預(yù)后研究證據(jù)的評(píng)價(jià)課件

預(yù)后研究證據(jù)評(píng)價(jià)

Evidence-basedprognosis（P111）首都醫(yī)科大學(xué)流行病與衛(wèi)生統(tǒng)計(jì)學(xué)系楊興華主要目標(biāo)1.能準(zhǔn)確提出預(yù)后問題：Formulateaprecisequestionrelevanttoaprognosisstudy

2.了解預(yù)后研究的相關(guān)術(shù)語Recognizetheterminologyassociatedwithstudiesofprognosis

3.正確使用預(yù)后文獻(xiàn)的檢索方法Utilizethemethodologicfiltersassociatedwithprognosisliteraturesearches

4.掌握高質(zhì)量預(yù)后研究設(shè)計(jì)的主要特點(diǎn)（真實(shí)性）Describethemaincharacteristicsofarigorousprognosisstudy

5.了解怎樣構(gòu)建病人咨詢信息，即如何使用預(yù)后證據(jù)結(jié)合病人的具體情況回答病人的預(yù)后問題

預(yù)后的案例一名45歲的女性來做常規(guī)檢查，她最近剛搬到這座城市并加入我們的診所。她身體狀況良好，不用任何藥物，既往史無特殊異常。心臟檢查時(shí)，聽診提示二尖瓣脫垂合并二尖瓣反流，包括心率在內(nèi)的其他檢查均無異常發(fā)現(xiàn)。進(jìn)一步詢問病史，病人說她原來的家庭醫(yī)生就說過她的心臟有雜音。她問是否應(yīng)關(guān)注這個(gè)雜音？預(yù)后報(bào)告的類型最佳證據(jù)：預(yù)后研究的系統(tǒng)綜述因?yàn)橄到y(tǒng)綜述很少，所以這里主要講單個(gè)研究證據(jù)的評(píng)價(jià)隊(duì)列研究是回答預(yù)后問題的最佳設(shè)計(jì)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)也能提供預(yù)后的信息罕見疾?。翰±龑?duì)照研究診斷預(yù)后綜合信息：臨床預(yù)測(cè)指南預(yù)后的證據(jù)真實(shí)嗎？所限定的有代表性的病人樣本是否處于病程的共同階段？對(duì)研究患者的隨訪時(shí)間是否足夠長(zhǎng)？隨訪是否充分完整？結(jié)局的確定是否應(yīng)用了盲法？如果確定了不同預(yù)后的亞組：有沒有對(duì)重要的預(yù)后因素做出調(diào)整？有沒有在另一獨(dú)立的測(cè)試患者中校驗(yàn)？預(yù)后研究真實(shí)性評(píng)價(jià)1、有代表性的病人樣本是否處于病程的共同階段？

理想的預(yù)后研究包括所有患病人群，從最初發(fā)病就開始研究預(yù)后研究中還應(yīng)描述診斷疾病的標(biāo)準(zhǔn)

起始隊(duì)列（剛開始出現(xiàn)臨床表現(xiàn)就進(jìn)入觀察）是最佳的同一階段的病人研究結(jié)果易于解釋，否則難以解釋2、對(duì)研究患者的隨訪時(shí)間是否足夠長(zhǎng)？隨訪是否充分完整？?jī)煞N結(jié)局：康復(fù)\另一種疾病結(jié)局隨訪期過短時(shí)結(jié)局沒有完全出現(xiàn)隨訪充分完善？建議：5和20法則敏感性分析：最好最壞分析3、結(jié)局的確定是否應(yīng)用了盲法？二個(gè)結(jié)局是明確的：死亡、完全康復(fù)在這兩者之間，有更難發(fā)現(xiàn)和確認(rèn)的各種結(jié)局。應(yīng)事先有一個(gè)重要結(jié)局的判定標(biāo)準(zhǔn)，并應(yīng)用到整個(gè)隨訪過程判定時(shí)的盲態(tài)很重要訓(xùn)練集校驗(yàn)集臨床預(yù)測(cè)指南（CPG）判斷證據(jù)的重要性結(jié)局如何隨時(shí)間變化？預(yù)后估計(jì)的精確性如何？1、結(jié)局如何隨時(shí)間變化？（1）特殊時(shí)間點(diǎn)生存者的百分比（1年或5年生存率）（2）中位生存期（50％患者死亡時(shí)的隨訪時(shí)間）（3）生存曲線：尚未出現(xiàn)結(jié)局的患者占最初研究樣本的比例（KaplanMeier曲線）2、預(yù)后估計(jì)的精確性如何？95％可信區(qū)間循證醫(yī)學(xué)實(shí)踐自己動(dòng)手評(píng)價(jià)預(yù)后文獻(xiàn)CATs（criticallyappraisedtopic）嚴(yán)格評(píng)價(jià)主題：證據(jù)總結(jié)（P103）補(bǔ)充內(nèi)容：

預(yù)后研究的設(shè)計(jì)疾病的預(yù)后是指對(duì)疾病的轉(zhuǎn)歸作出事先的估計(jì)。疾病預(yù)后的研究至少包括兩個(gè)方面：“率”的估計(jì)，它包括了發(fā)病率、生存率、治愈率、復(fù)發(fā)率、死亡率等等。研究探討影響預(yù)后的因素，它根據(jù)疾病不同亞型和一些臨床指標(biāo)，判斷疾病的預(yù)后，以及篩選影響預(yù)后的指標(biāo)。

疾病的臨床過程與預(yù)后評(píng)定指標(biāo)

不同地區(qū)間時(shí)間生存率的比較，可以反映各地區(qū)間對(duì)該疾病的診療水平的；不同時(shí)期的比較，則反映對(duì)該疾病的診治水平是否提高。例如，四十年代以前，系統(tǒng)性紅斑狼瘡的5年生存率不足30%；腎上腺皮質(zhì)激素應(yīng)用與臨床以后，六、七十年代上升至60%以上；免疫抑制劑又使療效有了提高，而今其5年生存率已超過90%。

累積發(fā)病率（累積死亡率、累積發(fā)生率）：累積發(fā)病率是指在某一特定時(shí)間內(nèi)，新發(fā)生該病的人數(shù)占所觀察總?cè)藬?shù)的比率。在臨床研究中常常稱為累積發(fā)生率，如狼瘡性腎炎患者10年內(nèi)發(fā)生終末期腎病的累積發(fā)生率。累積發(fā)病率的計(jì)算：

累積發(fā)病率=某一特定時(shí)間內(nèi)新發(fā)病的人數(shù)/該段時(shí)間內(nèi)被觀察的總?cè)藬?shù) 5年近視眼累積發(fā)病率＝5年內(nèi)新發(fā)近視眼人數(shù)/入學(xué)時(shí)非近視眼人數(shù)生存率=1-累積死亡率發(fā)病率密度是按人和單位時(shí)間計(jì)算新發(fā)病的人數(shù)。

計(jì)算公式如下：發(fā)病率密度：某一特定時(shí)間內(nèi)新發(fā)病的人數(shù)/該段時(shí)間內(nèi)未發(fā)病的總?cè)?時(shí)數(shù)

注意：分母必須是未發(fā)病的，發(fā)病者的時(shí)間只是從隨訪起點(diǎn)到發(fā)病時(shí)止；人-時(shí)的“時(shí)”可以是年或月，如1個(gè)病例隨訪2年，計(jì)為24人月或2人年；發(fā)病率密度的單位常常用“/1000人月”、“/1000人年”或“/100人年”等。

例如（假設(shè)）：從1999年1月至2001年12月，隨訪100例關(guān)節(jié)炎病人口服非甾體抗炎藥，有6例出現(xiàn)上消化道出血，這100例中最長(zhǎng)的隨訪了24個(gè)月，最短的隨訪了2個(gè)月，加起來是1500人月（6例發(fā)病者的時(shí)間只計(jì)算到發(fā)病日為止），那么這組口服非甾體抗炎藥的關(guān)節(jié)炎患者出現(xiàn)上消化道出血的發(fā)病率密度為每1000人月4例，或者記錄為4/1000人月。

研究策略在臨床流行病學(xué)的研究策略中，最常用于疾病預(yù)后研究的是隊(duì)列研究（cohortstudy）。由于隊(duì)列研究有一段足夠長(zhǎng)的隨訪時(shí)間，它可以清晰地顯示疾病的時(shí)間生存率，如系統(tǒng)性紅斑狼瘡的1年、5年、10年生存率，狼瘡性腎炎5年、10年腎臟存活率等；也可以較客觀地確定研究因素對(duì)預(yù)后的影響。疾病預(yù)后因素分析的基本要素

運(yùn)用隊(duì)列研究進(jìn)行疾病預(yù)后因素分析時(shí)，首先要確定病人是否存在某因素（暴露與否），然后隨訪一段時(shí)間，再確定病人是否出現(xiàn)陽性結(jié)局。因此，首先要確定研究因素和結(jié)局因素，并記錄隨訪的時(shí)間，這是隊(duì)列研究的三大基本要素：

（隨訪時(shí)間） 暴露與否

結(jié)局

確定研究的結(jié)局（outcome）：即隨訪的終點(diǎn)（endpoint），又稱陽性結(jié)局。根據(jù)具體的研究，確定結(jié)局的定義。最客觀的結(jié)局是死亡，其它的結(jié)局可包括致殘、臟器功能衰竭、疾病的緩解等。只要研究的結(jié)局與研究的主題相呼應(yīng)就可以，關(guān)鍵在于陽性結(jié)局必須有一個(gè)明確和客觀的定義，如果陽性結(jié)局的判斷受主觀因素的影響，必須采用盲法。刪失（censore）：在結(jié)束研究時(shí)，尚未達(dá)到隨訪終點(diǎn)者，稱為刪失。不稱為陰性結(jié)局，因?yàn)槲覀儾恢澜Y(jié)束研究后病人的進(jìn)展結(jié)果如何人總是要死的，如果以死亡為陽性結(jié)局，一項(xiàng)足夠長(zhǎng)時(shí)間的隨訪研究，100%地會(huì)出現(xiàn)陽性結(jié)局。刪失代表不確定性結(jié)局，而不是陰性。

失訪病例：不能將失訪簡(jiǎn)單地當(dāng)作刪失隊(duì)列研究難免會(huì)有失訪病例，尤其是隨訪時(shí)間較長(zhǎng)的研究。我們需要盡量減少失訪，以減低研究的偏倚。如果失訪的原因與結(jié)局無關(guān)，可以記錄從隨訪起點(diǎn)到失訪的時(shí)間，并將失訪歸入刪失病例。但是如果失訪與結(jié)局有關(guān)，如因療效欠佳而失訪者，住院病人因病重而放棄治療者等等，不宜輕率地將其歸入刪失，否則會(huì)導(dǎo)致偏倚。

生存分析與多元回歸分析在疾病預(yù)后研究的作用

生存分析是預(yù)后研究常用的統(tǒng)計(jì)學(xué)方法。研究結(jié)局可以是死亡、痊愈、完全緩解等。為計(jì)算時(shí)間生存率，每個(gè)研究病例均需要登記隨訪的時(shí)間。運(yùn)算過程主要是借助于計(jì)算機(jī)軟件，作為臨床醫(yī)生，關(guān)鍵在于清楚哪類型的研究用哪一種統(tǒng)計(jì)學(xué)方法，如何使你的研究資料滿足該統(tǒng)計(jì)學(xué)方法的要求，以及明白計(jì)算機(jī)運(yùn)算結(jié)果(output)各參數(shù)的意義。最好初步掌握一種常用的統(tǒng)計(jì)軟件，臨床醫(yī)生學(xué)習(xí)統(tǒng)計(jì)學(xué)，在滿足臨床研究需要的同時(shí)，以簡(jiǎn)單實(shí)用為主。一般來說，STATA或SPSS已經(jīng)足夠，對(duì)于大多數(shù)臨床醫(yī)生而言，沒有必要去啃SAS統(tǒng)計(jì)軟件包。

123 +456 +7 +2001.1 2002.12

開始 結(jié)束這項(xiàng)研究從2001年1月開始至2002年12月結(jié)束，從例1到例7，病人是逐漸入組的，例7是在2001年10月入組，僅隨訪14個(gè)月就結(jié)束研究了。例1隨訪8個(gè)月終點(diǎn)，例2隨訪14個(gè)月刪失，例3隨訪20個(gè)月終點(diǎn)，例4……。

123 +456 +7 +

時(shí)間1.00

時(shí)間生存分析有多種計(jì)算方法，如壽命表法、Kaplan-Meier法、指數(shù)模型法等可以計(jì)算生存率，并可畫出生存曲線，一目了然地估計(jì)不同時(shí)間的生存率。

除了計(jì)算生存率，臨床研究更重要的是比較各組間的差異，生存分析在此有獨(dú)到之處。國(guó)內(nèi)許多臨床研究論文只運(yùn)用t檢驗(yàn)或X2檢驗(yàn)比較前后或某個(gè)點(diǎn)上兩組間的區(qū)別。對(duì)于隨訪資料，這顯然是不科學(xué)的。生存分析可以比較兩條或多條生存曲線間的區(qū)別，如采用Log-rank檢驗(yàn)等。

混雜（Confounding）因素：

在確定研究因素時(shí)，需注意混雜因素。 在臨床研究中，常常存在一些非研究因素，它們與研究因素和研究結(jié)局之間有一定的關(guān)聯(lián)，使真正的因果關(guān)系被其“修正”。這些非研究因素就是混雜因素。COX比例危險(xiǎn)率回歸模型與生存分析相呼應(yīng)的回歸分析是COX比例危險(xiǎn)率回歸模型（簡(jiǎn)稱COX回歸）。如果時(shí)間因素不重要，也可以建立Logistic回歸模型。COX回歸與Logistic回歸的主要區(qū)別在于前者與時(shí)間有關(guān)，后者與時(shí)間無關(guān)。前者計(jì)算RR值，后者計(jì)算OR值。

建立多元回歸模型單因素分析一方面可初步篩選出可能與預(yù)后有關(guān)的因素；另一方面去除那些根本不可能相關(guān)的因素，以減少建立多元回歸模型時(shí)的“壓力”。習(xí)慣上，人們多將單因素分析中P值≤0.2的因素，以及雖然P值＞0.2，但結(jié)合專業(yè)知識(shí)可能有關(guān)的因素，均作為待選變量引入到回歸方程中去篩選。在建立多元回歸方程時(shí)，待選變量的標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)該放寬一些，以免遺漏那些由于混雜的影響，導(dǎo)致在單因素分析中被“埋沒”的有意義的因素。預(yù)后研究所需要的資料和數(shù)據(jù)庫的建立

在對(duì)預(yù)后研究的方法有初步了解之后，還有一個(gè)關(guān)鍵的問題就是預(yù)后研究需要哪些資料和如何建立可研究的數(shù)據(jù)庫。預(yù)后因素分析的研究資料需要三大要素：研究因素、時(shí)間和結(jié)局。研究因素應(yīng)根據(jù)專業(yè)知識(shí)確定，計(jì)算機(jī)統(tǒng)計(jì)軟件和回歸分析篩選的方法，為資料分析提供了許多的便利，因此研究變量可以多一些，以免遺漏重要的因素。建立數(shù)據(jù)庫舉例以“再次發(fā)生急性心肌梗死的危險(xiǎn)因素分析”為例，討論數(shù)據(jù)庫的建立。研究起點(diǎn)是首次心肌梗死后，從CCU出院日，研究終點(diǎn)是再次發(fā)生急性心肌梗死。這樣在數(shù)據(jù)庫中，第一列為“結(jié)局”（OUTCOME），再次發(fā)生急性心肌梗死者為陽性結(jié)局，用1表示；到停止研究時(shí)尚未再出現(xiàn)心肌梗死者為刪失，用0表示。第二列為時(shí)間（TIME），幾從起點(diǎn)至陽性結(jié)局或刪失的時(shí)間，用月（或年）表示。第三列以后，則是研究研究因素，如年齡（歲）、性別（男為1，女為0）、高血壓（有為1，無為0）……。病例序號(hào)outcometime年齡性別HBP……10265310……21254801……31176210……………………………………建立數(shù)據(jù)庫如下：建立數(shù)據(jù)庫以后，根據(jù)研究的需要和你所掌握的統(tǒng)計(jì)軟件，在計(jì)算機(jī)上進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)運(yùn)算，以獲取所需要的運(yùn)算結(jié)果。如：1年、3年、5年、