糖尿病現(xiàn)代常用藥物治療之糖尿病口服藥物治療課件

糖尿病口服藥物治療

常用口服抗糖尿病藥物的分類促進胰島B細胞分泌胰島素的制劑：磺脲類降糖藥（SUs）

餐時血糖調(diào)節(jié)劑（瑞格列奈、那格列奈）促進外周組織增加葡萄糖利用的藥物:雙胍類（二甲雙胍）抑制腸道葡萄糖吸收的藥物:

α-糖苷酶抑制劑胰島素增敏劑（TZDs）：噻唑烷二酮類，雙胍類胰島素促泌劑

通過作用于胰島B細胞膜受體，促使胰島素釋放，從而產(chǎn)生降糖效果SU

臨床使用已有數(shù)十年的歷史，種類較多。SU是目前臨床上用于治療2型糖尿病的主要藥物之一。餐時血糖調(diào)節(jié)劑新型降糖藥----那格列奈、瑞格列奈磺脲類藥物的降糖機制

胰腺內(nèi)作用機制：促使β細胞ＡＴＰ敏感的鉀離子（Ｋ+ＡＴＰ）通道關(guān)閉，是刺激胰腺β細胞釋放胰島素的主要機制；胰腺外作用機制：

增加外周葡萄糖利用，第1、2代可能繼發(fā)于葡萄糖毒性作用的改善。第三代亞莫利可增加胰島素敏感性。

磺脲類藥物適應(yīng)癥可作為非肥胖2型糖尿病的一線用藥；老年患者或以餐后血糖升高為主者宜選用短效類，如格列吡嗪、格列喹酮；輕－中度腎功能不全患者可選用格列喹酮；病程較長，空腹血糖較高的2型糖尿病患者可選用中－長效類藥物（如格列本脲、格列美脲、格列齊特、格列吡嗪控釋片）。FPG＜13.9mmol/L、有較好的胰島功能、新診斷糖尿病、胰島細胞抗體(ICA)或谷氨酸脫羧酶抗體(GADA)陰性的糖尿病患者對磺脲藥物反應(yīng)良好磺脲類藥物使用方法適用于2型糖尿病病人，非肥胖者首選小劑量起步餐前服用（餐前半小時）劑量隨血糖變化調(diào)整可與雙胍類、糖苷酶抑制劑、噻唑烷二酮類、胰島素合用禁忌癥1型糖尿病患者；妊娠糖尿病或其他特殊類型糖尿病；2型糖尿病患者有嚴重肝腎功能異常者；對磺脲類降糖藥物過敏者；在發(fā)生糖尿病急性合并癥如糖尿病酮癥酸中毒時，或并有嚴重慢性合并癥者；在有應(yīng)激情況下，如有嚴重創(chuàng)傷、大手術(shù)、嚴重感染等。SUR1/Kir6.2胰島β細胞SUR2A/Kir6.2心臟SUR2B/Kir6.2血管平滑肌FromLebovitzHE.DiabetesRev.1999;7:139-153.AshcroftFM,GribbleFM.Diabetologia.1999;42:903-919.磺脲類受體存在的部位餐時血糖調(diào)節(jié)劑

Repaglinide

瑞格列奈（諾和龍，孚來迪)

Nateglinide

那格列奈（唐力)適應(yīng)癥

正常體重2型糖尿病患者尤其以餐后血糖升高為主者；不能使用二甲雙胍或胰島素增敏劑的肥胖或超重患者；不能固定進食時間的患者。用法及用量

“進餐服藥，不進餐不服藥”，采用靈活的給藥方式；它可以單獨使用，也可與除SU外的其它口服降糖藥或胰島素合用。初始劑量為0.5mg，最大單劑量為每次主餐前4mg，每日總的最大劑量為不超過16mg。老年患者或有輕度腎功能損害的患者不需調(diào)整劑量。副作用

耐受性良好，對血脂代謝無不良影響；僅少數(shù)患者有輕度的副作用，頭昏、頭痛、上呼吸道感染、乏力、震顫、食欲增加，低血糖。可增加體重；低血糖發(fā)生率較SU低，且多在白天發(fā)生，而SU則趨于晚上發(fā)生。抑制肝葡萄糖生成的藥物雙胍類藥物二甲雙胍（Metformin，立克糖，美迪康、格華止）苯乙雙胍（phenformin，降糖靈）歐美國家已被淘汰，僅少數(shù)亞洲國家在使用（包括中國），價格低廉。適應(yīng)癥2型糖尿病病人一線用藥，肥胖者首選對糖耐量異常的病人非常有效，有預防作用在非肥胖型2型糖尿病患者與磺脲類藥聯(lián)用以增強降糖效應(yīng)1型糖尿病患者與胰島素聯(lián)用，可加強胰島素作用，減少胰島素劑量；在不穩(wěn)定型（脆型）糖尿病患者中應(yīng)用，可使血糖波動性下降，有利于血糖的控制用法和用量初始劑量為每日三次，每次250mg。治療3-5天后空腹血糖開始下降，1至2周調(diào)整劑量。每日劑量1500mg可獲得最大降糖療效的80%-85%。國內(nèi)推薦最大劑量不超過每日2000mg，國外常用至每日2550mg（850mg，每日三次）、最大劑量每日3000mg。

減少碳水化合物吸收的藥物糖苷酶抑制劑阿卡波糖（拜糖蘋，卡博平）主要抑制α-淀粉酶，作用于大分子多糖的消化過程；伏格波糖（倍欣）選擇性抑制雙糖水解酶（麥芽糖酶、蔗糖酶）

米格列醇：同上作用機制

可逆性（競爭性）抑制小腸上皮細胞刷狀緣的α-糖苷酶，延緩其將淀粉、寡糖、雙糖分解為葡萄糖，從而減慢葡萄糖的吸收速度，使餐后血糖高峰低平，降低餐后血糖。作用部位在小腸上段，持續(xù)約4-6小時。對葡萄糖的吸收過程沒有影響。對空腹血糖無直接作用，但可通過降低餐后高血糖、減輕葡萄糖的毒性作用，改善胰島素抵抗而輕度降低空腹血糖用法及用量小劑量開始，逐漸加量可減少副作用。開始劑量25mg，每天一到二次，2-4周增加25mg，直至血糖良好控制或到最大劑量。一般最大劑量每天為300毫克。必須與第一口飯同時嚼碎服下。副作用

常見腹脹不適、腹瀉、胃腸排氣增多等胃腸道副反應(yīng)，可隨治療時間的延長而減弱，大多二周后緩解，極少部患者出現(xiàn)可逆性肝功能異常單獨使用AGI不會引起低血糖。當與其他藥物合用時出現(xiàn)低血糖，只能用葡萄糖口服或靜脈注射，口服其它糖類或淀粉無效。不宜與助消化的淀粉酶、胰酶合用。禁忌癥炎癥性腸病血肌酐大于177μmol

?L-1

（2.0mg/dl）18歲以下妊娠及哺乳者禁用降糖作用：PPAR為一組核轉(zhuǎn)錄因子，包括PPAR-α、PPAR-γ、PPARδ。其中PPAR-γ在肝臟、脂肪和肌肉組織中被發(fā)現(xiàn)。研究表明它是脂肪細胞分化、脂代謝穩(wěn)定和胰島素作用的重要調(diào)控子，它作用于肌肉、脂肪組織的核受體-過氧化物酶體增殖物激活受體γ（PPARγ）后，增加眾多影響糖代謝的相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄和蛋白質(zhì)的合成，最終增加胰島素的作用。非降糖作用：對心血管疾病的各種危險因子均有一定的改善作用，降低血壓、增強心肌功能、改善血管內(nèi)皮細胞功能、增強纖溶活性、抑制血管平滑肌細胞增殖，增加HDL-C和LDL-C濃度、降低血漿游離脂酸(FFA)、降低尿白蛋白排泄量。作用機制噻唑烷二酮類的作用機制噻唑烷二酮類Cusi,1999脂肪細胞-

胰島素敏感性=-

葡萄糖轉(zhuǎn)化 -

脂肪合成ˉ

脂肪分解和FFA排出-

脂肪細胞數(shù)目ˉ

leptin

和

TNF-a

分泌(?)ˉ

血漿

FFAMuscle肝臟?b-細胞肌肉?-

葡萄糖攝取ˉ

肝糖產(chǎn)生-

胰島素分泌?適應(yīng)癥適用于肥胖/超重的T2D患者。TZD單獨使用的療效略遜二甲雙胍和SU，但與其它降糖藥物合用則表現(xiàn)出其獨特的療效。加用TZD可顯著改善SU繼發(fā)失效患者的血糖。與胰島素聯(lián)用治療肥胖的T2D患者時，TZD在進一步降低血糖的同時，減少外源性胰島素的用量。雖然同為促進胰島素作用的藥物，二甲雙胍的主要作用部位是肝臟，而TZD則是骨骼肌，兩者合用顯示良好的效果。

水腫、水潴留和貧血：常見的副作用。體重增加，與水潴留、脂肪含量增加、改善血糖控制有關(guān)。TZD導致體內(nèi)脂肪含量再分布，增加的脂肪主要積聚在皮下TZD的早期產(chǎn)品曲格列酮曾引起致死性的肝損害，故在TZD使用前后應(yīng)定期檢查肝功能。羅格列酮可增加上呼吸道感染的發(fā)生率，匹格列酮升高肌酸激酶，機理不明。副作用慎用或禁用于心功能不全的患者，尤其和胰島素合用或使用大劑量時。對心肌梗塞、心絞痛、心肌病和高血壓性心臟病等，可能引起心力衰竭(伴隨循環(huán)血漿容量的增加有可能誘發(fā)心力衰竭),應(yīng)慎用。肝功能或腎功能障礙，嚴重貧血。禁忌癥其他研制中的新藥肝糖生成抑制劑糖異生抑制劑胰島素降解抑制劑食欲抑制劑PPARγ激動劑，PPARα和PPARγ雙重激動劑其他：ACE抑制劑、α受體阻滯劑、