β 內酰胺類抗生素β 內酰胺酶抑制劑合劑臨床應用專家共識

卩-內酰胺類抗生素/卩-內酰胺酶抑制劑合劑臨床應用專家共識一、概述革蘭陰性菌是我國細菌感染性疾病最常見的病原體。近年來，革蘭陰性菌對卜內酰胺類抗生素的耐藥性不斷增加，最重要的耐藥機制是細菌產生各種卩-內酰胺酶。卩-內酰胺酶抑制劑能夠抑制大部分卩-內酰胺酶，恢復卩-內酰胺類抗生素的抗菌活性。因此，P-內酰胺類抗生素/卩-內酰胺酶抑制劑合劑在臨床抗感染中的地位不斷提升，已成為臨床治療多種耐藥細菌感染的重要選擇。目前我國臨床使用的卩-內酰胺類抗生素/p-內酰胺酶抑制劑合劑的種類和規(guī)格繁多，臨床醫(yī)師對該類合劑的特點了解不夠，臨床不合理使用問題較突出。為規(guī)范p-內酰胺類抗生素/p-內酰胺酶抑制劑合劑的臨床應用，延緩其耐藥性的發(fā)生和發(fā)展，特制定本共識。二、主要p-內酰胺酶及p-內酰胺酶抑制劑P-內酰胺酶是由細菌產生的能水解p-內酰胺類抗生素的一大類酶。p-內酰胺酶種類繁多，有多種分類方法，最主要的分類方法有根據p-內酰胺酶的底物、生化特性及是否被酶抑制劑所抑制的功能分類法（Bush分類法），將p-內酰胺酶分為青霉素酶、廣譜酶、超廣譜p-內酰胺酶、頭抱菌素酶和碳青霉烯酶等；根據p-內酰胺酶末端的氨基酸序列特征的分子生物學分類法（Ambler分類法），將p-內酰胺酶分為絲氨酸酶和金屬酶。目前引用較多的是基于上述2種方法建立的分類方法。見表1。表1：p-內酰胺酶的分類和3種主要酶抑制劑的作用可被抑制功能分類分子克拉維酸舒巴坦他分型主要底物唑巴坦代表性酶1C頭抱菌素類---AmpC,ACT-1,CMY-2,FOX-1,MIR-12aA青霉素類+++青霉素酶2bA青霉素類，窄譜頭抱菌素類+++TEM-1，TEM-2，SHV-12beA青霉素類，超廣譜頭抱菌素類，單環(huán)酰胺類+++TEM-3,SHV-2,CTX-M-15,PER-1,VER-12brA青霉素類---TEM-30,SHV-10,TRC-12berA超廣譜頭抱菌素類，單環(huán)酰胺類---TEM-502cA青霉素類，羧芐西林+++PSE-1,CARB-32dD青霉素類，氯唑西林±±±OXA-1,OXA-102dfD碳青霉烯類±±±OXA-23,OXA-482eA超廣譜頭抱菌素類+++CepA2fA碳青霉烯類±±±KPC-2,IMI-1,NMC-A,SME-13B卩-內酰胺類（不包括氨曲南）---IMP-1,VIM-1,NDM-1,L1,CcrA（注：“+”示有抑制作用，“±”示抑制作用不明確，“-”示無抑制作用）超廣譜卜內酰胺酶（ESBLs）是由質粒介導的能水解青霉素類、頭抱菌素及單環(huán)酰胺類等卩-內酰胺類抗生素的卩-內酰胺酶，其對碳青霉烯類和頭霉素類水解能力弱。這類酶可被卜內酰胺酶抑制劑如克拉維酸、舒巴坦及他唑巴坦等抑制。ESBLs主要由腸桿菌科細菌產生，以肺炎克雷伯菌、大腸埃希菌、變形桿菌最為常見。到目前為止，全世界共發(fā)現了200余種ESBLs。根據編碼基因的同源性，ESBLs可分為TEM型、SHV型、CTX-M型、OXA型和其他型共5大類型。頭抱菌素酶（AmpC酶）通常是由染色體介導，對第一、二、三代頭抱菌素水解能力強，但其對碳青酶烯類抗生素和第四代頭抱菌素的水解能力弱，克拉維酸鉀不能抑制其活性，他唑巴坦和舒巴坦有部分抑酶作用，氯唑西林抑制頭抱菌素酶作用強。該酶主要存在于腸桿菌屬、檸檬酸桿菌屬、普魯菲登菌屬、粘質沙雷菌屬和摩根菌屬等細菌。染色體介導的頭抱菌素酶可以被卩-內酰胺類抗生素誘導和選擇。近年來，質粒介導的頭抱菌素酶陸續(xù)被報道，主要出現于肺炎克雷伯菌、大腸埃希菌及沙門菌屬細菌中，常呈持續(xù)高水平表達，可通過質粒廣泛傳播。根據其與染色體介導的頭抱菌素酶的同源性，可分為CMY-2組、CMY-1組、MIR-1/ACT-1組、DHA-1組和ACC-1組等。碳青霉烯酶是指能水解碳青霉烯類抗生素的一大類卩-內酰胺酶，分別屬于Ambler分子分類中的A類、B類和D類酶。A類、D類為絲氨酸酶，B類為金屬酶，以鋅離子為活性中心。A類碳青霉烯酶可以由染色體介導，也可由質粒介導，前者包括SME、NMC和IMI酶等，后者包括KPC和GES酶等。KPC酶是近年來腸桿菌科細菌尤其是肺炎克雷伯菌對包括碳青霉烯類抗生素在內的幾乎所有卜內酰胺類抗生素耐藥的最主要機制，我國最常見的是KPC-2，其對頭抱吡肟和頭抱他啶的水解能力較弱。A類碳青霉烯酶可部分被克拉維酸所抑制，但不被乙二胺四乙酸（EDTA）所抑制。D類碳青霉烯酶（OXA酶）對苯唑西林水解活性強，主要見于不動桿菌屬細菌。包括OXA-23、OXA-24/OXA-40、OXA-48、OXA-58和OXA-51酶等。目前臨床應用的酶抑制劑對其沒有很好的抑制作用，且不同OXA酶對碳青霉烯類抗生素水解活性不同，P-內酰胺酶抑制劑的抑酶活性也不同。B類碳青霉烯酶（金屬酶）能滅活青霉素類、頭孢菌素類、碳青霉烯類抗生素，但對氨曲南水解活性弱，不能被卩-內酰胺酶抑制劑所抑制，可被EDTA或巰基類化合物抑制。常見于銅綠假單胞菌、不動桿菌屬細菌和腸桿菌科細菌，包括IMP、VIM、GIM、SPM、SIM、NDM酶等。卩-內酰胺酶抑制劑能抑制細菌產生的大部分卩-內酰胺酶，常與卩-內酰胺類抗生素聯合使用，能使抗生素中的卩-內酰胺環(huán)免遭水解，保護卩-內酰胺類抗生素的抗菌作用。臨床上常用的卜內酰胺酶抑制劑主要有：克拉維酸、舒巴坦、他唑巴坦，三者均含有卩-內酰胺環(huán)結構，為不可逆競爭性抑制劑。卜內酰胺酶抑制劑的出現很大程度上解決了卩-內酰胺類抗生素的耐藥問題（表1）。三、主要卜內酰胺酶的流行情況CHINET耐藥監(jiān)測網和國家衛(wèi)計委細菌耐藥監(jiān)測網的數據顯示，近8年來我國ESBLs在大腸埃希菌的發(fā)生率在50%?60%，大腸埃希菌所產ESBLs基因型90%以上為CTX-M型，各地區(qū)產ESBLs大腸埃希菌CTX-M型分布有一定差異。產ESBLs大腸埃希菌對碳青霉烯類抗生素、頭孢哌酮/舒巴坦和哌拉西林/他唑巴坦的耐藥率均低于15%。肺炎克雷伯菌產生的ESBLs基因型情況與大腸埃希菌相似，以CTX-M型為主。據國家衛(wèi)計委細菌耐藥監(jiān)測網分析,2013年我國各地區(qū)肺炎克雷伯菌的ESBLs檢出率介于15.9%?46.7%,而CHINET監(jiān)測16家三甲醫(yī)院2013年肺炎克雷伯菌ESBLs檢出率為31.8%。產ESBLs肺炎克雷伯菌對亞胺培南、頭孢哌酮/舒巴坦和哌拉西林/他唑巴坦的耐藥率分別為6.0%、17.8%和23.5%。據2013年CHINET耐藥監(jiān)測網數據顯示，肺炎克雷伯菌對碳青霉烯類抗生素耐藥超過10.0%。我國腸桿菌科中流行的碳青霉烯酶為KPC-2，在大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌、粘質沙雷菌、奇異變形桿菌等等腸桿菌科細菌中均有發(fā)現，流行地區(qū)包括浙江、上海、江蘇、湖南、北京、山東等多個省市。由于產KPC-2的菌株常常同時產生ESBLs和（或）AmpC酶，甚至同時合并有外膜蛋白缺失，常表現為廣泛耐藥或全耐藥。CHINET近5年數據顯示，我國碳青霉烯類抗生素耐藥鮑曼不動桿菌檢出率從2008年的49.3%上升至2013年的62.8%，產碳青霉烯酶OXA-23是介導鮑曼不動桿菌對碳青霉烯類抗生素耐藥的主要機制。四、 主要卜內酰胺酶的檢測及耐藥表型根據不同卩-內酰胺酶水解底物范圍、活性及對酶抑制劑抑酶活性的差異，建立了多種卩-內酰胺酶表型檢測方法，其對臨床合理選用抗菌藥物有重要的參考價值，但其檢測結果易受多種因素的影響，必要時可采用生物分子學技術進一步確認酶的類型。ESBLs的檢測：目前實驗室通常采用CLSI推薦的ESBLs初篩和表型確證試驗，也可采用三維試驗、Etest條、雙紙片協同試驗、自動化儀器等。ESBLs種類繁多，耐藥表型不一，國內大腸埃希菌和克雷伯菌中主要流行CTX-M型，通常對頭抱噻肟和頭抱曲松耐藥，部分菌株可對頭孢他啶體外敏感，對碳青霉烯類抗生素、含酶抑制劑復合制劑頭抱哌酮/舒巴坦鈉和哌拉西林/他唑巴坦敏感率高。AmpC酶的檢測：實驗室沒有常規(guī)開展AmpC酶的檢測，其檢測方法主要有頭抱西丁三維試驗、AmpC酶紙片法、頭抱西丁瓊脂法等，也可以硼酸60ug/m1）為抑制劑,采用類似于美國臨床和試驗標準化委員會（CLSI）推薦的ESBLs檢測方法和判斷標準。產AmpC酶菌株的典型耐藥表型為頭抱吡肟敏感、頭抱西丁耐藥，部分菌株可同時產ESBLs，造成第四代頭抱菌素頭抱吡肟耐藥，僅對碳青霉烯類抗生素敏感。克拉維酸與三代頭抱菌素或氨曲南對產頭抱菌素酶細菌無協同作用。碳青霉烯酶的檢測：碳青霉烯酶的表型檢測方法主要有兩種：改良Hodge試驗和EDTA協同試驗。改良Hodge試驗不能區(qū)分碳青霉烯酶類型，主要用于檢測腸桿菌科細菌中的碳青霉烯酶，對KPC酶靈敏度較和特異性較高，對金屬酶會出現假陰性，菌株如高產ESBLs或AmpC酶合并外膜孔蛋白丟失，改良Hodge試驗也會出現假陽性。EDTA協同試驗用于檢測金屬酶，以EDTA作為抑制劑，美羅培南或亞胺培南作為指示藥物，采用類似于CLSI推薦的ESBLs檢測方法和判斷標準。產碳青霉烯酶菌株往往對碳青霉烯類抗生素耐藥，對目前臨床使用的含酶抑制劑復合制劑、廣譜頭抱菌素也常表現為耐藥。五、 卩-內酰胺類抗生素/卩-內酰胺酶抑制劑合劑的組成原則卩-內酰胺類抗生素與/P-內酰胺酶抑制劑組成合劑必須考慮組方和配比的合理性。基本組成原則如下：（1）卩-內酰胺類抗生素與/P-內酰胺酶抑制劑的藥代動力學特征基本吻合，如消除半衰期相近和分布相似，兩者在體內的有效濃度能共同維持足夠的作用時間以發(fā)揮更好的協同殺菌效果。（2）卩-內酰胺類抗生素與酶抑制劑組方后毒理學試驗表明合劑與單藥相比毒性未顯著增加，并且臨床研究結果顯示聯合后不良反應無明顯增加。(3)母體和酶抑制劑均需適當劑量。在已上市的卜內酰胺類抗生素與/卩-內酰胺酶抑制劑合劑基礎上增加新配比的品種，必須有充足理由說明現有配比不能完全滿足臨床需要，臨床前和臨床研究結果證明新配比合劑與已上市配比合劑相比，在有效性或安全性上具有臨床價值的明顯優(yōu)勢和(或)新配比合劑有特殊適應癥范圍等。目前國內外臨床上應用的主要卜內酰胺類抗生素/卩-內酰胺酶抑制劑合劑包括：(1)阿莫西林/克拉維酸(針劑5:1，口服4:1或2:1)；(2)替卡西林/克拉維酸(15:1)；(3)氨芐西林/舒巴坦(2:1)；(4)頭孢哌酮/舒巴坦(2:1或1:1)；(5)哌拉西林/他唑巴坦(8:1)。數據來源于各產品說明書及相關文獻報道，此5種復合制劑的配方符合抑制劑合劑組成的原則、有詳細的藥物代謝動力學數據(表2)、詳實的體外藥敏監(jiān)測數據及豐富的臨床使用數據，成為臨床抗感染治療的重要選擇。表2：卩-內酰胺類抗生素/卜內酰胺酶抑制劑合劑藥代動力學參數藥物劑量(g)血峰濃度(ug/ml)清除半衰期(h)蛋白結合率(%)腎清除率(%)氨芐西林/舒巴坦2/1,靜脈109~150/44~881/0.7528/3875~85/75~85哌拉西林/他唑巴坦4/0.5,靜脈298/340.7~1.2/0.721/2373.8/90替卡西林/克拉維酸3/0.2,靜脈330/161.2/1.045/2560~70/35~45阿莫西林/克拉維酸250/125mg,口月服5.6/3.41.4/1.120/3060/50頭孢哌酮/舒巴坦1/1,靜脈236.8/130.21.7/170~90/3825/84頭抱哌酮/舒巴坦1/0.5,肌注64.2/19.01.7/170~90/3820~30/90六、主要卩-內酰胺類抗生素/P-內酰胺酶抑制劑合劑特點主要卩-內酰胺類抗生素/卩-內酰胺酶抑制劑合劑的共同特點：(1)除舒巴坦對不動桿菌屬有很強抗菌活性外，其他卩-內酰胺酶抑制劑僅具有微弱的抗菌作用；(2)卩-內酰胺酶抑制劑對多數質粒介導的卜內酰胺酶有較強抑制作用，與阿莫西林、氨芐西林、哌拉西林、替卡西林、頭孢哌酮等聯合后可保護上述抗生素不被細菌產生的滅活酶水解；(3)卩-內酰胺酶抑制劑不增強與其配伍藥物對敏感細菌或非產卩-內酰胺酶的耐藥細菌的抗菌活性；(4)卩-內酰胺酶抑制劑合劑的抗菌作用主要取決于其卩-內酰胺類抗生素的抗菌譜和抗菌活性；(5)卩-內酰胺類抗生素和卩-內酰胺酶抑制劑合劑中兩藥的藥代動力學性質相似，具有協同抗菌作用；(6)兩藥聯合應用后不良反應無明顯增加。5種主要的卩-內酰胺類抗生素/卩-內酰胺酶抑制劑合劑的抗菌活性有一定差異，表現在：（1）氨芐西林/舒巴坦、阿莫西林/克拉維酸對腸桿菌科細菌抗菌活性總體不如替卡西林/克拉維酸、哌拉西林/他唑巴坦、頭孢哌酮/舒巴坦，尤其對非發(fā)酵抗菌活性更弱，但氨芐西林/舒巴坦對不動桿菌與較強抗菌活性；（2）替卡西林/克拉維酸、哌拉西林/他唑巴坦、頭孢哌酮/舒巴坦均有較強的抗假單胞菌活性，但哌拉西林/他唑巴坦對嗜麥芽窄食單胞菌活性低，替卡西林/克拉維酸對不動桿菌活性差；（3）哌拉西林/他唑巴坦、頭孢哌酮/舒巴坦對腸桿菌屬細菌抗菌活性強，但產染色體介導的頭孢菌素酶的腸桿菌科治療期間可能因選擇出高產AmpC酶菌株二導致耐藥發(fā)生；（4）氨芐西林/舒巴坦、阿莫西林/克拉維酸可用于敏感革蘭陽性菌感染的治療，但替卡西林/克拉維酸、哌拉西林/他唑巴坦、頭孢哌酮/舒巴坦不作為單純革蘭陽性菌感染的治療藥物，頭孢哌酮/舒巴坦對場球菌無抗菌活性。5種藥物詳細的抗菌活性見表3。表3：卩-內酰胺類抗生素/卩-內酰胺酶抑制劑合劑的抗菌作用細菌氨芐西林/舒巴坦阿莫西林/克拉維酸替卡西林/克拉維酸哌拉西林/他唑巴坦頭孢哌酮/舒巴坦鏈球菌+++++++加氧西林敏感金黃色葡萄球菌+++++++腸球菌+++++-卡他莫拉菌+++++流感嗜血桿菌+++++++++++++大腸埃希菌+++++++++++++++++克雷伯菌++++++++++++腸桿菌屬-+++++++銅綠假單胞菌--+++++++++嗜麥芽窄食單胞菌--++-+++不動桿菌++--++++注：“++++”示很強作用，“+++”示強作用，“++”示較強作用，“+”示有作用，“-示”無作用。）七、主要卩-內酰胺類抗生素/P-內酰胺酶抑制劑合劑臨床應用（一）主要酶抑制劑合劑在常見革蘭陰性菌感染治療中的地位根據CHINET的耐藥監(jiān)測結果，我國大型教學醫(yī)院臨床分離菌中約70%為革蘭陰性菌，在革蘭陰性菌中腸桿菌科細菌分離比例約60%，非發(fā)酵菌比例約40%，其中常見的為大腸埃希菌、克雷伯菌、鮑曼不動桿菌、銅綠假單胞菌、腸桿菌屬和嗜麥芽窄食單胞菌。在鮑曼不動桿菌感染中的作用：舒巴坦、頭孢哌酮/舒巴坦、氨芐西林/舒巴坦、哌拉西林/他唑巴坦、替卡西林/克拉維酸等對不動桿菌均有潛在的抗菌活性，藥敏結果提示敏感時均可以使用。2012年CHINET監(jiān)測顯示不動桿菌對頭抱哌酮/舒巴坦耐藥率33%,對哌拉西林/他唑巴坦耐藥率58.3%，替卡西林/克拉維酸耐藥率74.9%,2010年CHINET監(jiān)測顯示不動桿菌對氨芐西林/舒巴坦耐藥率57.1%。頭抱哌酮與舒巴坦在體外對不動桿菌存在協同抗菌活性，敏感性優(yōu)于氨芐西林/舒巴坦。因舒巴坦存在較強的不動桿菌抗菌活性，對于多重耐藥、廣泛耐藥及全耐藥不動桿菌的治療時含舒巴坦復合制劑是重要的選擇。治療不動桿菌感染時應使用足夠劑量的舒巴坦，我國推薦每天4g,國外推薦對多重耐藥株可加量至每天6?8g，甚至更高劑量。在銅綠假單胞菌感染中的作用：具有抗假單胞菌活性的酶復合制劑合劑包括：哌拉西林/他唑巴坦、替卡西林/克拉維酸、頭抱哌酮/舒巴坦，2012年CHINET監(jiān)測顯示耐藥率分別為17.5%、38.3%、19.8%。臨床使用較多的是哌拉西林/他唑巴坦和頭抱哌酮/舒巴坦，是銅綠假單胞菌所致感染的重要選擇。對于非多重耐藥銅綠假單胞菌感染或病情較輕的患者可單藥治療，對多重耐藥銅綠假單胞菌感染或重癥患者常需要與氨基糖苷類或氟喹諾酮類抗菌藥物聯合使用。在嗜麥芽窄食單胞菌感染中的作用：頭抱哌酮/舒巴坦、替卡西林/克拉維酸可用于嗜麥芽窄食單胞菌敏感株所致感染的治療，耐藥率分別為24.4%和15.9%。對于病情較重的患者常需要聯合治療，臨床應用的聯合治療方案通常以SMZ-TMP為基礎，聯合的抗菌藥物可以是敏感的卩-內酰胺類抗生素/卩-內酰胺酶抑制劑合劑（國內多用頭抱哌酮/舒巴坦，國外多用替卡西林/克拉維酸）；亦可選用喹諾酮類或替加環(huán)素聯合卩-內酰胺類抗生素/P-內酰胺酶抑制劑合劑。在腸桿菌科細菌感染中的作用：卩-內酰胺類抗生素/卩-內酰胺酶抑制劑合劑對腸桿菌科細菌敏感性良好，有較好臨床療效的是頭抱哌酮/舒巴坦和哌拉西林/他唑巴坦，耐藥率分別為10.5%和8.4%。頭抱哌酮/舒巴坦和哌拉西林/他唑巴坦主要用于產ESBLs腸桿菌科細菌的治療，對于敏感菌株所致下尿路感染，部分患者可口服阿莫西林/克拉維酸。對于產ESBLs腸桿菌科細菌所致感染，應根據感染的嚴重程度選用抗菌藥物；輕中度感染（包括尿路感染、肝膿腫、膽道感染、腹膜炎、醫(yī)院獲得性肺炎等局部感染）并無繼發(fā)重癥膿毒癥或膿毒性休克時，可結合藥敏結果選用頭孢哌酮/舒巴坦、哌拉西林/他唑巴坦等，療效不佳時可改為碳青霉烯類抗生素。（二）肺炎肺炎的抗菌藥物選擇取決于經驗性治療時對病原菌的判斷和目標治療時對培養(yǎng)及藥敏結果的解讀。肺炎的病原菌判斷取決于患者本身的高危因素（如免疫抑制、粒細胞缺乏、抗菌藥物使用情況、機械通氣）和獲得感染場所的耐藥菌流行情況。除對經驗治療反應良好的社區(qū)獲得性肺炎外，肺炎均需充分重視合格下呼吸道標本的采集及培養(yǎng)，努力做到經驗性治療向目標治療的轉化。1.社區(qū)獲得性肺炎：社區(qū)獲得性肺炎的主要病原菌為肺炎鏈球菌，非典型病原體（支原體、衣原體、軍團菌），流感嗜血桿菌，卡他莫拉菌，金黃色葡萄球菌、革蘭陰性桿菌等。社區(qū)獲得性肺炎強調遵循指南的規(guī)范治療。阿莫西林/克拉維酸、氨芐西林/舒巴坦可以聯合大環(huán)內酯類作為沒有銅綠假單胞菌高危因素的社區(qū)獲得性肺炎的抗菌治療方案。阿莫西林/克拉維酸的口服劑型可以作為輕癥社區(qū)獲得性肺炎的初始治療選擇，亦可作為靜脈治療后的序貫治療。2?醫(yī)院獲得性肺炎：醫(yī)院獲得性肺炎根據發(fā)病時間分為早發(fā)性（入院＜5d或機械通氣＜4d）和遲發(fā)性（入院＞5d或機械通氣〉4d）,兩者的病原菌存在差異。早發(fā)性醫(yī)院獲得性肺炎的病原菌主要包括腸桿菌科細菌、流感嗜血桿菌、肺炎鏈球菌、加氧西林敏感金黃色葡萄球菌等，阿莫西林/克拉維酸、氨芐西林/舒巴坦等可以作為經驗性治療的選擇；晚發(fā)性醫(yī)院獲得性肺炎除了需要考慮上述細菌外，還需要考慮銅綠假單胞菌、不動桿菌產ESBLs的腸桿菌科細菌等，經驗性治療常需覆蓋假單胞菌，頭孢哌酮/舒巴坦、哌拉西林/他唑巴坦單藥或聯合氨基糖苷類或喹諾酮類抗菌藥物是重要的選擇。醫(yī)院獲得性肺炎的病原學判斷除了區(qū)分早發(fā)性和遲發(fā)性肺炎外，還需要考慮多重耐藥菌感染的其他高危因素，包括：所處病房多重耐藥菌流行情況、既往90d內廣譜抗菌藥物治療史、免疫抑制患者。對于有多重耐藥菌感染風險的患者，經驗性治療方案應參考遲發(fā)性醫(yī)院獲得性肺炎選擇廣譜抗菌藥物。醫(yī)院獲得性肺炎經驗性抗菌藥物的選擇，還應考慮患者感染的嚴重程度，對于重癥醫(yī)院獲得性肺炎適用降階梯治療策略，經驗性治療時強調選擇廣譜抗菌藥物覆蓋可能病原菌，抗菌治療方案參考遲發(fā)性醫(yī)院獲得性肺炎。但目前醫(yī)院獲得性肺炎感染嚴重程度的評估雖尚無明確統(tǒng)一的標準，有觀點認為可以參照美國感染病學會和胸科學會（IDSA/ATS）2010年關于社區(qū)獲得性肺炎嚴重程度判斷的標準；亦有學者認為醫(yī)院獲得性肺炎因存在多重耐藥菌感染風險均應按照重癥感染適用降階梯治療策略；2012年國際膿毒癥指南將感染患者的病情輕重分為膿毒癥、重癥膿毒癥和膿毒性休克，對符合重癥膿毒癥和膿毒性休克診斷標準的醫(yī)院獲得性肺炎患者應強調降階梯治療策略。3.結構性肺炎：支氣管擴張、慢性支氣管炎急性發(fā)作、慢性阻塞性肺病合并肺炎患者，需要區(qū)分是否有銅綠假單胞菌感染高危因素。高危因素包括有反復住院史、90d內或頻繁（＞4次/年）抗菌藥物使用史、病情嚴重［一秒用力呼氣容積（FEV］）V30%］、糖皮質激素使用（潑尼松＞10mg/d,2周以上）。無銅綠假單胞菌感染高危因素患者可以選擇喹諾酮類、阿莫西林/克拉維酸等作為治療藥物；銅綠假單胞菌感染高危因素的患者需要選擇抗假單胞菌頭抱菌素、抗假單胞菌碳青霉烯類、抗假單胞菌卩-內酰胺類抗生素/P-內酰胺酶抑制劑合劑（主要為頭孢哌酮/舒巴坦、哌拉西林/他唑巴坦）單藥或聯合氨基糖苷類、抗假單胞菌的喹諾酮類進行治療。吸入性肺炎：吸入性肺炎常為需氧菌和厭氧菌的混合性感染,經驗性治療需要覆蓋口咽部常見定植菌。對于社區(qū)發(fā)病的無耐藥菌高危因素的患者,需要覆蓋鏈球菌及厭氧菌,可以考慮選擇阿莫西林/克拉維酸、氨芐西林/舒巴坦、克林霉素、頭抱菌素聯合甲硝唑、莫西沙星等。對于醫(yī)院獲得性肺炎中有吸入因素的患者,隨著住院時間的延長及抗菌藥物的使用,口咽部定植菌中革蘭陰性菌比例、非發(fā)酵菌比例增加,抗菌藥物選擇時應該遵循醫(yī)院獲得性肺炎的治療原則并強調對厭氧菌的覆蓋,頭抱哌酮/舒巴坦、哌拉西林/他唑巴坦可以作為重要選擇。（三）尿路感染急性單純性膀胱炎、腎盂腎炎的病原菌主要為大腸埃希菌,偶見腐生葡萄球菌、奇異變形桿菌、克雷伯菌屬、腸桿菌屬、枸櫞酸菌屬及腸球菌屬細菌等。復雜性尿路感染的病原菌多為多重耐藥的大腸埃希菌、變形桿菌屬、克雷伯菌屬、假單胞菌屬和沙雷菌屬等,腸球菌屬及表皮葡萄球菌所致感染亦有所增加。反復發(fā)作的尿路感染病原菌可為上述任何一種。孕婦無癥狀菌尿常見病原菌為需氧革蘭陰性桿菌和溶血葡萄球菌。院內尿路感染的病原菌以腸桿菌科細菌和假單胞菌屬細菌為主,革蘭陽性球菌以葡萄球菌屬和腸球菌屬多見。急性單純性膀胱炎、腎盂腎炎均可選用SMZ/TMP、阿莫西林、阿莫西林/克拉維酸、頭抱菌素類、多西環(huán)素、喹諾酮類或磷霉素氨丁三醇等治療。住院治療的重度感染患者,可選用氟喹諾酮類、氨芐西林/舒巴坦或阿莫西林/克拉維酸±氨基糖苷類、頭抱菌素或抗假單胞菌青霉素等注射劑。如為腸球菌感染選用氨芐西林/舒巴坦或阿莫西林/克拉維酸聯合氨基糖苷類，必要時給予萬古霉素。銅綠假單胞菌感染時給予抗假單胞菌卜內酰胺類、酶抑制劑合劑、氟喹諾酮類或氨基糖苷類，常需聯合用藥。復雜性尿路感染根據細菌培養(yǎng)及藥敏結果選用抗菌藥物。門診治療選用口服氟喹諾酮類、頭孢菌素類、阿莫西林、阿莫西林/克拉維酸、氨芐西林/舒巴坦等。重度感染和（或）疑為菌血癥者需住院治療，首先根據尿液涂片革蘭染色結果給予經驗治療，選用阿莫西林/克拉維酸、氨芐西林/舒巴坦、哌拉西林/他唑巴坦、頭孢菌素類、氟喹諾酮類、碳青霉烯類，必要時聯合氨基糖苷類，而后根據藥敏結果調整抗菌藥物。留置導尿管者一旦有感染的臨床癥狀或懷疑和肯定合并菌血癥者，應首先拔除或更換留置時間超過2周的導尿管，并依據細菌培養(yǎng)結果及藥敏結果選用抗生素，經驗治療方案同復雜性尿路感染（四）腹腔感染腹腔感染幾乎都是多種細菌引起的混合感染。一般來說。社區(qū)獲得性腹腔感染細菌譜相對單純，多數為革蘭陰性菌、厭氧菌，細菌耐藥性較低，多為輕中度腹腔感染；而手術或醫(yī)療操作相關的醫(yī)院獲得性腹腔感染細菌譜復雜，可為革蘭陰性桿菌、厭氧菌、腸球菌或條件致病菌，細菌耐藥性相對較高，多數為重度腹腔感染，在嚴重免疫力低下的患者中，念珠菌、凝固酶陰性葡萄球菌感染亦較多見。近年來，隨著臨床上侵入性診療操作增加、腫瘤放化療及器官移植等免疫力低下人群增加及長期廣譜抗生素的使用，腸球菌、腸桿菌、非發(fā)酵菌、沙雷菌屬等耐藥菌株在腹腔感染患者中呈明顯上升趨勢。根據2010版《復雜腹腔感染診治指南》及《國家抗微生物治療指南》推薦，對于輕、中度腹腔感染，一般推薦III代頭抱菌素聯合甲硝唑，或卜內酰胺酶抑制劑復合制劑，重癥腹腔感染推薦首選碳青霉烯類抗生素或卜內酰胺酶抑制劑復合制劑。與卩-內酰胺類抗生素相比，卜內酰胺酶抑制劑復合制劑能有效覆蓋產卜內酰胺酶的革蘭陽性球菌、ESBLs陽性的革蘭陰性桿菌及厭氧菌，更適合于需氧菌和厭氧菌的混合感染。美國感染病學會（IDSA）推薦替卡西林/克拉維酸用于輕、中度腹膜炎及化膿性腹腔感染?！秶铱刮⑸镏委熤改稀肺赐扑]其作為腹腔感染的首選治療。哌拉西林/他唑巴坦、頭抱哌酮/舒巴坦對原發(fā)及繼發(fā)性腹膜炎、腹腔膿腫及腹腔臟器感染（胰腺感染、膽囊炎、膽管炎）等均具有較好的治療效果，臨床可作為社區(qū)獲得性及院內腹腔感染的首選用藥。（五）血流感染血流感染中，革蘭陰性菌占重要地位，包括大腸埃希菌、銅綠假單胞菌、肺炎克雷伯菌、不動桿菌等。在高度懷疑菌血癥時，應在第一時間給予經驗性抗感染藥物，應結合疾病嚴重程度、流行病學、前期治療等選擇能夠覆蓋可能病原菌及耐藥菌的藥物。目前認為對于嚴重全身性感染、免疫功能低下、中性粒細胞缺乏的患者，應經驗性覆蓋多重耐藥的革蘭陰性桿菌，如產ESBLs腸桿菌科細菌、不動桿菌、銅綠假單胞菌等。碳青霉烯類、頭孢哌酮/舒巴坦、哌拉西林/他唑巴坦等酶抑制劑復合制劑是較好的選擇，進一