新時代中醫(yī)藥臨床研究方法論專家共識2022

新時代中醫(yī)藥臨床研究方法論專家共識2022作為現代臨床研究的基本方法學，臨床流行病學與循證醫(yī)學大大促進了中醫(yī)藥的發(fā)展和國際化[1]。隨著時代進步，臨床研究正進入信息智能兩化融合的數字化新紀元，“云計算、大數據、物聯(lián)網、移動通訊、人工智能”等信息和計算機技術的廣泛應用，為中醫(yī)藥臨床研究的守正創(chuàng)新提供了機遇，也提出了挑戰(zhàn)。為促進中醫(yī)藥臨床研究高質量發(fā)展，由中華醫(yī)學會臨床流行病學和循證醫(yī)學分會中醫(yī)學組牽頭，組織領域內專家制定了《新時代中醫(yī)藥臨床研究方法論專家共識》，旨在明確新時代下中醫(yī)藥臨床研究的關鍵問題，并促進臨床流行病學與循證醫(yī)學方法在中醫(yī)藥領域的科學應用。1共識制訂方法由中華醫(yī)學會臨床流行病學和循證醫(yī)學分會中醫(yī)學組牽頭，邀請來自中國中醫(yī)科學院、北京中醫(yī)藥大學、廣州中醫(yī)藥大學、天津中醫(yī)藥大學、浙江中醫(yī)藥大學、河南中醫(yī)藥大學等全國各地專家，組建了40余人的專家工作組，在整理相關文獻的基礎上，采用德爾菲法、共識會議法與名義小組法相結合的方法，形成“新時代中醫(yī)藥臨床研究方法論專家共識”初稿，先后于2021年7月22日、26日和29日以視頻會議方式，針對本共識進行討論，并于2021年9月25日在中華醫(yī)學會第十九屆全國臨床流行病學和循證醫(yī)學學術會議中醫(yī)學組分會上對該共識進行了宣讀和討論，最終形成10條共識意見。2

共識內容共識意見1自20世紀80年代以來，現代臨床流行病學與循證醫(yī)學研究方法在中醫(yī)藥領域得到越來越多的重視和應用，提升了中醫(yī)藥臨床研究的質量和水平，拓寬了為中醫(yī)藥臨床實踐提供科學證據的路徑。1982年，陳可冀等[2]完成了中醫(yī)藥領域的第一個嚴格實施的隨機對照試驗（RCT）。1999年，李幼平等[3]首次提出：“采用國際公認的方法和標準評價中醫(yī)藥的臨床療效，臨床流行病學和循證醫(yī)學應該是當前最佳的方法之一?！彪S后，臨床流行病學與循證醫(yī)學的方法在中醫(yī)藥領域應用越來越多。經過近40年的發(fā)展，中醫(yī)藥臨床研究的數量與質量均得到顯著提升[4]，并產出了眾多被國際認可的高質量證據，RCT、隊列研究、比較效益研究、真實世界研究（RWS）等方法廣泛應用于中醫(yī)藥臨床研究領域[4]。共識意見2中醫(yī)藥學是中華文明的瑰寶，其獨特的天人合一整體觀、辨證論治個體化診療模式、豐富多樣的治療手段極具價值。創(chuàng)建與之相適應的臨床研究方法，對于中醫(yī)藥的傳承、創(chuàng)新、發(fā)展至關重要，對于促進臨床流行病學與循證醫(yī)學乃至整個生命科學的發(fā)展也同樣具有積極意義。天人合一、辨證論治是中醫(yī)藥的根本特點，是其理論體系整體觀和診療模式個體化的反映[5]。臨床流行病學和循證醫(yī)學強調研究人群的同質性、干預措施的標準化以及混雜和偏倚的嚴格控制。中醫(yī)藥學的臨床評價遵循“從臨床中來，到臨床中去”的規(guī)律，且具有明顯的階段性，尤其是研究早期，復雜干預、動態(tài)化和個體化特征突出。簡單照搬已有的評價方法難以切實反映中醫(yī)診療的整體性、個體化以及動態(tài)性特點，亟需創(chuàng)建能反映中醫(yī)特點的臨床研究方法。共識意見3當代科技革命風起云涌、社會生態(tài)不斷變革，臨床研究范式必將快速更新迭代。在可以預見的未來，臨床研究參與主體的廣泛性、研究場所的多樣性、研究方法的多元化是不可改變的趨勢，中醫(yī)藥臨床研究范式應與時俱進。共識意見4“云計算、大數據、物聯(lián)網、移動通訊和人工智能”的中醫(yī)藥臨床研究新生態(tài)正在形成，應著力關注新生態(tài)所帶來的信息多模態(tài)及其融合路徑和速度的改變，創(chuàng)新中醫(yī)藥臨床研究新范式，提升中醫(yī)藥臨床研究的質量、水平和效率。范式是一個科研共同體成員所共享的信仰、價值、技術等集合所構成的模式和范例，是從事某一科學的研究者群體所公認的工作框架和工作基礎[6]。目前主流的現代醫(yī)學臨床科研范式是知識驅動型研究范式，是以還原論為主導的研究方法[7]。隨著科技的發(fā)展，“云計算、大數據、物聯(lián)網、移動通訊和人工智能”等新一代信息技術的應用，大大提高了數據的產生、傳輸、處理以及信息資源的共享和融合速度，科技創(chuàng)新呈現交叉、融通、滲透、輻射的鮮明特征，顛覆性技術創(chuàng)新不斷涌現。中醫(yī)藥行業(yè)也在逐漸向信息化、數字化、智能化轉換，新一代信息技術將進一步與中醫(yī)藥交叉融合，形成新的臨床研究生態(tài)。在該生態(tài)下，將大大豐富臨床研究的參與主體、研究場所以及研究方法，未來研究將呈現以科學大數據為基礎，以需求為驅動[8]，多學科交叉融合的主要特征，同時也必將隨之產生新的臨床研究范式。中醫(yī)藥臨床研究必須順應時代發(fā)展，充分利用新技術新方法，深度交叉融合，構建新的中醫(yī)藥臨床研究范式。共識意見5應創(chuàng)新適合于中醫(yī)藥學多源性、異質性、多態(tài)性證據的解析、評價、整合原則和方法，開展中醫(yī)藥證據轉化研究，活化中醫(yī)藥證據資源，促進最佳和最新證據向臨床實踐快速轉化，為臨床決策提供支持。循證醫(yī)學強調基于證據的科學決策，其證據分級的目的在于對不同來源的證據進行評價，GRADE證據分級體系是目前比較完善、接受度較高的分級體系[9]。但由于其建立在西醫(yī)學體系之上，并不完全適用于中醫(yī)藥證據的評價。與西醫(yī)學證據相比，中醫(yī)學證據具有多源性、異質性和多態(tài)性的特點。多源性是指中醫(yī)學證據來源的多元化，其來源包括古典醫(yī)籍、名醫(yī)臨床經驗、專家觀點、現代臨床研究等。對中醫(yī)藥來說，來自古典醫(yī)籍、名醫(yī)臨床經驗及專家觀點的證據有著重要的價值和意義，應被納入到證據體系中，但目前國際上常用的證據分級體系并不適合對其進行評價[10]。中醫(yī)藥證據異質性和多態(tài)性特征，是其診治過程中整體觀念、辨證論治、個體化診療特點的反映。2019年，劉建平在《基于證據體的中醫(yī)藥臨床證據分級標準建議》中對中醫(yī)藥有效性和安全性提出了現代研究證據的質量分級思路與構想以及具體的升降級參考標準，為系統(tǒng)認識多種證據提供了參考依據[11]。但針對上述多源性、異質性以及多態(tài)性證據的解析、評價和整合方法仍然匱乏，亟需建立創(chuàng)新性方法將這部分證據進行嚴格篩選、分析、整合，使其上升為規(guī)范的證據體組成部分。同時，建議更多的研究者關注中醫(yī)藥證據轉化研究[12]及其相應的方法學，活化中醫(yī)藥證據資源，將已有中醫(yī)藥證據快速轉化為臨床實踐，為臨床決策提供支持。共識意見6應努力探索解決中醫(yī)學辨證規(guī)范化問題的方法，充分發(fā)揮辨證論治對未來個體化醫(yī)療可預期的促進作用。證候是中醫(yī)辨證論治的重要依據，是中醫(yī)基礎理論的重要組成部分。劉保延等[13]認為，存在本體論證候和認識論證候。認識論證候是“在本體論證候人體運動狀態(tài)和方式的基礎上，隨著中醫(yī)主體以及與其伴隨的中醫(yī)理論、臨床經驗等的介入”而形成的。在此轉變過程中，由于中醫(yī)主體的不同，進而導致中醫(yī)認識主體判定的認識論證候有所不同。此外，中醫(yī)辨證所基于的四診信息目前仍缺乏客觀、準確、標準、公認的測量方法和工具[14]，也導致了中醫(yī)學辨證不夠規(guī)范化。整體觀指導下的辨證論治體系是中醫(yī)學的根本診療原則與特點，是其個體化診療的主要體現，辨證作為其中的關鍵環(huán)節(jié)，其規(guī)范化問題直接影響整個個體化診療的療效。盡管目前辨證規(guī)范化的研究工作已取得了一定進展，但距離系統(tǒng)性、客觀性、科學性的目標仍存在較大差距[15]。中醫(yī)學辨證規(guī)范化研究是一項復雜而艱巨的系統(tǒng)工程，需要文獻學、臨床醫(yī)學、方法學等多領域專家在中醫(yī)認知規(guī)律的基礎上共同協(xié)作，在現有技術方法的基礎上繼續(xù)探索和創(chuàng)新適宜的研究方法[16-17]。共識意見7重視開展中醫(yī)藥、中西醫(yī)協(xié)同的復雜干預臨床研究，進一步探索相關方法學。復雜干預是指使用非單一的藥物或方法進行臨床干預的一種治療模式[18]。無論從中醫(yī)的整體觀而言，亦或從中醫(yī)藥臨床廣為使用的復方湯劑、針藥并用等治療手段來看，中醫(yī)藥臨床實踐普遍具有顯著的復雜干預特征。中醫(yī)藥的干預屬于多維度的復雜干預，同時具有動態(tài)的復雜性特點，這給臨床研究帶來了方法學上的挑戰(zhàn)。傳統(tǒng)的單一干預研究的臨床研究方法學并不適合復雜干預，需要根據其特點提出相應的臨床研究方法學。目前中、西醫(yī)領域雖未有理想的復雜干預研究方法，但已有研究者進行了相關探索。吳朦[19]基于病證結合的中、西醫(yī)聯(lián)合復雜干預形式，建立了適用于中醫(yī)的多結局多指標綜合結局評價方法，并以中風病氣虛血瘀證的中西醫(yī)復雜干預為范例進行了實證研究。董斐等[20]提出中醫(yī)整體性復雜干預需創(chuàng)建綜合評價方法體系，可采用混合研究方法，充分采集、分析定性與定量研究資料，更全面地對中醫(yī)療效、可應用性等多方面進行評估?？傊?，復雜干預作為一種普遍存在的醫(yī)學干預模式，盡管已得到研究者的重視，但由于其復雜性，相關的方法學，包括試驗設計、試驗實施以及評價和分析方法等，仍需進一步探索。共識意見8應進一步加強中醫(yī)藥臨床研究的探索性、基礎性工作，為確證性研究的設計實施提供必需依據。在對中醫(yī)藥臨床研究結果解釋和外推應用時，應關注生態(tài)學謬誤（ecologicalfallacy）。根據研究目的的不同，臨床研究有探索性與確證性研究之分。由于設計類型和方法上的區(qū)別，確證性研究的證據等級往往高于探索性研究。但探索性研究作為確證性研究的前期基礎，可為確證性研究的設計實施提供方向和依據。中醫(yī)藥臨床研究的治療方案往往來源于臨床實踐，其對應的有效人群、干預措施的確切組成以及療效優(yōu)勢均需探索性研究不斷進行明確。目前，中醫(yī)藥臨床研究中存在盲目開展確證性研究的情況。建議研究者正確認識探索性研究與確證性研究，重視探索性研究，在PICO(Population,Intervention,Comparison,Outcome)關鍵評價要素明確的基礎上開展確證性研究。生態(tài)學研究可顯示某疾病與某暴露分布的一致性，該疾病與暴露間可能存在聯(lián)系，也可能毫無聯(lián)系，當研究揭示的聯(lián)系與事實不相符時即產生了生態(tài)學謬誤[21]。對中醫(yī)藥描述性研究結果進行解釋和外推時，尤其應關注生態(tài)學謬誤。共識意見9為應對突發(fā)新型傳染病的挑戰(zhàn)，應加強多來源中醫(yī)藥證據的快速收集、產生、評價、整合技術和方法學研究，為確立緊急干預方案提供依據，科學構建中西醫(yī)協(xié)同防治應對體系。新時代背景下，新發(fā)突發(fā)傳染病仍然是威脅人類健康的重大挑戰(zhàn)，新型冠狀病毒肺炎的全球流行，迫切需要快速構建循證證據路徑，為疾病防控和臨床救治提供循證支持。然而在新發(fā)突發(fā)傳染病疫情流行的緊急情況下，傳統(tǒng)的臨床實踐指南制訂方法往往需要較長時間，無法滿足緊急衛(wèi)生事件下制訂循證決策的需求，因此需尋求快速而高效的指南制訂方法。WHO于2006年提出了快速建議指南并給出了相應的制訂方法，但在其制訂過程中，如何體現中醫(yī)藥特色，如何將中醫(yī)藥多源證據進行快速合理的評價和整合，仍需建立相關方法[22]。例如，在新發(fā)突發(fā)傳染病早期，并無任何診治經驗以及直接證據的情況下，中醫(yī)藥大量經典古籍中關于疫病的相關證據以及名老中醫(yī)經驗具有重要意義，如何將其納入到證據體系中？梁寧等[23]對新型冠狀病毒肺炎的中醫(yī)快速指南制訂的關鍵技術進行了探索，并提出了中醫(yī)證據體構建方法，強調系統(tǒng)查找直接和間接研究證據、充分整合研究證據與經驗證據以及動態(tài)調整中醫(yī)治療新型冠狀病毒肺炎推薦意見的3個關鍵點。此外，應以新型冠狀病毒肺炎的防治為契機，構建中西醫(yī)協(xié)同防治應對體系，加強中醫(yī)藥防治新發(fā)突發(fā)傳染病應急防治體系建設，完善中醫(yī)及中西醫(yī)結合防治疫病的學科體系，充分發(fā)揮中醫(yī)藥獨特的理論與治療優(yōu)勢。共識意見10正確認識RWS，關注其本身固有的局限性，謹慎解讀RWS結果，并探索提高其科學性、可靠性以及控制各種偏倚的相關方法學。RWS并非某種特定的研究設計類型，其與傳統(tǒng)臨床試驗的差異在于研究環(huán)境的不同，即其所基于的真實世界數據（RWD）來源于實際臨床醫(yī)療環(huán)境，且數據的生成與采集過程和實際臨床醫(yī)學實踐保持較好的一致性[24]。RWS基本設計類型不僅限于觀察性研究[25]，也可以是干預性研究，甚至是實效性RCT。近年來，RWS的應用逐漸廣泛，并發(fā)布了不少相關的方法學指南和規(guī)范。研究者應用時需遵循相應的方法學并關注其自身固有的局限性，如RWD質量、由于缺乏嚴格設計和質控而可能存在的選擇偏倚、測量偏倚和混雜偏倚等[26]。同時，仍需進一步探索保證RWS科學性和可靠性的方法學，如數據治理方法[27]、缺失數據處理方法以及控制各種偏倚的統(tǒng)計學方法等[28]。RWS較早便得到了中醫(yī)界的關注。2013年，劉保延等[29-30]提出了真實世界的中醫(yī)臨床科研范式以及臨床科研一體化的RWS模式并付諸實踐。目前，RWS已在中醫(yī)臨床研究的多個領域得到了應用，如中藥新藥研發(fā)、上市后再評價、證候特征與證治規(guī)律研究以及名老中醫(yī)傳承等[31]，但距離產出高質量的真實世界證據仍有一定差[32]。這與中醫(yī)RWS的復雜性有關，由于涉及辨證論治，中醫(yī)RWD包含了更多個體化、動態(tài)化的診療數據。這些更為復雜的數據對統(tǒng)計處理方法提出了挑戰(zhàn)。同時，缺乏較為公認的證候判定標準和結構化數據采集工具也是目前中醫(yī)RWS面臨的主要問題[31]。未來需針對上述問題進行更為深入的研究，以推動RWS在中醫(yī)領域的發(fā)展與應用。3小結與展望現代臨床流行病學與循證醫(yī)學方法在中醫(yī)藥領域的廣泛應用，提高了中醫(yī)藥臨床研究質量，拓寬了中醫(yī)藥科學證據產生的路徑。但在科技革命風起云