CVC相關(guān)性念珠菌感染的抗真菌診治策略

CVC相關(guān)性念珠菌感染的抗真菌診治策略1內(nèi)容念珠菌生物被膜形成生物被膜念珠菌耐藥機制念珠菌生物被膜危害棘白菌素藥物治療CVC相關(guān)念珠菌感染優(yōu)勢2真菌生物被膜生物被膜是指細(真)菌吸附于生物材料或機體腔道表面，分泌多糖基質(zhì)、纖維蛋白、脂蛋白等，將自身包繞其中形成的膜樣多細(真)菌復(fù)合體生物膜不斷釋放脫落細（真）菌，形成新的感染灶，引起感染持續(xù)狀態(tài)，導(dǎo)致細（真）菌耐藥、感染被徹底治愈機會減少、臨床治療失敗死而復(fù)生，生命不息CharacterizationofMucosalCandidaalbicansBiofilms.PLoSONE.2009,4(11):e7967MicrobialBiofilms:fromEcologytoMolecularGenetics.MICROBIOLOGYANDMOLECULARBIOLOGYREVIEWS,2000,64(4):847–867Astickysituation:untanglingthetranscriptionalnetworkcontrollingbiofilmdevelopmentinCandidaalbicans.Transcription.2012Nov-Dec;3(6):315-22.生根發(fā)芽，咬定青山不放松(臭名昭著)鋼筋混凝土構(gòu)成的社區(qū)群體偽膜性口咽部念珠菌感染3念珠菌生物被膜相關(guān)感染隨時間延長，形成類似生物被膜白色念珠菌皮膚感染模型ThePathogenesisofCandidaInfectionsinaHumanSkinModel:ScanningElectronMicroscopeObservations.ISRNDermatol.2011;2011:150642Candidaalbicans-EndothelialCellInteractions:aKeyStepinthePathogenesisofSystemicCandidiasis.INFECTIONANDIMMUNITY,2008,76(10):4370–4377生根發(fā)芽，咬定青山不放松4念珠菌生物被膜相關(guān)感染BiofilmFormationbytheFungalPathogenCandidaalbicans:Development,Architecture,andDrugResistance。OURNALOFBACTERIOLOGY,Sept.2001,p.5385–5394 Vol.183,No.18早期(0to11h),微小菌落中期(12to30h),類似細胞壁構(gòu)成的無定形物質(zhì)覆蓋菌落成熟期(38to72h),菌落被覆蓋a單個白色念珠菌粘附.b8h后，白念趨向粘附聚集c11h后，形成微菌落d成熟期，微菌落被類似細胞壁物質(zhì)覆蓋5念珠菌生物被膜相關(guān)感染BiofilmFormationbytheFungalPathogenCandidaalbicans:Development,Architecture,andDrugResistance。OURNALOFBACTERIOLOGY,Sept.2001,p.5385–5394 Vol.183,No.18口腔白色念珠菌感染，白色念珠菌為綠色，藍色為核酸，紅色為β-glucan。菌落形成，β-glucan逐漸增加6beta-glucan與念珠菌生物被膜beta-1,3和beta-1,6glucans(50to60%),mannoproteins(30to40%),andchitin(0.6to9%).PutativeRoleof-1,3GlucansinCandidaalbicansBiofilmResistance.ANTIMICROBIALAGENTSANDCHEMOTHERAPY,2007,51(2):510–520NatRevMicrobiol.;10(2):112–1227產(chǎn)生物被膜念珠菌的超微結(jié)構(gòu)

beta-1,3

glucan的作用形成生物被膜過程中，念珠菌形態(tài)發(fā)生改變生物被膜念珠菌細胞壁厚度為浮游念珠菌的2倍ThecellwallsoftheinvivobiofilmcellswereuptotwotimesthickerthanplanktoniccellsInaddition,theperiplasmiclayerwasmoreprominentinthebiofilmcellsPutativeRoleof-1,3GlucansinCandidaalbicansBiofilmResistance.ANTIMICROBIALAGENTSANDCHEMOTHERAPY,2007,51(2):510–5208beta-glucan在產(chǎn)生物被膜念珠菌的作用形成生物被膜念珠菌細胞壁β-1,3glucan含量顯著高于靜止期和對數(shù)生長期念珠菌(P<0.001)PutativeRoleof-1,3GlucansinCandidaalbicansBiofilmResistance.ANTIMICROBIALAGENTSANDCHEMOTHERAPY,2007,51(2):510–5209beta-glucan在產(chǎn)生物被膜念珠菌的作用生物被膜念珠菌合成、釋放更多β-1,3glucan念珠菌合成、分泌beta-glucan在生物被膜念珠菌感染中的示意圖ACandidaBiofilm-InducedPathwayforMatrixGlucanDelivery:ImplicationsforDrugResistance.PLoSPathog8(8):e100284810生物被膜念珠菌細胞膜固醇成分改變生物被膜與浮游白念珠菌麥角固醇水平在6h時相同，生物膜成熟期減少50%，而浮游細胞在6～12h減少18%，其他固醇水平在兩者之間也有明顯差異麥角固醇比例改變影響抗真菌藥物進入念珠菌通透性，進而防止或阻滯抗真菌藥物進入念珠菌細胞壁改變固醇成分比例影響生物被膜內(nèi)念珠菌對氟康唑耐藥性MechanismofFluconazoleResistanceinCandidaalbicansBiofilms:Phase-SpecificRoleofEffluxPumpsandMembraneSterols.InfectImmun.2003August;71(8):4333–4340.11念珠菌耐抗真菌藥物機制(1)細胞外基質(zhì)多聚材料阻止藥物滲透入深部組織；(2)營養(yǎng)和生長速度限制，敏感性下降；(3)藥物與生物被膜接觸，誘導(dǎo)表達耐藥基因與浮游念珠菌比較，生物被膜念珠菌對氟康唑耐藥性高達1000倍Astickysituation:

untangling

the

transcriptional

network

controlling

biofilm

development

in

Candida

albicans.

Transcription.

2012;3(6):315-22.TRENDSinMicrobiologyVol.11No.1January2003鋼筋混凝土構(gòu)成的社區(qū)群體金剛罩！鐵布衫！反導(dǎo)系統(tǒng)！12念珠菌耐抗真菌藥物機制Astickysituation:

untangling

the

transcriptional

network

controlling

biofilm

development

in

Candida

albicans.

Transcription.

2012;3(6):315-22.TRENDSinMicrobiologyVol.11No.1January2003存在生物被膜，氟康唑不僅與念珠菌細胞壁結(jié)合，細胞外基質(zhì)中存在氟康唑浮游念珠菌中僅細胞壁存在氟康唑，細胞外基質(zhì)中不結(jié)合氟康唑生物被膜念珠菌細胞壁結(jié)合氟康唑是浮游念珠菌的4~5倍，意味相當一部分氟康唑分布在生物被膜和細胞壁，不能進入細胞漿，增加念珠菌耐藥性13真菌耐藥機制細胞膜通透性改變，Erg11基因突變和過表達，作用唑類藥物的Cdr1,Cdr2(ABCT)過表達，特異性作用氟康唑的Mdr1(MF)過表達多烯類耐藥少見，可通過ERG3功能缺失，導(dǎo)致麥角固醇合成障礙，不能形成藥物-脂質(zhì)復(fù)合體，避免內(nèi)容物丟失Clinical,Cellular,andMolecularFactorsThatContributetoAntifungalDrugResistance.CLINICALMICROBIOLOGYREVIEWS,.1998,11(2):382–402FungalBiofilmResistance.InternationalJournalofMicrobiology.2012,528521,14抗真菌藥物對生物被膜念珠菌療效兩性霉素B對生物被膜念珠菌MIC增加脂質(zhì)體兩性霉素B對生物被膜念珠菌MIC無顯著變化氟康唑和伏立康唑?qū)Ω∮文钪榫鶰IC低，對生物被膜念珠菌MIC極高米卡芬凈和卡泊芬凈對浮游和生物被膜念珠菌MIC無顯著差異15產(chǎn)生物被膜念珠菌血癥增加死亡率BiofilmProductionbyCandidaSpeciesandInadequateAntifungalTherapyasPredictorsofMortalityforPatientswithCandidemia.JOURNALOFCLINICALMICROBIOLOGY,2007,45(6):1843–18502000年-2004年,294例念珠菌血癥患者.圖1以白色念珠菌為主，近平滑念珠菌有所增加圖2產(chǎn)生物被膜非白色念珠菌逐年增加，生物被膜白色念珠菌無增加趨勢表3產(chǎn)生物被膜念珠菌血癥患者死亡率高于非生物被膜念珠菌患者16抗生物被膜活性藥物改善患者預(yù)后Riskfactorsandoutcomesofcandidemiacausedbybiofilm-formingisolatesinatertiarycarehospital.PLoSOne.2012;7(3):e33705.

生物被膜組無生物被膜組Pvalue住院死亡率51.2%(43/84)31.7%(39/123)0.004感染相關(guān)死亡率44.1%(37/84)27.6%(34/123)0.012005年-2007年，84例為形成生物被膜念珠菌血癥，123例為不能形成生物被膜念珠菌血癥兩者患者30天生存率不同(p=0.004)生物被膜念珠菌血癥患者分別接受卡泊芬凈和氟康唑治療，其30天生存率不同(p=0.05)17抗真菌藥物藥代動力學(xué)-藥效動力學(xué)Pharmacokinetic–pharmacodynamicoptimizationoftriazoleantifungaltherapy.CurrOpinInfectDis24(suppl2):S14–S29CritCareMed2013;41:580–637InternationalJournalofAntimicrobialAgents39(2012)1–102003，2008，2012膿毒癥指南：初始經(jīng)驗性抗感染治療包括一種或多種對可能致病菌(細菌，和/或真菌，或病毒)敏感，且以足夠藥物濃度抵達導(dǎo)致膿毒癥的感染部位的藥物(I-B)18重癥患者侵襲性念珠菌感染

危險因素：解剖生理屏障完整性破壞

ICU患者最突出特點是其解剖生理屏障完整性破壞,定植體表皮膚和體腔粘膜表面的條件致病真菌，以及環(huán)境中真菌侵入原本無菌深部組織和血液侵襲性念珠菌感染常由正常腸道念珠菌大量繁殖進入血流所致。最易受累：腎、心、腦、肺AmousemodelforCandidaglabratahematogenousdisseminatedinfectionstartingfromthegut:evaluationofstrainswithdifferentadhesionproperties.PLoSOne.2013Jul23;8(7):e69664.DisruptionoftheintestinalmucosalbarrierinCandidaalbicansinfections.MicrobiolRes.2013Aug25;168(7):389-95.NucciM,AnaissieE.Revisitingthesourceofcandidemia:skin

or

gut?ClinInfectDis2001;33:1959–67.

股靜脈置管19重癥患者侵襲性念珠菌感染

危險因素：解剖生理屏障完整性破壞ThePathogenesisofCandidaInfectionsinaHumanSkinModel:ScanningElectronMicroscopeObservations.ISRNDermatol.2011;2011:150642Candidaalbicans-EndothelialCellInteractions:aKeyStepinthePathogenesisofSystemicCandidiasis.INFECTIONANDIMMUNITY,2008,76(10):4370–4377BiofilmformationbythefungalpathogenCandidaalbicans:development,architecture,anddrugresistance[J].JBacteriol,2001,183(18):5385Candidaalbicansmorphogenesisandhostdefence:discriminatinginvasionfromcolonization.NatRevMicrobiol.;10(2):112–122.Hyphalgrowthinhumanfungalpathogensanditsroleinvirulence.IntJMicrobiol.2012;2012:517529.20急性胰腺炎并腹腔真菌感染

齊魯醫(yī)院病例男性患者，68歲2007年7月22日急性胰腺炎。7月31日收住ICU，8月2日剖腹探查，術(shù)中見腹腔內(nèi)大量滲液、腸系膜根部有膿苔、肝腎隱窩處組織炎性壞死8月2日腹腔引流液

孢子和假菌絲；8月3日腹水培養(yǎng)

白假絲酵母高碘酸—無色品紅(PAS)法染色顯示術(shù)中送檢網(wǎng)膜組織存在大量真菌菌絲及孢子21血管內(nèi)侵襲性操作相關(guān)真菌血癥據(jù)美國CDC統(tǒng)計,ICU醫(yī)院獲得性感染約20%為血流感染(BSI)，87%與中心靜脈導(dǎo)管(CVC)有關(guān)血管內(nèi)導(dǎo)管分離出的病原體中白色念珠菌占第二位導(dǎo)管感染方式：(1)皮膚表面細菌、真菌在穿刺時或之后，通過皮下致導(dǎo)管皮內(nèi)段至導(dǎo)管尖端定植，隨后引起局部或全身感染(2)另一感染灶微生物血行播散到導(dǎo)管、黏附定植，引起CRBSI(3)微生物污染導(dǎo)管接頭和內(nèi)腔(手污染)，導(dǎo)致腔內(nèi)細菌繁殖、感染世界臨床藥物,2011年,第07期中國真菌學(xué)雜志，2006年，第1卷，第五期VallésJ,etal.InfectDisClinNorthAm,2009,23:557-56922生物被膜相關(guān)念珠菌感染ThePathogenesisofCandidaInfectionsinaHumanSkinModel:ScanningElectronMicroscopeObservations.ISRNDermatol.2011;2011:150642Candidaalbicans-EndothelialCellInteractions:aKeyStepinthePathogenesisofSystemicCandidiasis.INFECTIONANDIMMUNITY,2008,76(10):4370–4377BiofilmformationbythefungalpathogenCandidaalbicans:development,architecture,anddrugresistance[J].JBacteriol,2001,183(18):5385Candidaalbicansmorphogenesisandhostdefence:discriminatinginvasionfromcolonization.NatRevMicrobiol.;10(2):112–122.Hyphalgrowthinhumanfungalpathogensanditsroleinvirulence.IntJMicrobiol.2012;2012:517529.23念珠菌在CRS的分布(齊魯醫(yī)院資料)病原體菌株數(shù)構(gòu)成比（%）深部真菌3041.1

白色念珠菌1115.1

熱帶念珠菌68.2

高里念珠菌56.8

近平滑念珠菌34.1

克柔念珠菌34.1

皺褶念珠菌22.7革蘭陽性球菌2737.0革蘭陰性桿菌1621.91996年7月至2003年6月接受CVC并伴有敗血癥臨床表現(xiàn)的病人69例，非白色念珠菌占63.3%(19/30)丁士芳.中心靜脈導(dǎo)管相關(guān)性敗血癥病原菌的臨床分析.腸外與腸內(nèi)營養(yǎng).2005,12(4):216-218病原體菌株數(shù)構(gòu)成比(%)近平滑假絲酵母菌728.0熱帶假絲酵母菌520.0白色假絲酵母菌316.0高里氏假絲酵母菌28.0曲霉菌28.0克柔氏假絲酵母菌14.0光滑假絲酵母菌14.0皺褶假絲酵母菌14.0類星形假絲酵母菌14.0葡萄牙假絲酵母菌14.02004年1月～2009年12月106例CRS患者，其中股靜脈導(dǎo)管89份，鎖骨下靜脈導(dǎo)管44份真菌25株(18.8%)，非白色念珠菌84.0%(22/25)丁士芳.2004~2009年綜合ICU中心靜脈導(dǎo)管感染臨床分析.醫(yī)學(xué)信息.2010,23(11):4000-400224中心靜脈導(dǎo)管相關(guān)真菌血癥與生物膜(A)×450;(B)×1100;(C)×4500.由塔狀或蘑菇狀微菌落組成，其余空間被網(wǎng)狀分布的胞外多聚基質(zhì)所占據(jù)一張牢不可破的網(wǎng)AssessmentofthetypesofcatheterinfectivitycausedbyCandidaspeciesandtheirbiofilmformation.FirststudyinanintensivecareunitinAlgeria.IntJGenMed.2013;6:1–7.

×3525中心靜脈導(dǎo)管相關(guān)真菌血癥與生物膜24h大鼠頸內(nèi)靜脈置管白色念珠菌生物被膜模型生物被膜內(nèi)存活念珠菌、菌絲DevelopmentandcharacterizationofaninvivocentralvenouscatheterCandidaalbicansbiofilmmodel.InfectImmun.2004Oct;72(10):6023-31.掃描電鏡顯示中心靜脈導(dǎo)管腔內(nèi)形成念珠菌生物被膜相關(guān)感染念珠菌孢子形成假菌絲、菌絲和細胞外基質(zhì)(A)×50;(B)×1000262009指南推薦中心靜脈導(dǎo)管相關(guān)血流感染處理原則對于經(jīng)驗性治療疑似導(dǎo)管相關(guān)念珠菌血癥，選用棘白菌素類藥物，或者，在部分患者，選用氟康唑(A-II)Forempiricaltreatmentofsuspectedcatheter-relatedcandidemia,useanechinocandinor,inselectedpatients,fluconazole.A-II氟康唑用于近3個月內(nèi)唑類藥物暴露史，且克柔念珠菌或光滑念珠菌感染風險非常低(A-III)Fluconazolecanbeusedforpatientswithoutazoleexposureintheprevious3monthsandinhealthcaresettingswheretheriskofCandidakruseiorCandidaglabratainfectionisverylow.A-IIIClinicalPracticeGuidelinesfortheDiagnosisandManagementofIntravascularCatheter-RelatedInfection:2009UpdatebytheInfectiousDiseasesSocietyofAmerica.ClinicalInfectiousDiseases2009;49:1–45AntifungalLockTherapy.AntimicrobAgentsChemother.2013Jan;57(1):1-8.27唑類藥物作用機制ckCYP51活性部位(白色)；氟康唑結(jié)合位點(藍色)；伏立康唑結(jié)合位點(黃色).伏立康唑結(jié)合位點比氟康唑多RegulatoryCircuitryGoverningFungalDevelopment,DrugResistance,andDisease.MICROBIOLOGYANDMOLECULARBIOLOGYREVIEWS,June2011,p.213–267Vol.75,No.2Stress,

drugs,and

evolution:the

role

of

cellular

signaling

in

fungal

drugresistance.EukaryotCell.2008;7(5):747-64.Dodds-AshleyES,etal.ClinInfectDis.2006;43:S28-39.28NettJetal.Antimicrob.AgentsChemother.2007;51:510-520破壞生物被膜有助改善氟康唑療效超大劑量氟康唑(為浮游念珠菌MIC1000倍)對生物被膜念珠菌感染無效大劑量β-1,3glucanase能破壞念珠菌生物被膜小劑量β-1,3glucanase不能破壞念珠菌生物被膜小劑量β-1,3glucanase聯(lián)合超大劑量氟康唑，清除念珠菌生物被膜29兩性霉素B作用機制AntifungalResistanceandNewStrategiestoControlFungalInfections.InternationalJournalofMicrobiologyVolume2012,ArticleID713687,26pagesPharmacokineticsandPharmacodynamicsofAmphotericinBDeoxycholate,LiposomalAmphotericinB,andAmphotericinBLipidComplexinanInVitroModelofInvasivePulmonaryAspergillosis.ANTIMICROBIALAGENTSANDCHEMOTHERAPY.2010,54(8):3432–3441ProcNatlAcadSciUSA.2011;108(17):6733–6738.70–100nmindiameter千里之堤潰于蟻穴兩性霉素B主要在肝、脾、肺、骨髓和腎臟分布兩性霉素B脂質(zhì)體劑型分布在肝、脾、肺、骨髓，較少分布在腎臟與兩性霉素B比較，脂質(zhì)體兩性霉素B有效治療生物被膜念珠菌感染，但機制不明，脂質(zhì)體無真菌抑制作用30兩性霉素B與氟康唑

不能抑制生物被膜念珠菌生長C.kruseiATCC6258C.parapsilosisATCC22019C.albicansHK1Sa(A)Control(B)exposedto600ug/mlamphotericinBfor4h(C)exposedto600ug/mlfluconazolefor4hThewrinkled,shrunk,ruptured,andballooningeffectofthedrugonyeastcellsInVitroMethodToStudyAntifungalPerfusioninCandidaBiofilms.JOURNALOFCLINICALMICROBIOLOGY,2005,43(2):818–82531兩性霉素B脂質(zhì)體抑制生物被膜念珠菌生長RabbitModelofCandidaalbicansBiofilmInfection:LiposomalAmphotericinBAntifungalLockTherapy.ANTIMICROBIALAGENTSANDCHEMOTHERAPY,2004,48(5):1727–17327d兔頸靜脈生物膜模型3d兔頸靜脈生物膜模型對照兩性霉素B脂質(zhì)體1mg/100ul氟康唑1mg/100ul念珠菌感染兔CVC3天后，每天導(dǎo)管內(nèi)局部灌注8h，連續(xù)7天脂質(zhì)體兩性霉素B幾乎完全清除CVC表面生物被膜相關(guān)念珠菌，1~2處殘存感染部位缺乏生物被膜(無念珠菌生長)氟康唑生物被膜有所減少，但念珠菌感染部位生物被膜形態(tài)與對照組相似(念珠菌生長)32棘白菌素類藥物作用機制Stress,

drugs,and

evolution:the

role

of

cellular

signaling

in

fungal

drugresistance.EukaryotCell.2008;7(5):747-64.Resistancetoechinocandin-classantifungaldrugs.DrugResistUpdat.2007June;10(3):121–130.Stress,

drugs,and

evolution:the

role

of

cellular

signaling

in

fungal

drugresistance.EukaryotCell.2008;7(5):747-64.Resistancetoechinocandin-classantifungaldrugs.DrugResistUpdat.2007June;10(3):121–130.Fungalechinocandinresistance.FungalGenetBiol.

2010;47(2):117-26.ChoiHWetal.AntimicrobAgentsChemother2007;51:1520-23棘白菌素類抗真菌藥物作用靶點為真菌細胞壁β-1.3-葡聚糖，生物被膜基質(zhì)中含有β-1.3-葡聚糖通過減少、抑制β-葡聚糖產(chǎn)生，破壞生物被膜完整性，有利控制念珠菌生物被膜感染33卡泊芬凈抑制生物被膜念珠菌存活I(lǐng)nVitroActivityofCaspofunginagainstCandidaalbicansBiofilms.ANTIMICROBIALAGENTSANDCHEMOTHERAPY.2002,46(11):3591–3596卡泊芬凈治療組(0.5ug/ml)生物被膜內(nèi)念珠菌菌絲少、孢子形態(tài)異常未治療組，存在大量活性代謝念珠菌(從綠色到紅色，以紅色為主)；卡泊芬凈治療組(0.5ug/ml)，為彌漫性綠色，提示存在大量死亡念珠菌34抗真菌藥物對生物被膜念珠菌療效評價伏立康唑、泊沙康唑、卡泊芬凈、阿尼芬凈治療白色念珠菌、近平滑念珠菌生物被膜感染療效伏立康唑和泊沙康唑MIC分別為>256and>64mg/liter卡泊芬凈和阿尼芬MIC分別為<1and<2mg/literDifferentialActivitiesofNewerAntifungalAgentsagainstCandidaalbicansandCandidaparapsilosisBiofilms.ANTIMICROBIALAGENTSANDCHEMOTHERAPY.2008,51(1)：357–360白色念珠菌近平滑念珠菌35抗真菌藥物對生物被膜念珠菌療效綠色念珠菌細胞壁，黃色提示念珠菌無活性，紅色代表有活性念珠菌。A-D依次為對照組、卡泊芬凈、兩性霉素B、伏立康唑卡泊芬凈治療組念珠菌細胞壁嚴重破壞，且無活性；兩性霉素B脂質(zhì)體治療組念珠菌胞漿內(nèi)彌漫性黃染，提示念珠菌無活性；伏立康唑組有一定比例無活性念珠菌，但形態(tài)破壞較卡泊芬凈組輕AntifungalSusceptibilityofCandidaBiofilms:UniqueEfficacyofAmphotericinBLipidFormulationsandEchinocandins.ANTIMICROBIALAGENTSANDCHEMOTHERAPY,June2002,46(6):1773–1780生物被膜相關(guān)白色念珠菌生長48h暴露抗真菌藥物48h后形態(tài)變化浮游白色念珠菌暴露抗真菌藥物24h后形態(tài)變化36抗真菌藥物對生物被膜念珠菌療效AntifungalSusceptibilityofCandidaBiofilms:UniqueEfficacyofAmphotericinBLipidFormulationsandEchinocandins.ANTIMICROBIALAGENTSANDCHEMOTHERAPY,June2002,46(6):1773–1780傳統(tǒng)藥物(FLCandAMB)與新型藥物(CaspandABLC)抗生物被膜活性存在較大差異37TheAntifungalEchinocandinCaspofunginAcetateKillsGrowingCellsofAspergillusfumigatusInVitro.ANTIMICROBIALAGENTSANDCHEMOTHERAPY,Sept.2002,p.3001–3012Vol.46,No.9常用抗真菌藥物治療念珠菌效果38抗真菌藥物：殺菌劑vs抑菌劑治療侵襲性念珠菌感染，初始治療選用殺菌作用的抗真菌藥物治療侵襲性曲霉感染，并不支持具有殺菌作用的抗真菌藥改善預(yù)后1.ExpertOpin.Pharmacother.FungicidalversusFungistatic:what'sinaword?2008,9(6):927-935.2.EurJClinMicrobiolInfectDis.2004;23:805–812.392012ESCMID非粒缺成人患者

侵襲性念珠菌感染指南血培養(yǎng)酵母菌陽性(AII)或經(jīng)驗治療(CIIu)開始抗真菌治療Stronglyrecommended:棘白菌素(A-I)Moderatelyrecommended:L-AMBor伏立康唑(B-I)Marginallyrecommended:氟康唑orABLC(C-I)recommendationagainstuse(D):AMB伊曲康唑泊沙康唑聯(lián)合治療ClinMicrobiolInfect2012;18(Suppl.7):1–8ClinMicrobiolInfect2012;18(Suppl.7):9–18ClinMicrobiolInfect2012;18(Suppl.7):19–37u-uncontrolledtrials2009IDSA2012ESCMID氟康唑A-Ilesscriticallyillandwhohavenorecent

azoleexposure

A-IIIC-I棘白菌素類藥物A-Imoderatelyseveretosevereillness&recentazoleexposureA-IIIA-I伏立康唑A-I(alternativeagent)B-I兩性霉素B脂質(zhì)體A-I(alternativeagents)B-I兩性霉素B傳統(tǒng)劑型A-I(alternativeagent)D-I一枝獨秀，一落千丈，打入冷宮402012ESCMID指南

CVC相關(guān)性念珠菌血癥管理患者人群治療干預(yù)SoRQoE移除中心靜脈導(dǎo)管移除留置導(dǎo)管（勿用導(dǎo)絲）AⅡr無法移除中心靜脈導(dǎo)管棘白菌素類、脂質(zhì)體兩性霉素B或兩性霉素B脂質(zhì)復(fù)合體BⅡr唑類、或兩性霉素B去氧膽酸鹽DⅡr干預(yù)治療旨在清除念珠菌血癥并改善生存率-41-Cornelyetal.ClinMicrobInfect2012;DOI:10.1111/1469-0691.12039r:隨機對照研究的Meta分析或系統(tǒng)回顧412009指南推薦中心靜脈導(dǎo)管相關(guān)血流感染處理原則念珠菌和金葡菌導(dǎo)致CRBSI，推薦拔出導(dǎo)管，而不是保留導(dǎo)管和導(dǎo)管局部抗微生物藥物治療(A-II)CatheterremovalisrecommendedforCRBSIduetoS.aureusandCandidaspecies,insteadoftreatmentwithantibioticlockandcatheterretention,unlessthereareunusualextenuatingcircumstances(e.g.,noalternativecatheterinsertionsite)(A-II).與細菌感染相比，應(yīng)用抗真菌藥物鎖清除念珠菌感染非常困難Comparedwithbacterialinfection,CandidaCRBSIismoredifficulttoeradicatewithantibioticlocktherapyClinicalPracticeGuidelinesfortheDiagnosisandManagementofIntravascularCatheter-RelatedInfection:2009UpdatebytheInfectiousDiseasesSocietyofAmerica.ClinicalInfectiousDiseases2009;49:1–45AntifungalLockTherapy.AntimicrobAgentsChemother.2013Jan;57(1):1-8.42卡泊芬凈在生物被膜念珠菌治療矛盾現(xiàn)象

Eagleeffect白色念珠菌熱帶念珠菌近平滑念珠菌BiofilmFormationandEffectofCaspofunginonBiofilmStructureofCandidaSpeciesBloodstreamIsolates.ANTIMICROBIALAGENTSANDCHEMOTHERAPY.2009,53(10):4377–4384ParadoxicalgrowtheffectofcaspofunginobservedonbiofilmsandplanktoniccellsoffivedifferentCandidaspecies.AntimicrobAgentsChemother.2007Sep;51(9):3081-843抗真菌藥物矛盾效應(yīng)矛盾效應(yīng)（ParadoxicalEffect)：又稱為Eagleeffect，來源1948年H.Eagle記錄的一種特殊現(xiàn)象，即增大青霉素劑量后，葡萄球菌、肺炎雙球菌的殺滅率并沒有如想象的那樣增大，反而表現(xiàn)出下降的趨勢矛盾效應(yīng)包括下列兩種現(xiàn)象：矛盾生長效應(yīng)：抗真菌藥物在較低濃度時真菌無法生長，而在高濃度時抗菌活性反而下降，表現(xiàn)為真菌緩慢生長，菌落形成單位增多拖尾效應(yīng)：僅見于EUCAST法檢測藥物敏感性時，表現(xiàn)為低濃度抗真菌藥物作用下真菌生長明顯抑制，而隨著藥物濃度增加，抑制作用反而逐漸減輕，真菌生長增快，這一現(xiàn)象可見于唑類和棘白菌素類H.Eagle,etal.JExpMed.1948,88(1):99-131StevensDA,etal.AntimicrobAgentsChemother2004,48:3407–3411.M.Fleischhacker,etal.EurJClinMicrobiolInfectDis(2008)27:127–131AnnetteW.Fothergill,etal.InfectDisClinNAm,2006,20:699–70944棘白菌素類藥物與煙曲霉矛盾現(xiàn)象TranscriptionalregulationofchitinsynthasesbycalcineurincontrolsparadoxicalgrowthofAspergillusfumigatusinresponsetocaspofungin.AntimicrobAgentsChemother.2010Apr;54(4):1555-63.45棘白菌素類藥物導(dǎo)致chitin合成增加和真菌耐藥應(yīng)用棘白菌素supra-MIC導(dǎo)致chitin增加898%，beta-1,3-和beta-1,6-glucan減少81%和73%，且在高滲情況下存在此現(xiàn)象Fungalechinocandinresistance.FungalGenetBiol.

2010;47(2):117-26.FernandoCBizerra,etal.AntimicrobialAgentsandChemotherapy,2011,302-310ParadoxicalgrowtheffectofcaspofunginobservedonbiofilmsandplanktoniccellsoffivedifferentCandidaspecies.AntimicrobAgentsChemother.2007Sep;51(9):3081-8.46棘白菌素類藥物治療矛盾現(xiàn)象與

侵襲性念珠菌感染加重AntimicrobialAgentsandChemotherapy.2012,56(9):4614–462447聯(lián)合治療煙曲霉生物被膜感染FIG1CellsofA.fumigatus(originalmagnification,400).(a)control.(b)8ug/mlnikkomycinZ.(c)0.125ug/mlcaspofungin.(d)4ug/mlcaspofungin.(e)0.125ug/mlcaspofunginand8ug/mlnikkomycin