自然流產(chǎn)的流行病學(xué)考察：普遍性環(huán)境污染物的危害

自然流產(chǎn)的流行病學(xué)考察：普遍性環(huán)境污染物的危害曹逸涵【摘要】普遍性環(huán)境污染物指廣泛分布于大氣、水體、土壤中的工業(yè)污染物或自然毒害物質(zhì)。流行病學(xué)調(diào)查表明，多種普遍存在的污染物與高自然流產(chǎn)風(fēng)險間存在顯著關(guān)聯(lián)，廣泛地影響著公眾健康。本文將梳理各種具有較大普遍性的環(huán)境污染物，考察其增加自然流產(chǎn)風(fēng)險的流行病學(xué)證據(jù)，并嘗試探討其作用機理。【關(guān)鍵詞】自然流產(chǎn)空氣污染水源污染土壤污染流行病學(xué)病原學(xué)據(jù)估算，大約有將近30%的妊娠以自然流產(chǎn)結(jié)束。盡管有60%的自然流產(chǎn)被認(rèn)為由遺傳、內(nèi)分泌、免疫、感染等因素導(dǎo)致［1］，但環(huán)境因素的影響仍十分顯著。特別是現(xiàn)代社會中日益突出的環(huán)境污染問題，由于其影響人群的廣泛性和暴露時間的長期性，對人群自然流產(chǎn)的風(fēng)險有著普遍性的影響，其研究有重要的公共衛(wèi)生學(xué)意義。懷孕過程要求孕婦的內(nèi)分泌和免疫功能的精密協(xié)調(diào)，而環(huán)境中或積累在人體脂肪組織中的有毒物質(zhì)可能破壞這種平衡，造成流產(chǎn)。［1］本文將梳理各種具有較大普遍性的環(huán)境污染因素，考察其增加自然流產(chǎn)風(fēng)險的流行病學(xué)證據(jù)，并嘗試探討其作用機理，最終為自然流產(chǎn)的環(huán)境污染因素的防治提供參考。以污染物存在的主要媒介，將普遍性環(huán)境污染因素分為空氣污染、水源污染和土壤污染三類，分別進行討論。空氣污染2012年2月中國環(huán)保部公布的最新《環(huán)境空氣質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)》⑵規(guī)定了6個環(huán)境空氣污染物監(jiān)測基本項目：SO2、NO2、CO、O3、PM10、PM2.5。多項研究表明，自然流產(chǎn)的發(fā)生與環(huán)境空氣污染物有一定關(guān)聯(lián)。Hemminki和Niemi（1982）在芬蘭的研究發(fā)現(xiàn)，年均硫化氫水平較高（＞4y的地區(qū)，其自然流產(chǎn)發(fā)生率也相應(yīng)提高。巴西的一項時序研究（Pereira等，1998）發(fā)現(xiàn)死產(chǎn)發(fā)生率與NO2單一污染物水平或no2、co和SO2三種污染物的綜合指數(shù)，均有明顯關(guān)聯(lián)。[3]Green等人的研究（2009）則綜合地考察了長期暴露于交通尾氣對自然流產(chǎn)發(fā)生率的影響。研究以居住在主要道路附近的4979名婦女為調(diào)查對象，以居住地到主要道路的距離以及道路年均日流量為評價污染暴露水平的主要指標(biāo)，并用邏輯回歸的方法屏蔽了人口統(tǒng)計學(xué)和生活習(xí)慣等方面的變量。研究發(fā)現(xiàn)，交通尾氣與自然流產(chǎn)率在特定人群中有統(tǒng)計學(xué)顯著關(guān)聯(lián)，在非吸煙人群中調(diào)整優(yōu)勢比AOR=1.47（95%CI,1.07-2.04），而在非裔美國人中AOR=3.11（95%CI,1.26-7.66），關(guān)聯(lián)更為明顯。[3]由于環(huán)境性吸煙（即被動吸煙）中的多種污染成分與交通尾氣相同，因而有關(guān)環(huán)境性吸煙與自然流產(chǎn)關(guān)聯(lián)的研究對一般環(huán)境污染的相同研究有佐證作用。Windham等人（1999）以及George等人（2006）的研究分別證實了這種關(guān)聯(lián)。Windham的研究顯示，每天環(huán)境性吸煙1小時以上的婦女自然流產(chǎn)的調(diào)整優(yōu)勢比AOR=1.5（95%CI,1.2-1.9），并隨暴露時間的延長明顯增加。[4]Zhang等人（2009）的研究進一步確認(rèn)了在中國人群中的這種關(guān)聯(lián)。研究發(fā)現(xiàn)，自然流產(chǎn)與短時（＜1小時/每天）和長時（土1小時/每天）的環(huán)境性吸煙均有顯著關(guān)聯(lián)，AOR分別達到2.30（95%CI,1.50-3.52）和4.75（95%CI,3.23-6.99）。⑸Rajab等人則通過重大環(huán)境污染事件的大樣本流行病學(xué)調(diào)查（1999），佐證了空氣污染對自然流產(chǎn)的影響。1991年1月到2月海灣戰(zhàn)爭期間，伊拉克和科威特境內(nèi)的許多油井和煉油廠被點燃，煙霧在1991年2月23日到達巴林，并一直持續(xù)到1991年10月27日，總共2280小時。研究發(fā)現(xiàn)，從1991年開始，巴林的自然流產(chǎn)發(fā)生率逐年上升，在1994年達到最高峰，之后開始下降。雖然此次事件中污染物也可能通過水源等造成危害，且不能排除戰(zhàn)爭所帶來的心理焦慮因素，但仍是對空氣污染風(fēng)險因素的重要佐證。石油燃燒產(chǎn)生的so2、co、no、多環(huán)芳烴、竦、磯等物質(zhì)具有可能對機體有毒害作用而導(dǎo)致流產(chǎn)。[6]對于空氣污染與自然流產(chǎn)關(guān)聯(lián)的生物學(xué)機制，一些研究指出了其可能的解釋。Ziaei等人（2005）在對41個新生兒的研究中發(fā)現(xiàn)，環(huán)境中的CO與靜脈臍帶血中碳氧血紅蛋白和有核紅細(xì)胞均有關(guān)聯(lián)，這被視為胎兒組織缺氧的表現(xiàn)。動物模型表明（Singh和Scott，1984），碳氧血紅蛋白可能會干擾胎兒的氧氣水平，進而引起胎兒的死亡。[3]Perera等人（1999）的研究則發(fā)現(xiàn)，環(huán)境空氣污染與白細(xì)胞中和DNA結(jié)合的多環(huán)芳烴的量有顯著關(guān)聯(lián)，這一點在母親及新生兒臍帶血均可觀測到。這可能導(dǎo)致相應(yīng)的遺傳缺陷，而Byrne等人（1985）證明了早期的自然流產(chǎn)的胎兒有較高可能性具有染色體異常。[3]空氣污染對自然流產(chǎn)的影響也有可能是通過其對男性生殖功能的影響實現(xiàn)的（Slama等，2005）。DeRosa等人（2003）和Selevan等人（2000）的研究顯示，對空氣污染的暴露與精液多項質(zhì)量參數(shù)的下降有關(guān)。如果30%以上的精子出現(xiàn)DNA破碎，則自然流產(chǎn)發(fā)生率將升高（Evenson和Wixon，2005）。⑶水源污染大量研究對自然流產(chǎn)發(fā)生率與飲用水源的關(guān)系進行評價。Cho等人在中國的研究（1999）發(fā)現(xiàn)，飲用池塘水的婦女相比飲用井水或河水的婦女，顯示出更高的自然流產(chǎn)發(fā)生率。美國加利福尼亞州的一系列研究則表明，飲用自來水的婦女要比飲用瓶裝水的婦女，更有可能自然流產(chǎn)（Deane等人，1992；Hertz-Picciotto等人，1989；Wrensch等人，1992）。然而，Petitti指出（1992）這些結(jié)果有可能源于研究方法中的回憶偏誤。[1]對于水源污染的具體污染物，多項研究指向了自來水在處理過程中的氯化作用。當(dāng)氯氣加入到飲用水中后，會與水中原有的有機物反應(yīng)產(chǎn)生包括三鹵甲烷（THM）、鹵乙酸（HAA）和MX在內(nèi)的副產(chǎn)物。在動物學(xué)實驗中，所有這些物質(zhì)都被證明是有致畸或致突變性的。但在流行病學(xué)調(diào)查中，這些物質(zhì)對自然流產(chǎn)發(fā)生率的影響存在爭議。Waller等人在1998年的一項前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，自然流產(chǎn)風(fēng)險與大劑量總?cè)u甲烷暴露有顯著關(guān)聯(lián)。另外，調(diào)查顯示一個地表水中漠含量最高的地區(qū)的自然流產(chǎn)發(fā)生率升高達4倍以上。然而，Savitz等人早前的研究（1995）只在最高劑量的THM暴露中發(fā)現(xiàn)了自然流產(chǎn)風(fēng)險的升高，并且沒有發(fā)現(xiàn)劑量相應(yīng)的梯度。而Savitz等人之后的研究（2006）甚至沒有發(fā)現(xiàn)自然流產(chǎn)與THM、HAA或總有機鹵化物濃度的關(guān)系。⑴另一些研究則將污染物指向了飲用水中硝酸鹽。一系列研究報道了其與自然流產(chǎn)的關(guān)聯(lián)（CDC,1996；Gelperin等人，1975；Schmitz,1961）。然而，另一些研究否定了這種關(guān)聯(lián)或指向了相應(yīng)的保護機制（Aschengrau等人，1989；Skrivan,1971）。硝酸鹽在地下水源中普遍存在，不同于鹵化有機物，其有包括土壤中固氮菌、腐爛動植物尸體等在內(nèi)的大量天然來源，人類在進化過程中很有可能保有相應(yīng)的防御機制。Manassaram等人在評論文章（2006）中指出，目前硝酸鹽對自然流產(chǎn)影響的證據(jù)仍然是缺乏的，最多只是提示性的。［1］水源污染的作用不僅通過人體直接飲用實現(xiàn)，還可能通過食物鏈的富集作用實現(xiàn)。在上文提到的1991年海灣環(huán)境污染事件中，石油泄露對海洋生物產(chǎn)生了長時間持續(xù)性的污染。由于海鮮是巴林人的重要食物，環(huán)境中的生殖毒素非常有可能通過食物鏈富集到人體中，而導(dǎo)致自然流產(chǎn)發(fā)生率的上升。很多科學(xué)家調(diào)查了海灣石油泄露對主要食用魚、蝦、蛤和小龍蝦的影響，確實發(fā)現(xiàn)此類食物中高濃度的污染物。［6］土壤污染土壤中的污染物主要包括重金屬、殺蟲劑、除草劑、二嗯英等。這些污染物多數(shù)不易降解或轉(zhuǎn)化而具有較長的半衰期。它們可以通過直接的接觸，也可以通過侵入飲用水源，或通過農(nóng)作物進入食物鏈中不斷富集，而發(fā)生生殖毒害作用。重金屬鉛金屬鉛可以通過環(huán)境暴露或母體骨骼中儲存鉛的釋放進入胎兒。Borja-Aburto等人評價了低濃度或中濃度鉛暴露對自然流產(chǎn)的風(fēng)險，顯示自然流產(chǎn)組的平均血鉛濃度為12.03mg/dL，而對照組此數(shù)值為10.09mg/dL。將血鉛濃度分別為5-9、10-14、＞15mg/dL的實驗組與＜5mg/dL的對照組比較，自然流產(chǎn)的優(yōu)勢比分別為2.3、5.4和12.2，呈明顯上升趨勢。Saxena等人（1994）和Picciotto-Hertz（2000）的研究證明了相似的結(jié)論。［7］而Lindbohm等人的研究（1991）則表明在精子發(fā)生期血鉛濃度大于1.4“mol徊男性，其妻子自然流產(chǎn)的可能性會在不確定的水平的升高，顯示鉛同樣通過父源作用導(dǎo)致自然流產(chǎn)。［1］汞Alcser等人（1989）的一項針對工作與元素汞有接觸的男性的回顧性隊列研究顯示，父源性的汞接觸與自然流產(chǎn)沒有關(guān)聯(lián)。［7］Schuurs（1999）的研究同樣表明，牙醫(yī)工作中低劑量的汞暴露不會帶來額外自然流產(chǎn)風(fēng)險。［1］然而，Cordier等人（1991）的研究顯示，尿汞濃度達到50mg/L或以上的經(jīng)歷汞暴露的男性，其妻子自然流產(chǎn)的相對風(fēng)險達2.26。另外，一項更早前的研究（Mishonova等人，1980）顯示，由于職業(yè)原因汞暴露的女性中，汞暴露的時間和濃度與包括自然流產(chǎn)在內(nèi)的職業(yè)并發(fā)癥有相關(guān)性。⑺研究結(jié)果的不一致，顯示汞的危害與暴露的劑量有密切關(guān)系，在風(fēng)險不確定的條件，仍然應(yīng)該對其嚴(yán)格防范。其它金屬多項研究顯示其它多種重金屬可能提高自然流產(chǎn)風(fēng)險，包括Lindbohm等人（1984）對丈夫在冶金廠工作的女性的研究，以及Lindbohm等人（1991）對丈夫具有高水平鋅或銅的女性的研究。在印度、孟加拉國和匈牙利的研究，則發(fā)現(xiàn)了暴露于飲用水中高含量神的女性中，升高的自然流產(chǎn)風(fēng)險。［1］重金屬影響生育過程的生物學(xué)機制仍不十分清楚。Gerhard等人（1998）指出，重金屬可以影響下丘腦-垂體-卵巢軸線的功能，這種影響直接或間接地通過改變催乳素、腎上腺皮質(zhì)類固醇或甲狀腺激素的分泌實現(xiàn)。這種重金屬導(dǎo)致的內(nèi)分泌和機體免疫的改變，在復(fù)發(fā)性流產(chǎn)中可能起重要作用。之前的幾項研究證據(jù)指向了這一點。Lindstrom等人（1991）和Foster等人（1993）的研究表明，重金屬可以導(dǎo)致中樞神經(jīng)系統(tǒng)中神經(jīng)遞質(zhì)的改變并影響下丘腦促性腺激素的分泌；Gerhard等人（1991）和Mgbonyebi等人（1994）的研究顯示，重金屬可以儲存于脂質(zhì)豐富的腎上腺皮質(zhì)中并阻斷多個酶通路，造成雄激素過多或部分腎上腺機能減退。總之，重金屬對女性生殖的影響是通過作用于多個內(nèi)分泌或免疫位點實現(xiàn)的。［7］殺蟲劑據(jù)估計，從1970年起至2002年，全世界大約有28億千克的活性殺蟲劑被出售，包含900多種有效成分和50000多種商業(yè)殺蟲劑配方（PAHO，2002）。有些殺蟲劑可能具有雌激素性（Kojima等人，2004；Choi等人，2004），并對被暴露的男性具有生殖毒性（Garaj-Vrhovac、Zeljezic，2002；Zeljezic、Garaj-Vrhovac，2002）。［1］大量研究調(diào)查了使用殺蟲劑的職業(yè)人群中自然流產(chǎn)的風(fēng)險，多數(shù)研究呈陽性結(jié)果，顯示男性暴露于殺蟲劑環(huán)境對妻子自然流產(chǎn)的高風(fēng)險性（Petrelli等，2000；Rupa等，1991；Garry等，2002；Restrepo等，1990；Parron等，1996；Matos等，1987；Kundiev，1994；Murphy等，2000）。然而，一些研究也顯示了不顯著的關(guān)聯(lián)（Heidam等，1984；Roan等，1984；Schenker等，1990；Smith等，1982；Steele、Wilkins，1996）。研究結(jié)論的不一致性，可能與殺蟲劑的種類、暴露劑量、使用方法等方面的差異有關(guān)。例如，Crisostomo和Molina（2002）的研究就顯示，采用傳統(tǒng)方法使用殺蟲劑的家庭，相比采用病蟲害綜合治理方法的家庭，其自然流產(chǎn)風(fēng)險高出6倍余。［1］除草劑相似的爭議也出現(xiàn)在除草劑對自然流產(chǎn)率的影響上。Arbuckle等人（1999,2001）和Savitz等人（1997）兩項相似的研究分別顯示了孕前期對苯氧乙酸、三嗪除草劑，以及除草劑與硫代氨基甲酸酯、胺甲萘的混用，可以導(dǎo)致自然流產(chǎn)率的顯著增加。其它被研究證明有提高自然流產(chǎn)風(fēng)險的試劑包括：磺酰脲、氯苯殺蟲劑與磺酰月尿、硫代羧酸酯的混合試劑（Garry等人，2002），以及Orange試劑。然而也有學(xué)者指出，可能的回憶偏誤、小樣本、對暴露水平的不充分評價，限制了這些研究的發(fā)現(xiàn)（Arbuckle、Sever，1998）。Suskind和Hertzberg（1984）、Hjollund（2004）的研究則顯示了陰性的結(jié)果。⑴二嚅英二嗯英由自然或工業(yè)過程中的不完全燃燒產(chǎn)生，在環(huán)境中普遍存在。一旦進入人體，二嗯英會在脂肪組織中聚集并可儲存多年。二嗯英被證明在動物和人體體內(nèi)導(dǎo)致癌癥，并導(dǎo)致動物的生殖異常（IARC，1997；McNulty，1985）。⑴然而，在Townsend等人（1982）進行的關(guān)于2，3，7，8-四氯二苯并對二嗯英及其它多氯化二嗯英的父源性暴露的研究中，并沒有發(fā)現(xiàn)暴露與任何孕期異常之間的顯著關(guān)聯(lián)。［6］之后的一系列研究佐證了這一結(jié)論（Schnorr等人，2001；Wolfe等人，1995；Eskenazi等人，2003；Fara、DelCorno，1985）。然而，一項俄羅斯Chapaevsk進行的對大劑量暴露的研究，卻發(fā)現(xiàn)了自然流產(chǎn)率顯著的提高（Revich等人，2001）。二嗯英在這里的土壤、空氣、飲用水源，以及人體的血液和乳汁中均廣泛檢出，其中市中心飲用水中二嗯英含量是全俄羅斯最高的。［1］一系列研究顯示，一些普遍性環(huán)境污染物與自然流產(chǎn)風(fēng)險的提高存在較為明確的顯著關(guān)聯(lián)，包括城市大氣主要污染物SO2、no2、co,以及土壤中的鉛等物質(zhì)。另一些污染物由于研究結(jié)果的不一致性，只顯示潛在的或條件性的關(guān)聯(lián)，包括飲用水中的鹵化有機物、硝酸鹽，土壤中的多種重金屬、殺蟲劑、除草劑、二嗯英等物質(zhì)。這些研究結(jié)果的差異多數(shù)源于暴露劑量、暴露方式的不同，以及研究樣本、研究方法上的局限性。目前這些污染物作用的證據(jù)仍然是不充足的，需要后續(xù)的研究進行補充。參考文獻：[1]MandyWeselak,TyeE.Arbuckle,MarkC.Walker&DanielKrewski(2008):TheInfluenceoftheEnvironmentandOtherExogenousAgentsonSpontaneousAbortionRisk,JournalofToxicologyandEnvironmentalHealth,PartB:CriticalReviews,11:3-4,221-241.⑵GB3095-2012,環(huán)境空氣質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn).RochelleS.Green,BrianMalig,GayleC.Windham,LauraFenster,BartOstro,andShannaSwan(2009):ResidentialExposuretoTrafficandSpontaneousAbortion,EnvironHealthPerspect117:1939-1944.WindhamGC,VonBehrenJ,WallerK,