房顫與卒中課件

房顫卒中預(yù)防領(lǐng)域知識更新上海交通大學附屬胸科醫(yī)院方唯一目錄房顫的概況房顫與卒中的關(guān)系及危害房顫卒中預(yù)防策略新型口服抗凝藥物的研究進展和差異化房顫的概況房顫是一種高發(fā)疾病1–6抗凝劑與房顫風險因素(ATRIA)研究–

美國的患病率估計在1％左右1在美國，大約有230萬房顫患者，在歐洲為450萬1,7

在中國，房顫患病率男1.4%，女0.7%8，總共約500萬人1.Goetal.JAMA2001;2.Heeringaetal.EurHeartJ2006;3.Frostetal.IntJCardiol2005;4.DeWildeetal.Heart2006;5.Miyasakaetal.Circulation2006;6.Zhou&Hou.JEpidemiol2008;7.Fusteretal.Circulation2006,8:ChienetalIntJCardiol2008房顫的患病率歲房顫患病率（%）年*假設(shè)年齡校正的AF發(fā)生率不再增加(帶95%可信區(qū)間CI的橙色曲線)

根據(jù)1980–2000的實際發(fā)生率，繼續(xù)增加(黃色曲線)Miyasakaetal.Circulation2006024681012141618200020102020203020402050預(yù)計的房顫患者數(shù)

(百萬)根據(jù)預(yù)測的發(fā)生率推算根據(jù)當前的發(fā)生率推算US預(yù)測*未來房顫數(shù)量預(yù)計將明顯增加房顫的類型新發(fā)房顫陣發(fā)性房顫：最容易漏診的一種房顫類型持續(xù)性房顫永久性房顫孤立性房顫房顫的診斷既往有房顫病史首次ECG或者住院期間復(fù)查ECG檢查示房顫心律ECG監(jiān)測或24-hHolterECG示房顫心律超過30s房顫疾病面臨的問題就診率診斷率房顫卒中預(yù)防的新方式左心耳封堵術(shù)左心耳切除術(shù)房顫患者心房快速而不規(guī)則的收縮容易導(dǎo)致在心房內(nèi)形成血栓血栓脫落，到達腦部，阻塞腦部的血管，造成缺血性卒中Fusteretal.,Circulation2006;Heeringaetal.,EurHeartJ2006卒中-房顫最嚴重的并發(fā)癥疾病風險率

(與無疾病個體相比)房顫4.8心衰4.3高血壓3.4冠心病2.4Wolfetal.Atrialfibrillationasanindependentriskfactorforstroke:theFraminghamStudy.Stroke1991;22:983–988房顫是卒中強烈的獨立危險因素風險比4.8卒中發(fā)生率（‰）P＜0.001AF：房顫；CHD：冠心?。籆HF：充血性心力衰竭；HBP：高血壓Framingham心臟病研究(N=5,070)1.5%2.8%23.5%9.9%p<0.01Wolfetal.Stroke1991卒中事件病例數(shù) 92 213 192 75房顫患者卒中發(fā)生風險隨年齡增長驟增房顫使卒中的死亡率增加1倍房顫與非房顫患者的卒中后逐年死亡率1.Marinietal.stroke2005意大利的基于人群的研究1年死亡率（%）卒中后（年）房顫導(dǎo)致卒中顯著增加致殘率Linetal.stroke1996卒中后（月）卒中后嚴重殘疾發(fā)生率（%）房顫所致卒中的特點高發(fā)病率高致死率高致殘率高復(fù)發(fā)率房顫卒中的預(yù)防C–充血性心力衰竭 1H–高血壓

1A-年齡

≥75 1D-糖尿病

1S2-TIA/腦卒中 2根據(jù)CHADS2

評分得出的房顫的卒中風險腦卒中發(fā)生率(%/年)n=120n=463n=523n=337n=220n=65n=5CHADS2

得分AHA/ACC/ESCGuidelinesEHJ,2006用CHADS2評估房顫卒中風險1.92.845.98.512.518.2051015200123456歐洲房顫指南

--至少有一個卒中危險因素房顫患者應(yīng)首選口服抗凝藥預(yù)防卒中Cammetal,2010慢性心衰/左室功能障礙 +1高血壓 +1年齡≥75歲 +2糖尿病

+1卒中/TIA/急性栓塞病史 +2血管疾病

+1年齡6574歲

+1性別(女性) +1風險分層CHA2DS2-VASc評分抗栓治療高≥2口服抗凝藥物中1口服抗凝藥物或阿司匹林(首選口服抗凝藥物)低0阿司匹林或不預(yù)防（首選不預(yù)防)初步評估:CHADS2評分≥2

口服抗凝藥物CHADS2評分<2CHA2DS2-VASc存在眾多食物和藥物之間的相互作用代謝的基因多態(tài)性治療窗（有效與出血間劑量范圍）窄起效慢華法林的問題需要劑量調(diào)整和監(jiān)測INR需要與注射用的抗凝藥物重疊使用關(guān)于出血和卒中風險的數(shù)據(jù)支持INR范圍推薦為2.0－3.0治療范圍INROddsratio201510511.02.03.04.05.06.07.08.0缺血性卒中顱內(nèi)出血華法林使用的現(xiàn)狀適用人群中未能得到充分使用使用人群中INR達標率低新型口服抗凝藥物

研究進展和差異化新型抗凝藥物的研發(fā)：單靶點（IIaorXa）XaIIaTF/VIIaXIXIXaVIIIaVaII纖維蛋白纖維蛋白原AdaptedfromBatesBrJHaematol2006TTP889TFPI(tifacogin)NAPc2口服直接Xa因子抑制劑利伐沙班（Rivaroxaban）阿哌沙班（Apixaban）DU-176bBetrixabanYM150注射間接Xa因子抑制劑磺達肝癸鈉IdraparinuxBiotinylatedidraparinux口服達比加群（Dabigatran）APC(drotrecoginalfa)sTM(ART-123)單靶點抗凝藥物尤其是直接Xa因子抑制劑成為研發(fā)的熱點！新型口服抗凝藥物藥理學性質(zhì)比較性質(zhì)利伐沙班阿哌沙班依度沙班達比加群酯靶點Xa因子Xa因子Xa因子凝血酶前體藥物否否否是生物利用度80%60%50%6%給藥劑量(房顫卒中預(yù)防）o.d.b.i.d.o.d.b.i.d.半衰期7-11h12h9-11h12-14h腎排泄33%25%35%80%監(jiān)測否否否否相互作用3A4/P-gp3A43A4/P-gpP-gpP-gp=P-糖蛋白新型口服抗凝藥研究名稱直接凝血酶抑制劑達比加群RE-LY1-3直接Xa因子抑制劑利伐沙班ROCKET-AF4阿哌沙班ARISTOTLE5依度沙班ENGAGEAFTIMI4861.Connollyetal,2009;2.Wallentinetal,2009;3.Oldgrenetal,2010;4.Pateletal,2010;5.Lopezetal,20106.NCT00781391新型口服抗凝藥物VS.華法林（房顫卒中預(yù)防領(lǐng)域）RELY、ROCKETAF和ARISTOTLE研究均已完成新型口服抗凝藥物的共同特點療效不劣于，甚至優(yōu)于華法林顱內(nèi)出血發(fā)生率均低于華法林口服無需監(jiān)測RELY1ROCKETAF2ARISTOTLE3試驗設(shè)計開放雙盲、雙模擬雙盲、雙模擬統(tǒng)計學目標非劣效性非劣效性非劣效性入組患者數(shù)18,11314,26418,206對照藥物華法林華法林華法林給藥方案110mg,bid150mg,bid20mg,QD15mg,QD(中度腎功能不全）5mg,bid2.5mg,bid(具有下列中2項或以上：年齡≥80歲，體重≤60kg，肌酐清除率≥1.5mg/dl)CHADS2評分0/1:32%2:35%3:33%0/1:<1%2:13%3:86%1:34%2:36%3:30%CHADS2評分平均值RELY、ROCKETAF&ARISTOTLE研究比較1.NEnglJMed2009;361(12):1139-51.2.NEnglJMed2011;365;883-91.3.NEnglJMed2011;365(11):981-92.特征RE-LYROCKETARISTOTLE隨機分配18,11314,26418,201年齡（歲）727370男性（%）646065未使用過華法林（%）503843CHADS2評分≥3（%）328730既往卒中或TIA（%）205520既往MI（%）171814CHF（%）326336糖尿?。?）234025HTN（%）799188TTR（%）645866研究比較研究終點ROCKETAFRE-LYARISTOTLEAVERROES研究藥物利伐沙班達比加群阿哌沙班阿哌沙班主要療效終點卒中和全身性栓塞主要安全性終點大出血和臨床相關(guān)的非大出血事件大出血大出血與如下相關(guān)臨床明顯的出血:↓Hb2g/dl輸入壓縮紅細胞或全血2

U致死性出血關(guān)鍵器官出血與如下相關(guān)的出血：↓Hb2

g/dl輸血

2U致死性出血關(guān)鍵器官出血與如下相關(guān)的急性/亞急性的臨床明顯的出血:Hb2

g/dl24小時輸入壓縮紅細胞

2

U致死性出血關(guān)鍵器官出血新型口服抗凝藥物研究的差異化研究設(shè)計的不同

開放vs.雙盲入組患者數(shù)的不同18000vs.14000入組患者卒中風險的不同

平均CHADS2

評分2.1vs.3.5安全性終點的標準不同ROCKETAF研究中納入了最高比例的具有卒中或TIA史，心衰和高血壓史的房顫患者，具有更高的卒中風險，同時也具有更高的出血風險。這更加貼近于當前的臨床實際。結(jié)論:在廣泛的患者群中，與不同的對照組相比，達比加群均與MI或ACS發(fā)生風險的升高相關(guān)。臨床醫(yī)生在使用達比加群時應(yīng)考慮這些嚴重的、有害的心血管事件的潛在可能性。直接IIa因子抑制劑:增加MI的發(fā)生？薈萃分析：口服直接凝血酶抑制劑的薈萃分析----2012ACC總共30470例患者(RELY,RECOVER,THRIVE,SPORTIFIIIandV)與安慰劑或華法林相比，直接凝血酶（IIa)抑制劑與心肌梗死發(fā)生率的增加相關(guān),OR1.32(95%CI1.053-1.66),p=0.005盡管使用的是矯正過的RELY數(shù)據(jù)，結(jié)果依然達到統(tǒng)計學顯著性差異。(OR1,27)新型口服抗凝藥物的差異化性質(zhì)利伐沙班阿哌沙班依度沙班達比加群酯靶點Xa因