半抗原合成課件

合成混合物1-5是用來預(yù)備半抗原和包被抗原。4-（4-甲氧基苯基）丁酸(5.0g,25.7mmol)加入至100-ml圓底燒瓶并搭配冷凝器、進(jìn)氣口和磁攪拌棒。在燒瓶中加入50ml48%的HBr，同時燒瓶要用干氬清洗并保存?；旌衔锍掷m(xù)加熱到回流直至固體完全溶解。4小時后，薄層色譜（乙烷：乙酸乙酯3:1，Rf=0.07）會顯示起始原料的完整消耗量。反應(yīng)混合物冷卻后轉(zhuǎn)移至有100ml水的分液漏斗，并在二乙醚（3×100mL）萃取。組合的乙醚萃取物用水（3×100mL）和飽和食鹽水（1×100mL）清洗，用無水MgSO4干燥，過濾，蒸發(fā)至凈置時產(chǎn)生凝固黃色油。使該固體從環(huán)己烷\乙酸乙酯再結(jié)晶至褐色結(jié)晶(2.84g,15.76mmol,61%)，mp109-111°C4-（4-烴苯基）丁酸叔丁基二甲基氯硅烷，該混合物按照Preich和Jonns的方法進(jìn)行準(zhǔn)備。在一個100ml配有進(jìn)氣口和攪拌子的圓底燒瓶中在干氬條件下加入1.30g化合物（二），該酸用25ml干燥THF溶解。在其中加入795微升(731mg,7.23mmol)的干燥甲基嗎啉，同時逐滴加入溶解的叔丁基二甲基氯硅烷溶液（1.088g溶于5.45ml干燥的THF四氫呋喃）。30分鐘后薄層色譜（乙烷：乙酸乙酯3:1，Rf=0.07）會顯示起始原料的完整消耗量。將反應(yīng)混合物移至有75ml乙醚和50ml水的分液漏斗。分離后，水層在乙醚（2×100mL）中進(jìn)一步提取?；旌系囊颐烟崛∥镉盟?×100mL）和飽和食鹽水（1×100mL）快速清洗，無水Na2SO4干燥并過濾。乙醚蒸發(fā)到2.15g(101%)，至產(chǎn)生清晰微弱的綠色動態(tài)的油。該油用快速柱色譜在硅膠(40mmcolumn,乙烷：乙酸乙酯4:1;Rf=0.42)凈化至1.52g無色的油?；旌衔?根據(jù)Valerio等人的方法準(zhǔn)備。在一個干燥的帶有隔板和進(jìn)氣口的燒瓶中加入加入1.502g(5.10mmol)的化合物（三）及20ml干燥的二惡烷。溶液冷卻至10-15℃，在一部分中加入124mg(5.16mmol)NaH并攪拌30分鐘。二乙基硫代磷酰氯(1.6mL,1.92g,10.2mmol)逐滴加入超過15分鐘，混合物從冷水浴中被移除，室溫下攪拌3小時。薄層色譜（乙烷：乙酸乙酯3:1，Rf=0.40對原材料）顯示沒有剩余原材料。在移除的混合物中加入10ml3NHCl,并將合成溶液在室溫下攪拌1小時。二惡烷被蒸發(fā)，剩余溶液移至有30ml水和25ml乙醚的分液漏斗，經(jīng)過分離，水層被進(jìn)一步從乙醚(2×25mL)中萃取?；旌系囊颐烟崛∥镉盟?×25mL）和飽和食鹽水（1×25mL）快速清洗，無水Na2SO4干燥并過濾。溶液被過濾并蒸發(fā)至產(chǎn)生2.59g不純的油，該油用快速柱色譜在硅膠(圓柱直徑40mm,己烷：乙酸乙酯：乙酸,5:1:1;Rf=0.41)至701mg微小的不純的油，它依然含有二乙基硫代磷酰氯?；旌衔镌俅斡蒙V分析（20mm直徑圓柱），同樣條件描述。含有所需產(chǎn)品的部分置于分液漏斗用水（3×50ml）和飽和食鹽水（1×50ml）沖淡，溶液用MgSO4干燥，過濾，蒸發(fā)至335mg（20％）所需產(chǎn)品。50ml帶有進(jìn)氣口和冷凝管錐形瓶中加入411mg化合物（四）及5ml干燥吡啶，混合物劇烈攪拌使鹽散開，逐滴加入二乙基硫代磷酰氯（450ml，450mg）超過5min，再在4℃下攪拌3h?；旌衔锢鋮s，酸化至pH=3，移至40ml水50ml乙醚分液。分離后水層進(jìn)一步用乙醚萃?。?×50ml）?；旌系拿烟崛∥镉盟?×50ml）和飽和食鹽水（1×50ml）清洗。乙醚溶液用MgSO4干燥，過濾后，溶液蒸發(fā)至489mg粗產(chǎn)品，粗產(chǎn)品快速層析硅膠（40mm直徑圓柱己烷：乙酸乙酯：醋酸=5:1:1Rf=0.42）至174mg清晰、微小的黃色液體?；衔锶驍嚢璧牡娜芤海?0ml甲醇含有1.06g對羥基苯丙酸和0.90gKOH）同時逐滴加入二甲基硫代磷酰氯。反應(yīng)混合物在最高溫度65℃條件下攪拌12小時，然后用乙酸乙酯稀釋。水相被10ml1mol/L的NaOH溶液萃取，用濃鹽酸酸化，用乙酸乙酯（20ml中的三萃取物）萃取，用飽和食鹽水（20ml兩次）和50ml水沖洗，無水NaSO4干燥。最后溶劑在減壓條件下蒸發(fā)至產(chǎn)生固體產(chǎn)品（3.54g,67.8%）?；衔锼幕衔镂宸椒ǘ谶€有0.26g對羥基苯甲酸甲酯的3ml丁酮溶液中加入0.50g二乙基硫代磷酰氯及5gK2CO3粉末，80℃下攪拌24h后，用硅藻土Celite過濾并濃縮。剩余物過柱色譜（硅膠己烷：乙酸乙酯，5:1）。目標(biāo)化合物用0.147g羥苯甲酯以上述同樣的步驟來制備，產(chǎn)率33％，薄層色譜Rf=0.67（硅膠己烷：乙酸乙酯\4:1）?；衔锪謩e取5.46g3-氨基苯酚和5.0g丁二酸酐溶于無水吡啶中，后者滴加入前者，室溫攪拌30min。加入適量飽和碳酸鈉溶液，用乙酸乙酯萃取，水層用6M鹽酸調(diào)至2，析出灰白或淡黃色色固體，用蒸餾水洗，干燥得到產(chǎn)物2.5g，產(chǎn)率23.9％。稱取1.68gKOH溶于無水甲醇中，稱取2.09g上述固體，0℃攪拌下溶于上述溶液，攪拌30min。滴加1.5g二乙基硫代磷酰氯，0℃反應(yīng)12h。反應(yīng)結(jié)束旋干，用氯仿洗，過濾，上清濃縮后過（氯仿：甲醇=6:1）硅膠柱，得0.80g，產(chǎn)率27.5％(專利P11)?；衔锲呷?0.0g（34.4mmol）溶于100ml乙醚并用1％冷的Na2C03萃取以除去苯酚雜志。向不含苯酚的乙醚溶液中加入100ml酸（醋酸：濃鹽酸=9:1），并加入20g鋅