中藥注射劑開發(fā)中藥劑輔料的選用

中藥注射劑開發(fā)中藥劑輔料的選用

羅明生四川樂山三民藥物科技開發(fā)有限公司

中藥注射劑的定義中藥注射劑是指由中藥、天然藥物（植物藥、動物藥、礦物藥）經(jīng)提取純化，制成供注射給藥的現(xiàn)代制劑，可以是單方（單味藥）和復(fù)方注射劑，也可以是有效部位注射劑。中藥注射劑包括小針劑（一般每支2～20ml）、大輸液（一般每瓶50～100ml）、凍干粉針劑（一般每瓶0.2～0.5g）。中藥注射劑的優(yōu)點是生物利用度高、起效快，適用于急重癥病人。制備中藥注射劑的常見問題及原因一、常見問題中藥注射劑最常出現(xiàn)的問題是雜質(zhì)（蛋白質(zhì)、鞣質(zhì)、樹脂等）不合格產(chǎn)生混濁或沉淀溶液顏色加深等等二、原因提取、純化工藝不當(dāng)（輔料選用不當(dāng)）成型工藝不當(dāng)（輔料選用不當(dāng)）一、中藥提取、分離純化輔料的選用

開發(fā)中藥注射劑藥劑輔料的選用與開發(fā)化學(xué)藥品注射劑輔料的選用差別較大，開發(fā)中藥注射劑使用的輔料有自己的特點，首先要選擇適宜的溶劑提取有效成分或有效部位，然后要選用適宜的輔料和工藝進行分離純化，得到較純的提取物（中間體），最后才選用適宜的輔料和工藝成型。因此，開發(fā)中藥注射劑輔料的選用側(cè)重于中藥提取、分離純化時輔料的選用，涉及溶劑、浸出輔助劑，絮凝澄清劑、吸附劑、抗氧劑及抗氧增效劑等的選用。1．溶劑類輔料的選用在中藥注射劑的研制中，中藥材中有效成分或有效部位的提取、分離純化工藝使用的溶劑有其特殊性。中藥提取水溶性有效成分或有效部位，一般使用常水，少數(shù)情況使用純水，難溶或水溶性差的有效成分或有效部位，一般使用不同濃度的乙醇、丙酮、乙酸乙酯、乙醚、石油醚等三類或四類溶劑，盡可能不用毒性大的苯、氯仿、甲醇、環(huán)己烷、正己烷等一類和二類溶劑。對粗提物進行分離純化，亦應(yīng)遵循上述原則。①含苷類有效成分藥材提取、分離純化輔料的選用

苷類（Glycosides）有效成分按苷元的化學(xué)結(jié)構(gòu)可分為香豆素苷、木脂素苷、蒽醌苷、黃酮苷、吲哚苷等多種，其親水性隨苷元化學(xué)結(jié)構(gòu)、所接糖的種類和數(shù)目有較顯著的區(qū)別，但大多數(shù)苷類親水性強，可用水提取，也可用不同濃度的乙醇提取。用水或不同濃度的乙醇提取要進行實地的篩選試驗，不僅要考慮提取率，還要考慮有利于下一步的分離純化，同時還要考慮藥材中除苷類有效成分外的其他有效成分，所選用的提取溶劑應(yīng)將其他有效成分一并提出。①含苷類有效成分藥材提取、分離純化輔料的選用我公司研制含人參藥材的注射劑和含黃芪藥材的注射劑，盡管兩種藥材均含苷類，人參含人參皂苷類，黃芪含黃芪皂苷類，經(jīng)篩選試驗，人參采用75%乙醇回流提取3次，不但提取率在90%以上，為下一步水沉結(jié)合仲丁醇萃取分離純化提供了方便，使得到的人參皂苷提取物（中間體）含量高，藥渣再用水提取人參多糖，經(jīng)濃縮后醇沉并結(jié)合聚酰胺柱分離純化，人參多糖不但收得率高，為藥材量的5～6%，而且純度高，含量可達70%以上，外觀性狀為白色或類白色。如果人參采用水提取，提取率僅能達到70%左右，而且在醇沉分離純化時，當(dāng)人參多糖等成分沉淀時，包裹不少皂苷，所得人參多糖純度較低，含量僅為60%左右，色澤較深，為黃色或淺黃色，由于中間體色澤深，制的注射液色澤也較深。

①含苷類有效成分藥材提取、分離純化輔料的選用黃芪用水提取，比用乙醇提取為佳。黃芪采用水煎煮3次，乙醇回流提取3次，以黃芪甲苷含量為考察依據(jù)，提取率均可達到70%以上，但水提醇沉?xí)r甲苷損失小，經(jīng)3次醇沉分離純化得黃芪苷提取物（中間體）純度高，制成的注射液非常澄明，久置不會產(chǎn)生沉淀，而醇提水沉?xí)r不但甲苷損失大，而且難以將脂溶性成分除盡，所得黃芪苷提取物（中間體）純度低，制成的注射液放置后會產(chǎn)生沉淀；同時，黃芪采用水提醇沉分離純化，不但可同時將黃芪皂苷類、黃芪黃酮類和多糖有效成分一并提出，經(jīng)醇沉可將多糖與前述兩類有效成分分離，有利于后續(xù)的純化，而且縮短了工藝時間，降低了物耗，降低了成本。①含苷類有效成分藥材提取、分離純化輔料的選用紅景天藥材的注射劑，紅景天的主要有效成分為紅景天苷和紅景天黃酮，提取工藝與人參和黃芪的工藝則完全不同。經(jīng)篩選試驗，如用乙醇回流提取，得提取液固形物很高，脂溶性成分多，難以采用醇提水沉進行分離純化，所得紅景天苷提取物（中間體）純度低，用此中間體制成的注射液，不但達不到檢測指標(biāo)成分占總固體的25%，而且放置后會產(chǎn)生沉淀；采用水提醇沉分離純化，雖然能將紅景天苷有效成分提出，但提取率低，僅在60%左右，而且醇沉分離純化困難，部分脂溶性成分難以除去，所得紅景天苷提取物純度低，作成的注射液與醇提水沉法相似，不符合要求。

①含苷類有效成分藥材提取、分離純化輔料的選用我公司采用石油醚脫脂，用50%乙醇滲漉，提取率可達90%以上，滲漉液回收乙醇后，再經(jīng)水沉、仲丁醇萃取以及酸堿處理等分離純化工藝，可將紅景天苷提取物（中間體）的純度大大提高，紅景天苷等有效成分的含量可達25%以上，制成的注射液久置不會變色或沉淀。①含苷類有效成成分藥材提取取、分離純化化輔料的選用用以上實例表明明，三種不同同藥材雖然均均含苷類有效效成分，但不不能采用同一一的溶劑和工工藝提取，應(yīng)應(yīng)進行篩選試試驗，采用適適宜的溶劑和和工藝提取，，采用適宜的的分離純化工工藝，使所得得提取物（中中間體）最大大限度地保留留有效成分，，盡可能除去去蛋白質(zhì)，鞣鞣質(zhì)、樹脂等等無效成分，，盡可能提高高中間體的純純度，為注射射劑的成型工工藝奠定可靠靠的基礎(chǔ)。②含黃酮類有效效成分藥材、、提取、分離離純化輔料的的選用黃酮類化合物物（Flavonoides）的基本母核核可認為是無無苯基色原酮酮，有的具有有良好的心腦腦血管藥理活活性，有的具具有抗菌消炎炎作用，有的的具有保肝作作用。一般講講，游離苷元元難溶或不溶溶于水，易溶溶于乙醇，因因此，常用不不同濃度的乙乙醇提取，黃黃酮苷類一般般可溶于水也也可溶于醇，，可用水或不不同濃度的乙乙醇提取，用用水煎煮提取取，亦將蛋白白質(zhì)、糖類等等水溶性雜質(zhì)質(zhì)一同提出，，常用醇沉法法、丁醇萃取取法、聚酰胺胺柱層析法進進行分離純化化；用乙醇回回流提取，亦亦將樹脂、蠟蠟質(zhì)、葉綠素素、植物甾醇醇等脂溶性雜雜質(zhì)提出，常常用水沉法、、堿溶酸沉法法、丁醇萃取取法、聚酰胺胺吸附層析法法、交聯(lián)PVP吸附附層層析析法法等等分分離離純純化化。。上上述述是是一一般般情情況況，，對對某某一一含含黃黃酮酮的的具具體體藥藥材材而而言言，，應(yīng)應(yīng)根根據(jù)據(jù)所所含含黃黃酮酮的的水水溶溶性性及及其其含含量量的的多多少少，，除除黃黃酮酮外外的的其其有有效效部部分分及及其其性性質(zhì)質(zhì)、、所所含含蛋蛋白白質(zhì)質(zhì)、、鞣鞣質(zhì)質(zhì)、、樹樹脂脂等等雜雜質(zhì)質(zhì)的的情情況況以以及及藥藥材材所所屬屬植植物物部部位位不不同同（（全全草草、、根根、、莖莖、、葉葉））等等具具體體情情況況設(shè)設(shè)計計出出不不同同的的溶溶劑劑提提取取和和不不同同的的分分離離純純化化工工藝藝，，經(jīng)經(jīng)篩篩選選試試驗驗，，最最終終才才能能獲獲得得適適宜宜的的溶溶劑劑提提取取工工藝藝和和分分離離純純化化工工藝藝。。②含黃黃酮酮類類有有效效成成分分藥藥材材、、提提取取、、分分離離純純化化輔輔料料的的選選用用例如如，，開開發(fā)發(fā)含含銀銀杏杏葉葉、、淫淫羊羊霍霍、、黃黃芩芩藥藥材材的的注注射射劑劑，，盡盡管管以以上上三三位位藥藥均均含含黃黃酮酮為為主主要要有有效效成成分分，，但但使使用用的的提提取取溶溶劑劑和和提提取取工工藝藝是是不不同同的的，，分分離離純純化化工工藝藝亦亦是是不不同同的的。。銀杏杏葉葉使使用用的的藥藥用用部部位位是是葉葉，，淫淫羊羊霍霍為為全全草草、、黃黃芩芩為為根根莖莖。。②含黃黃酮酮類類有有效效成成分分藥藥材材、、提提取取、、分分離離純純化化輔輔料料的的選選用用銀杏杏葉葉除除含含黃黃酮酮有有效效成成分分外外，，還還含含有有難難溶溶于于水水的的萜萜類類內(nèi)內(nèi)酯酯有有效效成成分分，，銀銀杏杏葉葉既既含含有有游游離離黃黃酮酮也也含含有有黃黃酮酮苷苷，，因因此此，，不不宜宜用用水水提提取取，，經(jīng)經(jīng)試試驗驗，，用用水水煎煎煮煮提提取取3次，，黃黃酮酮的的提提取取率率僅僅為為45%左右右，，而而萜萜類類內(nèi)內(nèi)酯酯僅僅為為30%；用用70%乙醇醇回回流流提提取取3次，，黃黃酮酮提提取取率率和和內(nèi)內(nèi)酯酯提提取取率率均均可可達達90%，然然后后采采用用水水沉沉、、乙乙酸酸乙乙酯酯和和丁丁醇醇萃萃取取、、聚聚酰酰胺胺吸吸附附層層析析等等分分離離純純化化，，提提得得的的銀銀杏杏葉葉提提取取物物（（中中間間體體）），，質(zhì)質(zhì)量量可可達達國國際際標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)準(zhǔn)，，含含黃黃酮酮醇醇苷苷大大于于24%，一一般般在在28%左右右，，含含總總內(nèi)內(nèi)酯酯大大于于6%，一一般般在在8%左右右，，雜雜質(zhì)質(zhì)（（包包括括銀銀杏杏酚酚酸酸類類））均均符符合合規(guī)規(guī)定定，，烷烷基基酚酚酸酸類類限限量量，，以以氫氫化化白白果果酸酸計計，，一一般般均均在在1ppm以下下。。②含黃黃酮酮類類有有效效成成分分藥藥材材、、提提取取、、分分離離純純化化輔輔料料的的選選用用淫羊羊藿藿藥藥用用部部位位為為全全草草，，所所含含黃黃酮酮類類有有效效成成分分以以黃黃酮酮苷苷類類形形式式存存在在，，此此外外還還含含有有多多糖糖類類有有效效成成分分，，這這些些成成分分均均溶溶于于水水。。因因此此，，可可設(shè)設(shè)計計用用水水煎煎煮煮提提取取。。經(jīng)經(jīng)試試驗驗，，用用水水煎煎煮煮提提取取3次，，以以總總黃黃酮酮計計，，提提取取率率可可達達90%以上上，，經(jīng)經(jīng)醇醇沉沉、、丁丁醇醇萃萃取取、、聚聚酰酰胺胺吸吸附附層層析析，，所所得得淫淫羊羊藿藿提提取取物物（（中中間間體體））總總黃黃酮酮純純度度可可達達30%以上上，，用用于于制制備備注注射射液液澄澄明明度度好好，，色色度度淺淺，，久久置置不不變變色色不不析析出出沉沉淀淀；；同同時時，，用用水水煎煎者者可可同同時時將將淫淫羊羊藿藿多多糖糖提提出出，，經(jīng)經(jīng)醇醇沉沉而而可可將將黃黃酮酮與與多多糖糖分分離離，，不不但但有有利利于于后后續(xù)續(xù)對對黃黃酮酮和和多多糖糖的的純純化化，，而而且且省省時時省省事事，，降降低低成成本本。。如如果果采采用用乙乙醇醇回回流流提提取取，，提提取取率率與與水水基基本本一一致致，，但但水水沉沉分分離離困困難難，，即即使使冷冷藏藏，，亦亦難難以以澄澄清清，，不不但但操操作作麻麻煩煩、、費費時時費費工工，，而而所所提提取取物物（（中中間間體體））純純度度低低，，僅僅為為15%左右，中中間體制制備的注注射液，，放置數(shù)數(shù)周即產(chǎn)產(chǎn)生混濁濁、沉淀淀；只用用乙醇提提取則不不能將多多糖提出出，浪費費資源。。②含黃酮類類有效成成分藥材材、提取取、分離離純化輔輔料的選選用黃芩（ScutellariabaicalensisGeorgi）的藥用用部位為為干燥根根，主要要有效成成分為黃黃酮類化化合物，，主要以以苷的形形式存在在，其抗抗菌消炎炎以黃芩芩苷（Baicalin）為主，，其含量量一般在在4～5%。黃芩苷苷類可溶溶于水，，黃芩苷苷接有葡葡萄糖醛醛酸，顯顯弱酸性性，溶于于堿，遇遇較強的的無機酸酸易析出出。因此此，黃芩芩苷的提提取可采采用水煎煎煮提取取3次，提取取轉(zhuǎn)移率率可達90%以上，然然后采用用酸堿處處理，乙乙醇洗滌滌，得到到的黃芩芩苷類提提取物（（中間體體），以以黃芩苷苷計，其其純度可可達80%以上。③含生物堿堿藥材提提取、分分離純化化輔料的的選用在藥材中中，大多多數(shù)生物物堿與有有機酸結(jié)結(jié)合成鹽鹽的形式式存在，，少數(shù)與與無機酸酸結(jié)合成成鹽，有有些生物物堿堿性性弱，以以游離狀狀態(tài)存在在，還有有部分與與糖結(jié)合合成苷類類的形式式存在。。因此，，藥材中中生物堿堿的提取取，涉及及到溶劑劑、浸出出輔助劑劑等藥劑劑輔料。。應(yīng)根據(jù)據(jù)藥材藥藥用部位位、所含含生物存存在的形形式以及及生物堿堿的溶解解性，選選擇適宜宜溶劑或或同時使使用浸出出輔劑進進行提取取。一般般講，游游離存在在的生物物常用乙乙醇等有有機溶劑劑回流提提?。槐乇匾獣r加加入一定定的有機機酸或無無機酸作作浸出輔輔助劑，，使生物物堿轉(zhuǎn)成成鹽，用用水作溶溶劑提取??；以鹽鹽的形式式存在或或以苷的的形式存存在的生生物既可可用水提提取亦可可用稀醇醇提取，，應(yīng)根據(jù)據(jù)提取轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)移率、、與隨之之提出雜雜質(zhì)的多多少以及及后續(xù)分分離純化化的難易易選擇適適宜的溶溶劑和工工藝進行行提取。。③含生物堿堿藥材提提取、分分離純化化輔料的的選用人參四逆逆注射劑劑時，其其中四逆逆湯中含含有附片片、甘草草、干姜姜三位藥藥材，其其中附片片是君藥藥，主要要有效成成分為附附子總生生物堿，，包括烏烏頭堿（（Aconitine）、次烏烏頭堿（（Hypaconitine）、塔拉拉烏頭胺胺（Talalisamine）、新烏烏頭堿（（Mesaconitine）等多種種生物堿堿，是強強心、升升壓、抗抗心律失失常、抗抗休克、、抗心肌肌缺血、、擴張外外周血管管的主要要有效成成分。傳傳統(tǒng)的四四逆湯，，是將附附子、甘甘草水煎煎煮提取取，干姜姜采用水水蒸氣蒸蒸餾芳香香油，姜姜渣用水水煎煮提提取后與與芳香油油合并，，再與附附甘提取取液合并并。③含生物堿堿藥材提提取、分分離純化化輔料的的選用參照傳統(tǒng)統(tǒng)的四逆逆湯提取取方法，，設(shè)計四四逆提取取液（中中間體））如下：：a.首先將干干姜進行行水蒸氣氣蒸餾，，制備芳芳香水，，再重蒸蒸餾，收收取重蒸蒸餾的芳芳香水備備用；b.取附片、甘甘草、姜渣渣和重蒸餾餾后的芳香香水殘液，，用水煎煮煮提取3次，以附片片總生物堿堿為衡量指指標(biāo)，結(jié)果果附子總生生物堿提取取轉(zhuǎn)移率可可達85%左右。附子子和甘草合合煎可達到到減毒增效效作用，烏烏頭堿轉(zhuǎn)為為次烏頭堿堿，毒性大大大降低，，而藥效增增強；與甘甘草合并煎煎煮，甘草草酸類有利利于與附子子生物堿成成鹽，增加加水中溶解解度，有利利于附子生生物堿的提提出。c.粗提物經(jīng)醇醇沉純化，，所得提取取物（中間間體）與紅紅參提取物物（中間體體）制得的的人參四類類注射劑不不僅透明度度佳，久置置不沉淀，，而藥理試試驗效果滿滿意，毒性性很低。③含生物堿藥藥材提取、、分離純化化輔料的選選用又如從千金金藤（SlophaniasinicaDiels）根提取生生物堿1-四氫巴馬丁?。═elrahyropalamatine），使用2%硫酸作浸出出輔助劑，，經(jīng)滲漉工工藝制得含含生物堿硫硫酸鹽的水水溶液，經(jīng)經(jīng)濃氨水調(diào)調(diào)節(jié)pH值至10左右，讓生生物堿沉淀淀，收集沉沉淀干燥后后得粗生物物堿，粗生生物用乙醇醇回流，濃濃縮，冷藏藏即可得到到較純的四四氫巴馬丁丁。再如從延胡胡素中提取取延胡素總總生物堿，，是用14%氨水浸潤延延胡素粉末末，使生物物堿鹽全部部轉(zhuǎn)成堿基基，然后用用乙醚-乙醇（80:20）復(fù)合溶劑劑滲漉，回回收溶劑后后，干燥，，所得粗生生物再用乙乙醚回流，，回收乙醚醚，干燥即即得較純的的總生物堿堿。④含多糖類中中藥材提取取、分離純純化輔料的的選擇一般來說，，含多糖（（Polysaccharides）中藥材的的提取溶劑劑只能用水水或30%以下濃度的的稀醇提取取。含多糖糖中藥材的的提取，一一般情況是是用水作溶溶劑煎煮提提取2～3次，但有時時亦不盡然然，當(dāng)含多多糖的中藥藥還含有其其他難以用用水提出的的有效成分分或用較高高濃度乙醇醇才能提出出的有效成成分或有效效部位，則則首先用適適宜濃度的的乙醇將醇醇溶性有效效成分或有有效部位提提出后，再再用水煎煮煮提取多糖糖。④含多糖類中中藥材提取取、分離純純化輔料的的選擇例如人參含含有人參皂皂苷，也含含有多糖，，但人參總總皂苷更易易溶于乙醇醇，故首先先用75%乙醇回流提提取人參總總皂苷，藥藥渣再用水水煎煮提取取人參多糖糖。兩種溶溶劑分別提提取，有利利于人參總總皂苷和人人參多糖的的進一步分分離純化，，人參總皂皂苷和人參參多糖的提提取轉(zhuǎn)移率率均可達90%以上。黃芪芪、淫羊霍霍除含多糖糖外，還含含苷類和黃黃酮，但黃黃芪苷類和和黃酮以及及淫羊霍苷苷類和黃酮酮均可溶于于熱水，因因此，這兩兩種藥材可可用水作溶溶劑煎煮提提取，提取取液濃縮后后采用醇沉沉法即可將將多糖沉淀淀分離。醇醇沉溶液含含苷類和黃黃酮，可采采用進一步步醇沉、丁丁醇萃取、、聚酰胺柱柱層析等工工藝進一步步分離純化化。④含多糖類中中藥材提取取、分離純純化輔料的的選擇多糖的純化化，一般采采用多次醇醇沉法，常常采用3次醇沉法即即可達到純純化目的，，第一次醇醇沉后一定定要干燥，，使同時被被沉淀的蛋蛋白質(zhì)、膠膠質(zhì)等雜質(zhì)質(zhì)變性固化化，再用水水溶解后冷冷藏或離心心，除去水水不溶性雜雜質(zhì)，濃縮縮后再用乙乙醇反復(fù)沉沉淀。使用用的乙醇濃濃度，隨多多糖的分子子量而定，，如黃芪多多糖的分子子量高，可可使用75～80%乙醇沉淀，，最后一次次沉淀用無無水乙醇浸浸洗1～2次即得。人人參多糖、、麥冬多糖糖、淫羊藿藿多糖的分分子量相對對較低，醇醇沉?xí)r的乙乙醇濃度應(yīng)應(yīng)高到85～90%。④含多糖類中中藥材提取取、分離純純化輔料的的選擇將第一次醇醇沉得到的的粗多糖，，干燥，溶溶解、冷藏藏、澄清或或離心除去去沉淀后，，澄清濃縮縮后用葡聚聚糖凝膠柱柱層析或聚聚酰胺吸附附、干燥，，上柱，用用水洗脫，，洗脫液濃濃縮，再用用乙醇沉淀淀，沉淀用用無水乙醇醇浸洗1～2次，即得。。這種葡聚聚糖凝膠或或聚酰胺吸吸附除雜質(zhì)質(zhì)的工藝，，所得多糖糖中間體純純度比多次次醇沉法高高，可將蛋蛋白質(zhì)、脂脂類等雜質(zhì)質(zhì)除盡，含含量高5～8個百分點，，顏色淺，，為白色或或類白色，，易于過濾濾澄明。2．浸出輔助助劑類輔料料的選用有利于溶劑劑（主要是是水或乙醇醇）將藥材材中有效成成分或有效效部位提出出，增加其其提取轉(zhuǎn)移移率的輔料料稱為浸出出輔助劑，，是研制某某些中藥注注射劑必不不可少的一一類輔料，，包括酸類類，如鹽酸酸、硫酸、、硝酸、磷磷酸、乙酸酸、檸檬酸酸、酒石酸酸、蘋果酸酸等；堿類類，如濃氨氨溶液、氫氫氧化鈉、、碳酸鈉、、氫氧化鈣鈣等；脫脂脂類，如石石蠟、石油油醚、乙醚醚、丙酮等等。2．浸出輔助劑劑類輔料的選選用在中藥有效成成分或有效部部位的提取中中，當(dāng)使用水水或乙醇作溶溶劑均難以將將其提出時，，應(yīng)分析原因因：如果是由于藥藥材富含蠟質(zhì)質(zhì)、脂肪、樹樹脂，影響水水或乙醇的浸浸潤滲透，可可采用石蠟、、石油醚、乙乙醚脫脂后再再用水或乙醇醇提取，或直直接用乙酸乙乙酯或丙酮提提取；如果某些有效效成分或有效效部位成鹽后后可增加溶解解性，可加入入適宜適量的的酸或堿，使使其成鹽，增增加其提取轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)移率。如果是由于在在提取過程中中，有效成分分或有效部位位不穩(wěn)定，可可根據(jù)情況使使用穩(wěn)定劑，，如使用適宜宜適量的抗氧氧劑和抗氧增增效劑或水解解阻止劑。3．絮凝澄清劑劑類輔料的選選用絮凝澄清劑在在中藥提取液液的分離純化化工藝中得到到廣泛的應(yīng)用用，當(dāng)中藥提提取液十分混混濁，難用醇醇沉工藝、離離心工藝或冷冷藏工藝澄清清時，或者為為了節(jié)省資源源，可選用ZTC1+1、科陽1+1、101果汁澄清劑，，甲殼糖等天天然澄清劑，，這類澄清劑劑屬于天然多多糖類，無毒毒安全，在中中藥注射劑研研制中，用于于澄清藥液，，除去淀粉、、蛋白質(zhì)、樹樹脂、鞣質(zhì)等等雜質(zhì)非常有有效，對有效效成分或有效效部位幾乎無無影響，節(jié)省省醇沉或減少少醇沉次數(shù)。。4．吸附劑類輔輔料的選用欲研制成功一一種中藥注射射劑，需要最最大限度地保保留有效成分分，盡可能除除去蛋白質(zhì)、、鞣質(zhì)、樹脂脂等無效成分分，即達到良良好的分離純純化，提高提提取物（中間間體）的純度度，在中藥粗粗提物的分離離純化工藝中中，選用適宜宜適量的吸附附劑進行分離離純化往往可可達到預(yù)想的的效果。在中中藥粗提物的的分離純化工工藝中使用的的吸附劑有活活性炭、硅膠膠、氧化鋁、、分子篩、凝凝膠聚酰胺、、交聯(lián)聚維酮酮、大孔樹脂脂等。4．吸附劑類輔輔料的選用聚酰胺（尼龍龍-6）也是經(jīng)常使使用的優(yōu)良吸吸附劑，優(yōu)點點是性質(zhì)穩(wěn)定定，無有害殘殘留物，可重重復(fù)使用多次次。聚酰胺分分子中存在眾眾多酰胺鍵，，可與酚類、、酸類、醌類類、黃酮類等等多種化合物物形成氫鍵而而吸附，在水水中形成氫鍵鍵的能力強，，吸附強，在在有機溶劑中中則較弱，在在酸性溶劑中中強，堿性溶溶劑中最弱。。利用上述性性質(zhì)可采用不不同溶劑吸附附，不同溶劑劑或不同pH值溶劑洗脫，，即可達到分分離純化目的的。4．吸附劑類輔輔料的選用大孔樹脂的優(yōu)優(yōu)點是品種多多,比表面積大，，吸附力強，，選擇性高，，可用于多種種有效成分或或有效部位的的分離純化，，其缺點是可可帶進毒性大大的甲苯、二二甲苯等殘留留物。因此，，大孔樹脂應(yīng)應(yīng)進行預(yù)處理理，洗去殘留留物檢查合格格后方可使用用。大孔樹脂脂型號不同，，其極性不同同，不同型號號適用于不同同有效成分或或有效部位的的分離純化。。幾種常用的的大孔樹脂型型號及其主要要用途見下表表。4．吸附劑類輔輔料的選用凝膠柱層析分分離是被分離離物質(zhì)的溶液液流經(jīng)凝膠柱柱時，因分子子量的大小不不同而被分離離的一種純化化技術(shù)，其原原理是可逆的的分子篩作用用，大分子物物質(zhì)由于直徑徑較大，不易易進入凝膠顆顆粒的微孔中中，只能分布布于凝膠顆粒粒間隙中，向向下移動的速速度快，小分分子則相反，，在向下移動動的過程中，，要等待它們們從凝膠內(nèi)擴擴散至顆粒間間隙后才能進進入另一凝膠膠顆粒內(nèi)，如如此不斷地進進入和擴散的的結(jié)果，使小小分子物質(zhì)下下移速度落后后于大分子物物質(zhì)，從而達達到分離目的的，在中藥分分離純化中最最常用的是葡葡聚糖凝膠，，其次為聚丙丙烯酰胺凝膠膠、瓊脂糖凝凝膠。主要用用于大分子有有效成分和有有效部位的分分離純化。二、中藥注射射劑成型工藝藝中輔料的選選用中藥經(jīng)提取、、分離純化，，制得合格的的提取物（中中間體），方方可進行成型型工藝研究。。所謂合格提提取物（或稱稱半成品或稱稱中間體），，是指符合規(guī)規(guī)定的內(nèi)控質(zhì)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)：一一是指雜質(zhì)檢檢查（蛋白質(zhì)質(zhì)、鞣質(zhì)、樹樹脂、草酸鹽鹽、鉀離子））符合注射用用標(biāo)準(zhǔn)；二是是檢查指標(biāo)成成分總量占總總固體的百分分率應(yīng)符合注注射用標(biāo)準(zhǔn)，，如為藥材投投料，應(yīng)不得得低于25%，越大表明純純度趙高，如如為有效部位位投料，當(dāng)為為非靜脈給藥藥注射劑應(yīng)不不得低于70%，當(dāng)為靜脈給給藥注射劑應(yīng)應(yīng)不得低于80%。二、中藥注射射劑成型工藝藝中輔料的選選用藥注射劑成型型工藝所用輔輔料與化學(xué)藥藥品注射劑成成型工藝所用用輔料基本相相同，化學(xué)藥藥品注射劑使使用的溶劑、、助溶劑和增增溶劑、抗氧氧劑和抗氧增增效劑、pH值調(diào)節(jié)劑劑、滲透透調(diào)節(jié)、、膨松劑劑、局部部疼痛減減輕劑等等。在中藥注注射劑成成型工藝藝中均可可能使用用或必須須使用，，需要進進行篩選選試驗。。上述幾幾類輔料料中，助助溶劑和和增溶劑劑、抗氧氧劑和抗抗氧增效效劑、局局部疼痛痛減輕劑劑等幾大大類，如如經(jīng)試驗驗，不存存在難溶溶或不溶溶，不存存在被氧氧化，不不存在局局部刺激激時，就就沒有必必要使用用，而溶溶劑、pH值調(diào)節(jié)劑劑、滲透透壓調(diào)節(jié)節(jié)劑、膨膨松劑等等幾類輔輔料必須須使用，，但要根根據(jù)具體體中藥注注射劑品品種進行行品種和和使用量量的篩選選試驗。。1．溶劑、、助溶劑劑和增溶溶劑的選選用中藥注射射劑溶劑劑、助溶溶劑和增增溶劑的的選用，，一般有有以下幾幾種情況況：以原生藥藥材投料料的中藥藥單方和和復(fù)方注注射液，，在一般般情況下下，均用用注射用用水作為為溶劑，，當(dāng)提取取物（中中）含有有較難溶溶于水的的有效成成分時，，常采用用復(fù)合溶溶劑。以有效部部位投料料的中藥藥注射劑劑，當(dāng)有有效部位位易溶于于水，如如人參多多糖注射射液選用用注射用用水作為為溶劑，，當(dāng)有效效部位難難溶或不不溶于水水，一是是選用復(fù)復(fù)合溶劑劑（潛溶溶劑）乙乙醇-甘油（4：6）或乙醇醇-丙二醇（（4：6）直接制制成注射射液；二二是可以以選用尿尿素、PVP、聚乙二二醇-6000、卡波姆姆等制成成固體分分散體后后再用注注射用水水作溶劑劑制成注注射液。。1．溶劑、、助溶劑劑和增溶溶劑的選選用當(dāng)須制成成凍干粉粉針劑時時，則不不能選用用復(fù)合溶溶劑，而而應(yīng)首先先制成固固體分散散體，再再用水作作溶劑才才能制成成凍干粉粉針劑。。某些中藥藥注射劑劑有含揮揮發(fā)油的的中藥，，一般采采用水蒸蒸氣蒸餾餾提取芳芳香油或或制備芳芳香水，，然后將將藥渣用用水提醇醇沉等工工藝進行行分離純純化。在在成型工工藝中一一般多采采用適量量吐溫-80作增溶劑劑，如生生脈注射射液、金金銀花注注射液、、復(fù)方柴柴胡注射射液、復(fù)復(fù)方當(dāng)歸歸注射液液、醒腦腦靜注射射液、細細辛注射射液等均均采用吐吐溫-80增溶，可可有效消消除注射射液藥液液的混蝕蝕或乳光光，使藥藥液澄明明。2．抗氧劑