精選特殊使用抗真菌藥物講義

（優(yōu)選）特殊使用抗真菌藥物第一頁，共二十四頁?？拐婢幬锓诸?1兩性霉素B02棘白菌素類04小結(jié)0506三唑類03第二頁，共二十四頁。一、抗真菌藥物分類藥物結(jié)構(gòu)代表藥物作用機理多烯類polyenes制霉菌素兩性霉素B與真菌細胞膜的麥角固醇結(jié)合唑類azoles咪唑類：酮康唑三唑類：伊曲康唑

伏立康唑抑制真菌中由細胞色素P450介導(dǎo)的14α-甾醇去甲基化棘白菌素類echinocandins米卡芬凈卡泊芬凈非競爭性抑制β-(1，3)-D-糖苷合成酶丙烯胺類allylamines特比萘芬抑制真菌的麥角鯊烯環(huán)氧化酶其他合成抗真菌藥氟胞嘧啶抑制DNA和RNA的合成第三頁，共二十四頁。二、兩性霉素B適應(yīng)證及臨床應(yīng)用藥代動力學(xué)特點不良反應(yīng)注意事項兩性霉素B含脂復(fù)合制劑第四頁，共二十四頁。適應(yīng)證及臨床應(yīng)用本品體外對多種真菌具高度抗菌活性，對多數(shù)真菌的MIC為0.03～1mg/L。波伊德氏假霉樣真菌、鐮孢菌屬、部分曲霉耐藥。兩性霉素B尚可作為美洲利什曼原蟲病的替代治療藥物。

主要用于診斷已經(jīng)確立的深部真菌病，且病情危重呈進行性發(fā)展者。劑量：1～5mg根據(jù)患者耐受情況增至每次0.6～0.70.02～0.1mg/kg每日或隔日增加5mgmg/kg時即可暫停最高每日劑量不超過1mg/kg，療程1～3個月，也可長至6個月，視病情及疾病種類而定。應(yīng)用時先以滅菌注射用水10mL配制本品50mg，然后用5%葡萄糖注射液（pH4.2以上）稀釋，滴注液的藥物濃度不超過0.1mg/mL，避光緩慢靜滴，每次滴注時間需6h以上。第五頁，共二十四頁。藥代動力學(xué)特點口服、肌注均難吸收，臨床采用緩慢靜脈滴注給藥。本品分布容積為4～5L/kg。蛋白結(jié)合率為91%～95%。血消除半衰期成人約為24h。本品在肝組織中的濃度最高，占給藥總量的27.5％，其余依次遞減：脾（5.2％）、肺（3.2％）、腎（1.5％）。本品在炎性胸水、腹水和滑膜腔液中藥物濃度通常低于同期血藥濃度的50％。腦脊液中濃度極少超過同時期血藥濃度的2.5％。在體內(nèi)經(jīng)腎臟緩慢排泄（2周至數(shù)月），每日約有給藥量的2%～5%以原形排出，停藥后自尿中排泄至少持續(xù)7周，在堿性尿液中藥物排泄增多。本品不易為透析清除。第六頁，共二十四頁。不良反應(yīng)輸注相關(guān)不良反應(yīng)：寒顫、高熱腎功能損害：幾乎所有患者在療程中均可出現(xiàn)低血鉀、低血鎂血液系統(tǒng)毒性反應(yīng)：最常見正色素性貧血消化系統(tǒng)反應(yīng)肝毒性：較少見心血管系統(tǒng)反應(yīng)：多見于靜滴過快時局部反應(yīng)：血栓性靜脈炎神經(jīng)系統(tǒng)毒性：感覺神經(jīng)障礙，尤其滴速過快骨骼肌肉系統(tǒng)變態(tài)反應(yīng)第七頁，共二十四頁。注意事項禁用于對本品過敏的患者治療期間定期嚴密隨訪血、尿常規(guī)、肝、腎功能、血鎂、血鉀、心電圖等，如血尿素氮或血肌酐明顯升高時，則需減量或暫停治療，直至腎功能恢復(fù)。當(dāng)治療累積劑量大于4g時可引起不可逆性腎功能損害。為減少本品的不良反應(yīng)，給藥前可給解熱鎮(zhèn)痛藥或抗組胺藥，如吲哚美辛或異丙嗪等，同時給予琥珀酸氫化可的松25～50mg或地塞米松1～2mg給藥前30min靜脈推注。慎用于腎功能減退患者，老年患者腎功能有生理性減退，宜按腎功能減退的程度減量應(yīng)用。正常治療量Ccr>90ml/min腎功能減退（Ccrml/min）時調(diào)整劑量50-9010-50<100.4-1.0mg/kgq24hq24hq24hq24-48h第八頁，共二十四頁。藥物相互作用合用腎上腺皮質(zhì)激素及排鉀利尿藥可加重兩性霉素B誘發(fā)的低鉀血癥。本品所致的低鉀血癥可增強潛在的洋地黃毒性。與洋地黃苷同用時應(yīng)嚴密監(jiān)測血鉀濃度和心臟功能。與Ⅰa類抗心律失常藥、胺碘酮等同用時可致Q-T間期延長。本品誘發(fā)的低鉀血癥可加強神經(jīng)肌肉阻斷藥的作用，兩者同用時需監(jiān)測血鉀濃度。氨基糖苷類、抗腫瘤藥物、環(huán)孢素、多粘菌素類、萬古霉素等腎毒性藥物與本品同用時可增強其腎毒性。氟胞嘧啶與兩性霉素B具協(xié)同作用，但本品可增加細胞對前者的攝取并損害其經(jīng)腎排泄，從而增強氟胞嘧啶的毒性反應(yīng)。第九頁，共二十四頁。兩性霉素B含脂復(fù)合制劑第十頁，共二十四頁。兩性霉素B含脂復(fù)合制劑的藥動學(xué)特性比較AmBABLCABCDL-AmB常用劑量(mg/kg)0.6-13-53-43-5Cmax(mg/L)(給藥劑量mg/kg)1.1(0.6)1.7(5)2.6-2.9(3-4)57.6(5)清除率(mL.kg/h)

10436105-11221消除半衰期(h)24173.427.5-28.27-10Vd(L/kg)5.11313.8-4.10.16滴速2～6h或更長2.5mg/kg/h1mg/kg/h2h兩性霉素B含脂復(fù)合制劑體內(nèi)多分布于網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)，如肝、脾和肺組織中，減少了在腎組織的分布。第十一頁，共二十四頁。兩性霉素B含脂復(fù)合制劑每日給藥量較兩性霉素B去氧膽酸鹽為高，而不良反應(yīng)較后者為少見。

腎臟毒性明顯減少與輸液有關(guān)的毒性反應(yīng)如發(fā)熱、寒戰(zhàn)、惡心仍可發(fā)生，但發(fā)生率較兩性霉素B去氧膽酸鹽為低，其中以ABCD發(fā)生率相對為高兩性霉素B含脂復(fù)合制劑適用于不能耐受兩性霉素B去氧膽酸鹽引起的腎毒性或出現(xiàn)與靜脈用藥相關(guān)的嚴重毒性反應(yīng)，或兩性霉素B去氧膽酸鹽治療無效的患者。L-AmB還適用于粒細胞缺乏患者發(fā)熱疑為真菌感染的經(jīng)驗治療。不良反應(yīng)%L-AmBABLCABCDAmB輸液相關(guān)不良反應(yīng)<5-2033-50～8650-90腎毒性～15～28～1715-90第十二頁，共二十四頁。三、三唑類抗真菌藥適應(yīng)證及臨床應(yīng)用藥代動力學(xué)特點不良反應(yīng)注意事項第十三頁，共二十四頁。適應(yīng)證及臨床應(yīng)用伊曲康唑伏立康唑抗菌作用抗菌譜廣，對于念珠菌、隱球菌、馬拉色菌等酵母菌有效，對曲霉、皮膚癬菌等絲狀菌也有效。對雙相真菌、暗色真菌等也有抑制作用。抗菌譜廣，對念珠菌（包括氟康唑耐藥的念珠菌）、新生隱球菌、毛孢子菌都有良好的抑制活性。對霉菌如曲霉、尖端賽多孢、鐮刀菌和雙相真菌等均有抑制作用，對于接合菌無抑制活性?？诜﨔膠囊劑生物利用度36％口服液生物利用度55％絕對生物利用度約為96%用法用量第1、2日：200mgbid第3日起：200mgqd靜脈用藥時間不宜超過14天負荷劑量：6mg/kgq12h維持劑量：4mg/kgq12h療程視患者臨床和微生物學(xué)反應(yīng)決定用藥注意每次1個小時靜滴肌酐清除率<30mL/min的患者不宜應(yīng)用本品靜脈滴注靜脈滴注給藥，不可靜脈推注，每次滴注≤3mg/kg劑量的時間應(yīng)為1～2h，滴注速度不可超過每小時3mg/kg。第十四頁，共二十四頁。藥代動力學(xué)特點伊曲康唑伏立康唑蛋白結(jié)合率（%）99.858Vd（L/kg）>7004.6血腦屏障不可透過透過良好消除半衰期（h）穩(wěn)態(tài)時平均半衰期約35h

與劑量有關(guān)，口服200mg后約6h

代謝CYP3A4羥基伊曲康唑CYP2C19CYP2C9CYP3A4N-氧化物排泄35％的無活性代謝物和少于1％的藥物原形自尿中排泄少于2%的藥物以原形經(jīng)尿排出血液透析不能被清除清除率121mL/min第十五頁，共二十四頁。不良反應(yīng)伊曲康唑伏立康唑胃腸道腹痛、嘔吐、惡心、腹瀉、便秘肝臟血清氨基轉(zhuǎn)移酶異常，偶可發(fā)生嚴重的肝毒性反應(yīng)神經(jīng)系統(tǒng)頭痛、眩暈、感覺異常皮膚皮疹、瘙癢、斑丘疹、光敏反應(yīng)心血管充血性心力衰竭心動過速、高血壓、低血壓、血管擴張血液白細胞中性粒細胞、血小板減少血小板減少、貧血其他過敏反應(yīng)、月經(jīng)失調(diào)、外周神經(jīng)病變、低血鉀、水腫等視力障礙、全身反應(yīng)、靜脈滴注相關(guān)反應(yīng)、血肌酐、血尿素氮增高及蛋白尿、血尿等第十六頁，共二十四頁。注意事項伊曲康唑伏立康唑禁忌證對本品及任何組分過敏者禁用嚴重腎功能損傷者禁用有其他吡咯類過敏史者慎用對本品及任何組分過敏者禁用有其他吡咯類過敏史者慎用藥物相互作用本身為細胞色素P450同工酶抑制劑細胞色素P450同工酶的抑制劑或誘導(dǎo)劑藥物過量支持療法，不能通過血液透析清除，也無特效解救藥無解毒劑，血液透析有助于將伏立康唑和SBECD從體內(nèi)清除第十七頁，共二十四頁。藥物相互作用環(huán)孢素：可使環(huán)孢素AUC顯著↑，對Cmax作用不顯著。華法林：可使凝血酶原時間顯著延長。特非那定、阿司咪唑、西沙必利、匹莫齊特和奎尼丁：使上述藥物的血藥濃度增高，從而導(dǎo)致Q-T間期延長，并且偶可發(fā)生尖端扭轉(zhuǎn)性室性心動過速。麥角生物堿：引起麥角中毒。他汀類：血藥濃度增高增加引起橫紋肌溶解的風(fēng)險。第十八頁，共二十四頁。四、棘白菌素類適應(yīng)證及臨床應(yīng)用藥代動力學(xué)特點不良反應(yīng)注意事項第十九頁，共二十四頁。適應(yīng)證及臨床應(yīng)用卡泊芬凈米卡芬凈抗菌作用廣譜抗真菌活性，對曲霉菌、念珠菌具良好抗菌活性。新型隱球菌天然耐藥，對接合菌無效。用法用量負荷劑量：70mgqd維持劑量：50mgqd念珠菌感染：50mg/kgqd曲霉菌感染：50-150mg/kgqd肝功能不全輕度：無需調(diào)整中度：維持劑量調(diào)整為35mg重度：尚無用藥的臨床經(jīng)驗慎用定期檢查用藥注意兒童患者需要約1h緩慢滴注給藥不得使用含有右旋糖的稀釋液劑量≤75mg,輸注時間≥30min劑量＞75mg,輸注時間≥1h

體重≤50kg,劑量≤6mg/kg/d

第二十頁，共二十四頁。藥代動力學(xué)特點卡泊芬凈米卡芬凈蛋白結(jié)合率（%）9799.8或以上Cmax隨劑量增加而成比例增高隨劑量增加而成比例增高消除半衰期（h）9～1014

代謝主要經(jīng)肝臟水解和N-乙?；饔镁徛x主要經(jīng)肝臟代謝已確定或推測有8個代謝產(chǎn)物排泄約35%本品及其代謝產(chǎn)物經(jīng)糞便排泄，41%經(jīng)尿液排泄主要經(jīng)糞便排泄透析清除不能被清除不能被清除第二十一頁，共二十四頁。不良反應(yīng)卡泊芬凈米卡芬凈一般情況發(fā)紅、發(fā)熱、頭痛、腹痛、疼痛、寒戰(zhàn)周圍血管靜脈炎腎臟血清肌酐升高肝臟AST、ALT、ALP↑膽紅素血癥血液學(xué)貧血（血紅蛋白和紅細胞壓積降低）中性粒細胞減少、血小板減少、貧血皮膚皮疹、瘙癢癥、發(fā)汗皮疹心血管心動過速血管擴張、高血壓