β-羥丁酸檢測試劑注冊審查指導原則（征求意見稿）

————β-羥丁酸檢測試劑注冊審查指導原則ADDINCNKISM.UserStyle本指導原則旨在指導注冊申請人對β-羥丁酸檢測試劑注冊申報資料的準備及撰寫，同時也為技術審評部門審評注冊申報資料提供參考。本指導原則是針對β-羥丁酸檢測試劑的一般要求，申請人應依據(jù)產品的具體特性確定其中內容是否適用，若不適用，需具體闡述理由及相應的科學依據(jù)，并依據(jù)產品的具體特性對注冊申報資料的內容進行充實和細化。本指導原則是供注冊申請人和技術審評人員使用的指導性文件，但不包括審評審批所涉及的行政事項，亦不作為法規(guī)強制執(zhí)行，應在遵循相關法規(guī)的前提下使用本指導原則。如果有能夠滿足相關法規(guī)要求的其他方法，也可以采用，但是需要提供詳細的研究資料和驗證資料。本指導原則是在現(xiàn)行法規(guī)和標準體系以及當前認知水平下制定的，隨著法規(guī)和標準的不斷完善，以及科學技術的不斷發(fā)展，相關內容也將適時進行調整。一、適用范圍本指導原則適用于采用β-羥丁酸脫氫酶法，利用全自動、半自動生化分析儀或分光光度計，在醫(yī)學實驗室進行β-羥丁酸定量測定所使用的臨床化學體外診斷試劑?；谄渌椒ǖ摩?羥丁酸檢測試劑盒可參照本指導原則，但應根據(jù)產品的具體特性確定其中的內容是否適用，若不適用，應另外選擇適合自身方法學特性的研究步驟及方法。二、注冊審查要點注冊申報資料的撰寫應符合《體外診斷試劑注冊申報資料要求及說明》的相關要求。（一）監(jiān)管信息1.產品名稱產品名稱由三部分組成。第一部分：被測物質的名稱，如β-羥丁酸；第二部分：用途，如測定試劑盒；第三部分：方法或者原理，如β-羥丁酸脫氫酶法等，本部分應當在括號中列出。2.分類依據(jù)根據(jù)2013版《體外診斷試劑分類子目錄》，β-羥丁酸檢測試劑產品類別為：Ⅱ-2用于糖類檢測的試劑，管理類別為第二類，分類編碼為6840。3.注冊單元劃分按照《醫(yī)療器械注冊單元劃分指導原則》對注冊單元劃分。如包含不同的包裝規(guī)格，不同規(guī)格間僅試劑組分裝量或檢測數(shù)有差異，原則上劃分為同一注冊單元；如包含不同的包裝規(guī)格，不同規(guī)格間除試劑裝量或檢測數(shù)的差異外，適用于不同的儀器機型，原則上劃分為同一注冊單元。校準品、質控品可以與檢測試劑合并申請注冊，也可以單獨申請注冊。（二）綜述資料主要包括產品描述、預期用途、申報產品上市歷史等內容。其中，需注意以下內容：1.產品描述1.1產品綜述描述產品所采用的技術原理，產品組成，原材料的來源及制備方法，主要生產工藝，檢驗方法，校準品（如有）的制備方法及溯源情況，質控品（如有）的制備方法及賦值情況等。1.2與同類和/或前代產品的比較應著重從預期用途、主要組成成分、標準化及溯源、主要性能指標、參考區(qū)間等方面寫明擬申報產品與境內、外已上市同類產品和/或前代產品之間的主要區(qū)別。2.預期用途2.1預期用途：說明產品用于體外定量測定人體樣本中β-羥丁酸的含量，應明確具體的樣本類型如血清、血漿等，適用的樣本類型應結合實際的分析性能研究及臨床研究情況進行確認。2.2臨床適應證：血液中β-羥丁酸升高見于糖尿病酮癥酸中毒及各種原因所致的長期饑餓、飲食中缺少糖類或營養(yǎng)不良等。酮體是脂肪酸在肝臟內正常分解代謝的中間產物，包括乙酰乙酸、β-羥丁酸和丙酮，β-羥丁酸約占酮體的70%，當肝內酮體生成的量超過肝外組織的利用能力，血酮體濃度就會過高，導致酮血癥和酮尿癥。乙酰乙酸和β-羥丁酸都是酸性物質，在體內大量堆積時會引起酸中毒。糖尿病酮癥(diabeticketosis，DK)和糖尿病酮癥酸中毒(diabeticketoacidosis，DKA)是較為常見的病理性酮癥狀態(tài)，臨床上β-羥丁酸主要用于酮癥酸中毒的輔助診斷。（三）非臨床資料1.產品風險管理資料申請人應考慮產品生命周期的各個環(huán)節(jié)，從產品設計開發(fā)、原材料的采購控制、生產、預期用途、可能的使用錯誤、與安全性有關的特征、已知和可預見的危害等方面的判定以及對患者風險的估計進行風險分析、風險評價和相應的風險控制基礎上，綜合評價產品風險可接受程度，形成風險管理資料。應符合YY/T0316《醫(yī)療器械風險管理對醫(yī)療器械的應用》的要求。2.體外診斷試劑安全和性能基本原則清單說明產品符合《體外診斷試劑安全和性能基本原則清單》各項適用要求所采用的方法，以及證明其符合性的文件。對于其中不適用的各項要求，應當說明理由。對于包含在產品注冊申報資料中的文件，應當說明其在申報資料中的具體位置；對于未包含在產品注冊申報資料中的文件，應當注明該證據(jù)文件名稱及其在質量管理體系文件中的編號以備查。3.產品技術要求及檢驗報告按照《醫(yī)療器械產品技術要求編寫指導原則》的要求編寫產品技術要求，并提交符合產品技術要求的全項目檢驗報告。提交資料應符合《體外診斷試劑注冊申報資料要求及說明》、《醫(yī)療器械自檢管理規(guī)定》（如適用）等相關文件的要求。4.分析性能研究申請人應提交在符合質量管理體系的生產環(huán)境下生產的試劑盒進行的所有性能評估驗證的研究資料，對于每項分析性能的研究都應包括研究目的、試驗設計、研究方法、可接受標準、試驗數(shù)據(jù)、統(tǒng)計方法等詳細資料。分析性能研究的試驗方法，可以參考《定量檢測體外診斷試劑分析性能評估注冊審查指導原則》或相關的美國臨床實驗室標準化協(xié)會批準指南（CLSI-EP）文件進行。分析性能評估時應將試劑、儀器和所選用的校準品、質控品作為一個整體進行評價，評估整個系統(tǒng)的性能是否符合要求。有關分析性能評估的背景信息也應在申報資料中有所體現(xiàn)，包括試驗時間、地點、檢驗人員、適用儀器、試劑規(guī)格和批號、所選用的校準品和質控品、臨床樣本來源等。用于分析性能評估的樣本，應盡量與預期適用的真實臨床樣本一致，并按照說明書描述的方式進行樣本采集、處理、運輸和保存。如申報產品適用不同的機型，需要提交在不同機型上進行評估的資料。如試劑包含不同包裝規(guī)格，需對各包裝規(guī)格間的差異進行分析或驗證。如不同規(guī)格間存在性能差異，需采用每個包裝規(guī)格產品進行分析性能評估；如不同規(guī)格間不存在性能差異，需要詳細說明各規(guī)格間的差別及可能產生的影響，采用具有代表性的包裝規(guī)格進行分析性能評估。4.1樣本穩(wěn)定性申請人應充分考慮實際使用過程中樣本采集、處理、運輸及保存等各個階段的條件，對不同類型樣本的穩(wěn)定性分別進行評價并提交研究資料。包括建議的保存條件（如溫度范圍、是否需要避光等）、添加劑（如抗凝劑等）和運輸條件（如涉及）等。對于冷凍保存的樣本還應對凍融次數(shù)進行評價。4.2適用的樣本類型如申報產品適用于血清和血漿，可采用一定數(shù)量血清、血漿同源樣本進行對比試驗的方法，證明不同樣本類型是否可比。如采集的樣本允許添加抗凝劑，可采用回收試驗的方法，驗證各種抗凝劑的適用性。如果選擇具有代表性的樣本類型代替其他可比的樣本類型進行分析性能評估，應說明原因并提供證據(jù)支持。4.3校準品的量值溯源和質控品的賦值（如適用）參照GB/T21415《體外診斷醫(yī)療器械生物樣品中量的測量校準品和控制物質賦值的計量學溯源性》提供企業(yè)（工作）校準品及試劑盒配套校準品的溯源、賦值過程以及測量不確定度相關資料，提供質控品賦值及其靶值范圍確定的相關資料。如校準品或質控品的基質不同于臨床常用樣本類型，還應提交基質效應的相關研究資料。4.4準確度對測量準確度的評價，可采用參考物質檢測、方法學比對、回收試驗等方法，申請人可根據(jù)實際情況選擇合理方法進行研究。4.5精密度應根據(jù)各測量條件對檢測結果影響程度的分析，設計合理的精密度試驗方案進行評價，包括重復性、實驗室內精密度、實驗室間精密度和批間（lot-to-lot）精密度。精密度研究用樣本一般為臨床實際檢測樣本或其混合物。樣本濃度一般包括測量區(qū)間高、中、低在內的3～5個水平，應有醫(yī)學決定水平或參考區(qū)間上/下限濃度附近的樣本。精密度研究可能涉及多天、多地點檢測，應確保樣本的穩(wěn)定性和一致性，可將樣本等分保存。4.6分析靈敏度分析靈敏度包括對樣本濃度下限的檢出能力和校準曲線（或分析曲線）的斜率兩種情況。為充分體現(xiàn)產品的檢測區(qū)間下限，應至少研究定量限（LoQ），同時結合產品自身情況選擇合理方法進行研究。4.6.1檢出能力檢出能力指標包括空白限（LoB）、檢出限（LoD）及定量限（LoQ）。申請人可根據(jù)產品的具體情況選擇適用的方法進行檢出能力的研究，如產品不適用于LoB、LoD和LoQ的概念，應提供充分說明。4.6.2校準曲線（或分析曲線）的斜率申請人可參照GB/T26124《臨床化學體外診斷試劑盒》對試劑空白及分析靈敏度進行評價。4.7分析特異性應充分考慮干擾物質對檢測結果的影響。申請人可參考《定量檢測體外診斷試劑分析性能評估注冊審查指導原則》并結合實際情況選擇適用的干擾物質進行評價。常見的內源性干擾物質包括膽紅素、血紅蛋白、甘油三酯等，常見的外源性干擾物質包括樣本添加劑（如防腐劑）、常用藥物及其代謝物、患者群體使用的藥物及其代謝物、膳食物質、樣本收集或處理過程中接觸到的物質，樣本污染物；亦應考慮文獻中已報道的對類似試劑或測量程序存在干擾的物質。4.8線性區(qū)間及可測量區(qū)間4.8.1線性區(qū)間線性區(qū)間的研究，需采用高值和零濃度/低值樣本配制一系列不同濃度的樣本。當建立試劑的線性區(qū)間時，需配制較預期線性區(qū)間更寬的9個左右不同濃度的樣本（不包括零濃度樣本），每個樣本進行多次重復檢測，根據(jù)可接受線性偏差和各濃度的重復性，確定檢測次數(shù)。采用重復檢測均值和預期值進行直線回歸分析，建議采用加權最小二乘回歸等分析方法，提供散點圖、線性回歸方程、線性相關系數(shù)（r）及線性偏差，判斷結果是否滿足可接受標準。當驗證試劑的線性區(qū)間時，需配制覆蓋整個線性區(qū)間的至少5個不同濃度的樣本，每個樣本至少重復檢測2次。4.8.2測量區(qū)間測量區(qū)間，也稱分析測量區(qū)間，在該區(qū)間內，臨床樣本在未經稀釋、濃縮，或非常規(guī)測量程序中步驟的其他前處理情況下，檢測結果的線性偏差、不精密度和偏倚均在可接受范圍內。測量區(qū)間下限為定量限，線性區(qū)間包含測量區(qū)間。如對超出測量區(qū)間濃度的樣本可進行稀釋后檢測，應研究合適的稀釋液和稀釋倍數(shù)，從而確定試劑的可報告區(qū)間。5.參考區(qū)間確定資料申報產品可以建立自己的參考區(qū)間或驗證參考區(qū)間，但都要確保參考區(qū)間的可溯源性，記錄確定參考區(qū)間的所有步驟，包括參考個體的選擇、分析前因素、樣本檢測以及統(tǒng)計分析方法等。如參考已發(fā)布實施的臨床檢測參考區(qū)間標準等驗證參考區(qū)間，應依據(jù)《體外診斷試劑參考區(qū)間確定注冊審查指導原則》中“（二）參考區(qū)間的驗證”章節(jié)相關條件進行驗證，如驗證通過，可直接采用經驗證的參考區(qū)間；如驗證不通過，應建立參考區(qū)間。參考區(qū)間的建立應參考《體外診斷試劑參考區(qū)間確定注冊審查指導原則》中“（一）參考區(qū)間的建立”章節(jié)相關要求，提交建立參考區(qū)間所采用樣本來源及詳細的試驗資料。研究樣本來源應覆蓋年齡、性別等因素，盡可能考慮樣本來源的多樣性、代表性。應明確參考人群的篩選標準，研究各組（如性別、年齡等）例數(shù)通常應不低于120例。（注：研究例數(shù)不低于120例是為了保證能正確估計參考限的90%置信區(qū)間。申請人應根據(jù)預設的置信區(qū)間水平進行樣本研究例數(shù)的選擇并符合統(tǒng)計學要求。）6.穩(wěn)定性研究主要包括實時穩(wěn)定性（貨架有效期）、使用穩(wěn)定性以及運輸穩(wěn)定性等。申請人可根據(jù)實際需要選擇合理的穩(wěn)定性研究方案，同時應注意選取代表性包裝規(guī)格進行研究。穩(wěn)定性研究資料應包括研究方法的確定依據(jù)、具體的實施方案、詳細的研究數(shù)據(jù)以及結論。6.1實時穩(wěn)定性（貨架有效期）提交至少三批申報產品在實際儲存條件下保存至成品有效期后的實時穩(wěn)定性研究資料。明確儲存的環(huán)境條件（如溫度、濕度和光照）及有效期。6.2使用穩(wěn)定性提交申報產品實際使用期間穩(wěn)定性的研究資料，應包括所有組成成分的開封穩(wěn)定性。適用時提交復溶穩(wěn)定性、開瓶穩(wěn)定性及機載穩(wěn)定性研究資料等。如涉及校準品，還應提交校準頻率或校準穩(wěn)定性研究資料。明確產品使用的溫度、濕度條件等。6.3運輸穩(wěn)定性提交申報產品可在特定或者預期的條件下運輸?shù)难芯抠Y料，應說明產品正確運輸?shù)沫h(huán)境條件（如溫度、濕度、光照和機械保護等）。同時說明產品的包裝方式以及暴露的最差運輸條件。其他資料反應體系（如需提供）反應體系研究資料包括樣本的制備方式（采集和處理）、樣本要求、樣本用量、試劑用量、反應條件、校準方法（如有）、質控方法等。7.2主要原材料研究資料和生產工藝研究資料（如需提供）主要研究資料包括主要原材料的資料。如涉及企業(yè)參考品，還應提交企業(yè)參考品生產工藝的研究資料主要為生產工藝介紹，可用流程圖方式表示，并簡要說明主要生產工藝的確定依據(jù)。7.3三批產品的生產及自檢記錄。提供三批產品生產及自檢記錄的復印件。如產品包含校準品和（或）質控品，還應提供校準品的賦值記錄和質控品的定值記錄。7.4證明產品安全性、有效性的其他非臨床研究資料。（四）臨床評價資料根據(jù)體外診斷試劑臨床評價的相關要求，該項目已列入《免于臨床試驗體外診斷試劑目錄》，申請人可按照《免于臨床試驗的體外診斷試劑臨床評價技術指導原則》要求進行臨床評價。如無法按要求進行臨床評價，應進行臨床試驗；如預期用途超出豁免目錄中的描述，也應進行臨床試驗。臨床試驗的開展、方案的制定以及報告的撰寫等均應符合相關法規(guī)及《體外診斷試劑臨床試驗技術指導原則》的要求。（五）產品說明書和標簽樣稿產品說明書和標簽應符合《醫(yī)療器械說明書和標簽管理規(guī)定》和《體外診斷試劑說明書編寫指導原則》的要求。產品說明書內容原則上應全部用中文進行表述，如含有國際通用或行業(yè)內普遍認可的英文縮寫，可用括號在中文后標明；對于確實無適當中文表述的詞語，可使用相應英文或其縮寫。下面對β-羥丁酸檢測試劑盒說明書的重點內容進行詳細說明，以指導注冊申報人員更合理地完成說明書編制。1.【預期用途】至少包括以下幾部分內容：1.1說明該產品用于體外定量檢測人血清和/或血漿中樣本中的β-羥丁酸的含量。1.2簡要說明與預期用途相關的臨床適應證及背景情況。說明相關的臨床或實驗室診斷方法。2.【檢驗原理】應結合產品主要成分簡要說明檢驗的原理、方法，必要時可采取圖示方法表示，檢測原理的描述應結合產品主要組成成分、被測物和產物的關系進行描述：如：樣本中β-羥丁酸在β-羥丁酸脫氫酶的催化下脫氫生成乙酰乙酸，同時氧化型輔酶I被還原成還原型輔酶I。生成的還原型輔酶I在黃遞酶的催化下與2-(4-碘苯基)-3-(4-硝基苯基)-5-苯基氯化四唑（INT）反應生成紅色化合物。在特定波長下，生成的化合物顏色變化與β-羥丁酸的含量成正比，從而計算出β-羥丁酸的含量。3.【主要組成成分】3.1說明試劑盒包含組分的名稱、數(shù)量、比例或濃度信息。對于多組分產品，說明不同批號試劑盒中各組分是否可以互換。3.2產品如包含校準品、質控品，應明確具體基質成分，此外，校準品應明確溯源性，質控品應注明靶值范圍，如靶值范圍為批特異，可注明批特異，并附單獨的靶值單。3.3試劑盒中不包含但對該項檢測必須的組分，應列出相關試劑的名稱、貨號（如有）及其他相關信息。4.【儲存條件及有效期】4.1對產品的效期穩(wěn)定性、開封穩(wěn)定性、復溶穩(wěn)定性（如適用）等信息作詳細介紹，包括環(huán)境溫度、避光條件等。4.2不同組分保存條件及有效期不同時，應分別說明。產品有效期以其中效期最短的為準。4.3生產日期、使用期限或失效日期（可見標簽）。5.【適用儀器】如適用儀器為非通用的儀器則需寫明具體適用儀器的型號，不能泛指某一系列儀器，并且與分析性能評估資料一致。6.【樣本要求】重點明確以下內容：6.1樣本的類型：明確適用的樣本類型，如有抗凝血應明確抗凝劑。6.2樣本的穩(wěn)定性：明確樣本采集后和處理后的保存條件和期限等。冷藏/冷凍樣本檢測前是否需恢復至室溫、凍融次數(shù)的要求。以上內容應與樣本穩(wěn)定性的研究結果一致。7.【檢驗方法】應詳細說明試驗操作的各個步驟，包括：7.1試劑使用方法、注意事項等。7.2試驗條件：操作步驟、溫度、時間、儀器波長等以及試驗過程中的注意事項。7.3待測樣本的預處理方法、步驟及注意事項。7.4明確樣本檢測的操作步驟。7.5標準曲線制備：校準品的使用方法、注意事項、標準曲線的繪制（如適用）。7.6質量控制：操作步驟，質控結果的要求（試驗有效性的判斷），對質控結果的必要解釋以及推薦的質控周期等。7.7結果計算：需詳細描述對檢測結果的判定或計算方法等。8.【參考區(qū)間】8.1應注明適用樣本類型的參考區(qū)間，若不同樣本類型或性別（年齡等）的參考區(qū)間不同，應分別列出，并與參考區(qū)間確定資料一致。8.2簡要說明參考區(qū)間確定的方法。申請人應在說明書【參考區(qū)間】中載明經研究確定的參考區(qū)間。此部分內容應包含參考區(qū)間確定的基本信息，包括：樣本量、參考人群特征（如性別、年齡、種族等）和參考區(qū)間確定采用的統(tǒng)計學方法。9.【檢驗結果的解釋】9.1應根據(jù)其臨床意義對可能出現(xiàn)的結果進行合理的解釋。9.2說明在何種情況下應對樣本進行重復測試，以及在重復測試時需要采取的樣本處理方式。9.3若超過線性區(qū)間上限的高濃度樣本可稀釋后測定，則應說明樣本的最大可稀釋倍數(shù)、稀釋溶液等信息。10.【檢驗方法局限性】綜合產品的預期用途、臨床背景、檢測方法等信息，對可能出現(xiàn)的局限性進行相關說明，申請人選擇適用的條款在產品說明書中予以闡述。10.1本產品檢測結果僅供臨床參考，不應作為臨床診治的唯一依據(jù)，應結合患者性別、年齡、病史及其他實驗室指標等信息綜合考慮。當檢驗結果出現(xiàn)與臨床不符甚至相悖的情況，應分析查找原因并重新確認等。10.2其他可能存在的問題 。11.【產品性能指標】產品性能指標應符合產品技術要求。說明該產品主