中藥注射劑安全性分析課件

中藥注射劑生產(chǎn)

安全性分析藥品認(rèn)證管理中心閆兆光一、認(rèn)證關(guān)注“中藥注射劑”

二、中藥生產(chǎn)管理歷程

三、中藥注射劑生產(chǎn)安全管理

1、中藥材控制

2、生產(chǎn)過程控制一、中藥注射劑《藥典》：系指藥材經(jīng)提取、純化后制成的供注入體內(nèi)的溶液、乳狀液及供臨用前配制成溶液的粉末或濃溶液的無菌制劑藥劑學(xué)：以中醫(yī)藥理論為指導(dǎo)，采用現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)和方法，從中藥或復(fù)方中藥中提取有效物質(zhì)制成的注射劑注射劑的生產(chǎn)分類最終滅菌的注射劑此類產(chǎn)品應(yīng)耐熱、穩(wěn)定保證潔凈而非無菌的環(huán)境中配制、灌裝但要控制中間產(chǎn)品的微生物含量減到最小注射劑的生產(chǎn)分類非最終滅菌的注射劑此類產(chǎn)品大都具有熱敏性經(jīng)除菌過濾后應(yīng)保證在無菌的環(huán)境中，直至灌封結(jié)束所有內(nèi)包裝材料必須在使用前滅菌中藥注射劑的爭論“中藥”的概念以中醫(yī)基礎(chǔ)理論為指導(dǎo)的用藥中醫(yī)學(xué)的整體觀念辨證論治是中醫(yī)學(xué)的核心中藥源于中醫(yī)理論，應(yīng)為中醫(yī)臨床服務(wù)反對中藥注射劑之觀點(diǎn)科學(xué)性安全性、合理性成分，有效物質(zhì)中藥注射劑對癥下藥。辨證論治？二、中藥生產(chǎn)管理暨中藥GMP歷程《中成藥生產(chǎn)若干規(guī)定》1981年，中國藥材公司下發(fā)《中成藥生產(chǎn)管理規(guī)范》1986年11月，中國藥材公司頒布《中成藥生產(chǎn)管理規(guī)范實(shí)施細(xì)則》1990年，國家中醫(yī)藥管理局發(fā)布《中成藥生產(chǎn)管理規(guī)范實(shí)施細(xì)則》通則部分（二章）中成藥生產(chǎn)潔凈廠房中成藥生產(chǎn)現(xiàn)場管理分則部分（十二章）⑴中藥材前處理；⑵中藥提??；⑶大蜜丸；⑷水蜜丸、水丸；⑸片劑；⑹膠囊劑；⑺沖劑；⑻散劑；⑼注射劑；⑽口服液；⑾糖漿劑；⑿藥酒?！端幤飞a(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》(1992年修訂)1992年12月28日衛(wèi)生部令第27號發(fā)布第三章“廠房”：藥材的前處理（蒸、妙、炙、煅）、提取、濃縮，以及中藥標(biāo)本室第六章“原輔料及包裝材料”：藥材的包裝、驗(yàn)收及毒性藥材第七章“生產(chǎn)管理”：中成藥丸劑和中藥提取物批號的劃分；藥材的洗滌、干燥、滅菌

中藥行業(yè)早期認(rèn)證企業(yè)天津市第六中藥廠滴丸北京同仁堂制藥廠蜜丸哈爾濱中藥二廠中藥粉針劑石家莊神威藥業(yè)有限公司軟膠囊劑南京金陵制藥小容量注射劑、片劑、硬膠囊劑廣州奇星藥業(yè)有限公司片劑廣州敬修堂(藥業(yè))有限公司膠囊劑、散劑《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》

(1998年修訂)國家藥品監(jiān)督管理局第9號令1999年8月1日起施行《規(guī)范》十四章、附錄7部分2003年1月,附錄增加中藥飲片《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》(1998年修訂)《規(guī)范》第四十條藥品生產(chǎn)所用的中藥材，應(yīng)按質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)購入，其產(chǎn)地應(yīng)保持相對穩(wěn)定。附錄七中藥制劑,共19條無針對中藥注射劑的具體內(nèi)容三、中藥注射劑生產(chǎn)管理粉針劑、凍干粉針劑、大/小容量注射劑藥品不良反應(yīng)魚腥草注射液清開靈注射液……不良反應(yīng)與生產(chǎn)管理的關(guān)系中藥注射劑生產(chǎn)控制關(guān)鍵中藥材生產(chǎn)過程控制人員設(shè)施、設(shè)備滅菌除菌過濾生產(chǎn)管理—中藥材控制中藥材質(zhì)量是保證中成藥質(zhì)量的前提優(yōu)選藥材，依法加工，是提高中成藥質(zhì)量的關(guān)鍵生產(chǎn)管理—中藥材控制企業(yè)對中藥提取物的困惑出膏率不穩(wěn)定定量分析不易控制一般要求”不低于”恢復(fù)傳統(tǒng)做法—藥材的分等生產(chǎn)管理—熱原控制污染熱原的途徑從溶劑中帶入：如注射用水貯藏時(shí)間過長都會(huì)污染熱原，故應(yīng)使用新鮮注射用水從原料中帶入：如容易滋長微生物的藥物，貯存年久包裝損壞常致污染熱原從容器、用具、管道和裝置等帶入：因此在生產(chǎn)中對這些容器用具要進(jìn)行處理后使用制備過程中的污染：如潔凈度差，操作時(shí)間長，裝置不密閉，均增加污染細(xì)菌的機(jī)會(huì)，而可能產(chǎn)生熱原從輸液器帶入生產(chǎn)管理—生產(chǎn)過程控制滅菌的適宜性產(chǎn)生沉淀物質(zhì)或副產(chǎn)物澄明度PH有效成分的破壞滅菌的實(shí)際效果—驗(yàn)證生產(chǎn)管理—滅菌控制8≤F0

＜12適用于熱穩(wěn)定性不很好的產(chǎn)品F0≥12熱穩(wěn)定性好的產(chǎn)品F0≤8熱穩(wěn)定性很差的產(chǎn)品以無菌生產(chǎn)工藝為基礎(chǔ)，滅菌是提高無菌保證水平的輔助手段生產(chǎn)管理—生產(chǎn)過程控制最終滅菌的中藥小容量注射劑小容量注射劑的灌封：98版《規(guī)范》要求為10000級建議：按非最終滅菌的小容量注射劑控制，在1萬級背景下的局部百級灌封注意:可滅菌產(chǎn)品采用無菌工藝生產(chǎn)時(shí)，產(chǎn)品要按無菌操作處理無菌檢查的局限性無菌檢查不能保證產(chǎn)品無菌取樣量為20瓶時(shí)污染率與通過無菌檢查概率的關(guān)系批產(chǎn)品污染率％5101520通過無菌檢查的概率％361241生產(chǎn)管理—微粒控制生產(chǎn)設(shè)施、環(huán)境的保障局部百級偷換概念現(xiàn)象局部百級區(qū)操作人員的行為不應(yīng)進(jìn)入無行為要求生產(chǎn)管理—生產(chǎn)過程控制縮短配制到滅菌的時(shí)間：整個(gè)生產(chǎn)過程應(yīng)盡可能縮短細(xì)菌不同發(fā)育階段對熱的抵抗力不同，繁殖期的熱抵抗力比衰老期小得多，細(xì)菌芽胞的耐熱性更強(qiáng)細(xì)菌數(shù)越少，滅菌時(shí)間越短注射劑在配制灌封后，必須當(dāng)日滅菌生產(chǎn)管理—生產(chǎn)過程控制無菌藥品生產(chǎn)對人員的特殊要求嚴(yán)格的培訓(xùn)高水平的工作技能嚴(yán)謹(jǐn)、負(fù)責(zé)的工作態(tài)度嚴(yán)格的現(xiàn)場管理如何認(rèn)識“GMP”《規(guī)范》第二條：“本規(guī)范是藥品生產(chǎn)和質(zhì)量管理的基本準(zhǔn)則”。轉(zhuǎn)變觀念實(shí)施主體質(zhì)量部門