有機(jī)合成技術(shù)課件

第一章緒論有機(jī)合成的發(fā)展歷史有機(jī)合成的定義有機(jī)合成的內(nèi)容和作用常用有機(jī)合成術(shù)語有機(jī)合成路線設(shè)計的重要性如何做一個合格的有機(jī)合成人才一、有機(jī)合成發(fā)展歷史有機(jī)化學(xué)的開端始于有機(jī)合成。有機(jī)合成官能團(tuán)化立體化學(xué)價鍵理論反應(yīng)機(jī)理有機(jī)波譜金屬有機(jī)化學(xué)有機(jī)化學(xué)……古老而年輕；伴隨整個有機(jī)化學(xué)的發(fā)展而發(fā)展；合成方法和理論化學(xué)的發(fā)展導(dǎo)致更高的合成目標(biāo)；新的合成目標(biāo)導(dǎo)致新反應(yīng)、新方法和新理論測出現(xiàn)；再提出更有挑戰(zhàn)性的合成目標(biāo)；

如此周而復(fù)始，螺旋式上升。一、有機(jī)合成發(fā)展歷史

NH4Cl+AgOCN=AgCl+NH4OCN（氰酸銨） 或2NH3H2O+Pb(OCN)2=Pb(OH)2+2NH4OCN

NH4OCN=CO(NH2)2（尿素）第一個人工合成的有機(jī)物是尿素Perkin合成奎寧時意外發(fā)現(xiàn)：苯胺紫苯胺紫的結(jié)構(gòu)一直到其發(fā)現(xiàn)的138年后（1994年）才被確定出來是兩個酚嗪化合物的混合物。葡萄糖的合成代表著19世紀(jì)未有機(jī)合成的最高水平。E．Fischer由于在sugarandpurine方面的研究，成為繼Vant’tHoff后第二位獲得諾貝爾化學(xué)獎。E.FischerBaeyer的得意門生之一此后，有機(jī)合成進(jìn)入R.B.Woodward時代。RobertBurnsWoodwardTheNobelPrizeinChemistry1965一位不斷向最復(fù)雜的天然有機(jī)物分子挑戰(zhàn)的人他完成的全合成有：1.奎寧(1944年）2.利血平（1956年）3.膽甾醇（1951年）4.馬錢子堿（1954年）5.羊毛甾醇（1954年）6.葉綠素（1960年）7.四環(huán)素（1963年）8.維生素B12（1973年）9.紅霉素（1981年）1944年奎寧1954年1981年18個手性中心，可能的光學(xué)異構(gòu)體218(262144個異構(gòu)體之一，49人參加）。完成了一百多種復(fù)雜天然產(chǎn)物的全合成，例如：前列腺素，多醚，生物堿，B-內(nèi)酰胺（重要的抗生素），大環(huán)內(nèi)酯（另外一種重要抗生素），海葵毒素，卟啉、長葉松萜烯(longifolene)等。TBS保護(hù)基PCC/PDC氧化劑二亞胺還原劑二噻烷極性反轉(zhuǎn)技術(shù)CBS不對稱還原Corey-Kim氧化科里也是一個富有創(chuàng)造性的學(xué)者，發(fā)明了許許多多的試劑和方法(據(jù)統(tǒng)計有50種以上的重要試劑和合成方法)。很多方法已經(jīng)成為現(xiàn)代有機(jī)合成的慣用方法。EliasJamesCorey

Corey開創(chuàng)并倡導(dǎo)了計算機(jī)輔助合成設(shè)計，與人合作將計算機(jī)圖形處理技術(shù)引入有機(jī)化學(xué)信息系統(tǒng)管理。后來導(dǎo)致了Chemdraw、Scifinder等的出現(xiàn)。EliasJamesCorey

K.C.Nicolaou柯·西·尼古勞新的挑戰(zhàn)一些更為復(fù)雜的大分子也被人工合成出來。?？舅貜姆蛛x到結(jié)構(gòu)鑒定，歷時11年；從結(jié)構(gòu)確定到完成其全合成，歷時7年。C129H223N3O54,分子量2680，64個手性中心由Harvard大學(xué)的Kishi教授課題組完成，它的合成被譽(yù)為有機(jī)合成的珠穆朗瑪峰。SynthesisofAnthropomorphicMolecules:

TheNanoPutians

StephanieH.ChanteauandJamesM.Tour*

DepartmentofChemistryandCenterforNanoscaleScienceandTechnology,MS222,RiceUniversity,Houston,Texas77005

J.Org.Chem.,2003,68(23),pp8750–8766

例：通過對于糜蛋白酶中羥基與咪唑基等多功能基團(tuán)協(xié)同作用的研究，人們合成了相應(yīng)的模擬酶，其活性比天然糜蛋白酶的活性高10倍。生物模擬材料通過某些雜環(huán)分子的擴(kuò)環(huán)和縮環(huán)反應(yīng)，將太陽能儲存起來。例：吡唑衍生物在光照下發(fā)生縮環(huán)反應(yīng)，生成環(huán)丙烷取代的重氮化合物，后者可儲能832J/g儲能材料——最早的雜環(huán)高聚物：聚酰亞胺——多種雜環(huán)高分子材料具有優(yōu)良的耐高溫、耐酸堿、耐氟化物和電絕緣性能例：工程高分子材料無機(jī)化學(xué)分析化學(xué)物理化學(xué)生物化學(xué)藥物化學(xué)高分子化學(xué)材料化學(xué)生命科學(xué)有機(jī)合成向其他化學(xué)分支的滲透

有機(jī)合成是一個得力的工具。二、什么是有機(jī)合成A+BC

有機(jī)合成是有機(jī)反應(yīng)及其組合的應(yīng)用。即利用幾步以至多步過程從易得原料出發(fā)完成某一指定的有理論意義或?qū)嵱脙r值的有機(jī)化合物。

三、有機(jī)合成研究的內(nèi)容及作用研究的內(nèi)容a、有機(jī)合成工業(yè)基本有機(jī)合成工業(yè)：將廉價的天然資源及其初步加工的產(chǎn)品進(jìn)一步加工成乙醇、乙酸、丙酮等。精細(xì)有機(jī)合成工業(yè)：合成藥物、農(nóng)藥、涂料、香料等。任務(wù)和作用感冒藥物快克，康泰克，白加黑，康必得，速效感冒膠囊，泰諾主要成份為對乙酰氨基酚對乙酰氨基酚能抑制前列腺素的合成而產(chǎn)生解熱作用原料藥合成白加黑成份:每片含日用片夜用片

對乙酰氨基酚

325mg325mg

鹽酸偽麻黃堿

30mg30mg

無水氫溴酸右美沙芬15mg15mg

鹽酸苯海拉明-25mg解熱鎮(zhèn)痛止咳藥麻黃堿（1R,2S)-[用途]中樞興奮,毒性,抗休克

偽麻黃堿（1R,2R)-【用途】減輕感冒、過敏性鼻炎、鼻炎及鼻竇炎引起的鼻充血癥狀。代表幾種化合物？藥物和生物活性物質(zhì)的合成和開發(fā)阿糖胞苷三氟胸苷齊多夫定阿糖腺苷拉米夫定司他夫定抗菌素的一種，是從青霉菌培養(yǎng)液中提制的藥物，是第一種能夠治療人類疾病的抗生素。手性藥物青霉素第一代頭孢頭孢噻吩鈉第四代頭孢頭孢吡肟

第二代頭孢

頭孢克洛

第三代口服頭孢

頭孢克肟

1）耐胃酸適用于口服的頭孢菌素種類較多；2）頭孢菌素類所致的過敏反應(yīng)較青霉素類顯著降低。

頭孢類抗生素手性藥物1992年，美國FDA發(fā)布了手性藥物指導(dǎo)原則。要求所有在美國上市的消旋體類新藥，生產(chǎn)者均需提供報告，說明藥物中所含的對映體各自的藥理作用、毒性和臨床效果。歐共體國家及日本、加拿大等國隨后也規(guī)定了類似的法規(guī)。

R-型（不致畸）被“反應(yīng)?！眾Z去胳膊的孩子們當(dāng)一個手性化合物進(jìn)入生命體時，它的兩個對映異構(gòu)體通常會表現(xiàn)出不同的生物活性。對于手性藥物，一個異構(gòu)體可能是有效的，而另一個異構(gòu)體可能是無效甚至是有害的。

S-型（致畸）青蒿素中國唯一一種其分子結(jié)構(gòu)得到國際認(rèn)可的中藥

青蒿素的功用及提取青蒿素的結(jié)構(gòu)鑒定及人工合成屠呦呦研究員發(fā)現(xiàn)其藥效并提取中國科學(xué)院上海有機(jī)化學(xué)研究所的周維善院士主持并參與了青蒿素結(jié)構(gòu)測定和人工全合成。

東晉葛洪《肘后備急方》中的幾句話吸引了她的目光：“青蒿一握，水一升漬，絞取汁服”，可治“久瘧”。周維善院士青蒿素的結(jié)構(gòu)鑒定及人工合成為結(jié)構(gòu)改造工作打下了理論基礎(chǔ)還原為“氫化青蒿素”屠呦呦研究員于2011年獲得拉斯克獎-被譽(yù)為“諾貝爾獎風(fēng)向標(biāo)”的一個獎項。2005年10月禽流感恐慌席卷全球。達(dá)菲（奧司他韋）因其對禽流感的療效而成為明星藥物2009年的H1N1新流感亦曾經(jīng)使用奧司他韋作治療。Tamifluoroseltamivir

2013年H7N9型禽流感，可用達(dá)菲做早期治療。達(dá)菲的合成生產(chǎn)達(dá)菲的主要原料——莽草酸，90%來自中國內(nèi)地。八角（茴香）在八角的甲醇提取物中能含有超過10%的莽草酸Rochesynthesis瑞士羅氏公司

GileadScience’ssyntheticroute奧司他韋是基于結(jié)構(gòu)的合理藥物設(shè)計的成功案例，在這種藥物的研發(fā)過程中大量應(yīng)用了計算機(jī)輔助藥物設(shè)計的手段，根據(jù)靶酶晶體結(jié)構(gòu)的三維結(jié)構(gòu)有針對性地設(shè)計了高效低毒專一性強(qiáng)的神經(jīng)氨酸酶抑制劑。b、有機(jī)合成工作者在科研中的任務(wù)和目的天然產(chǎn)物全合成：在實(shí)驗室內(nèi)用人工的方法來復(fù)制自然界的產(chǎn)物，用以證明它的結(jié)構(gòu)或足量地獲得；根據(jù)人們的需要來改造分子結(jié)構(gòu)或創(chuàng)造出全新的結(jié)構(gòu)；發(fā)展更加高效、綠色的試劑、催化劑及有機(jī)合成方法。四、幾個重要有機(jī)合成術(shù)語全合成（totalsynthesis）綠色有機(jī)合成

(greensynthesis)不對稱有機(jī)合成（asymmetricsynthesis）C-C鍵形成反應(yīng)

(C-Cbondforming)C-H鍵活化反應(yīng)（C-Hbondactivation)全合成（totalsynthesis）和半合成：對一個復(fù)雜的從天然產(chǎn)物中分離得到的有機(jī)物，用簡單的有機(jī)底物進(jìn)行多步反應(yīng)合成它的過程叫全合成；而采用結(jié)構(gòu)相對復(fù)雜的另一種天然產(chǎn)物作為起始原料去合成該有機(jī)物的過程，稱為半合成或半全合成。紫杉醇從自然界提取得到關(guān)鍵中間體，然后通過后續(xù)的化學(xué)修飾完成的全合成稱為半全合成。

紫杉醇簡介紫杉醇：二萜類化合物最早由太平洋紅豆杉Taxus

brevifolia的樹皮中分離廣泛用于治療十幾種癌癥目前主要來源于紅豆杉屬植物紅豆杉

主要原料植物國家一級保護(hù)野生植物，全球十大瀕危物種之一生長緩慢分布有限Taxol含量低

樹皮中Taxol含量:0.00001-0.069%3000棵樹=10噸樹皮=1kgTaxol

直徑20cm的紅豆釤樹需生長100年

由于紅豆杉的紫杉醇含量很低，對資源的破壞比較嚴(yán)重，美國、加拿大等國家對紅豆杉立法保護(hù)，藥源地轉(zhuǎn)向了中國等國家。

1999年，國際市場的紫杉醇價格上漲。最高時曾賣到2000美元1克。在暴利的驅(qū)使下，一輪輪的紅豆杉剝皮大戰(zhàn)在滇西北的橫斷山脈中上演。

據(jù)了解，由于毀滅性的破壞，紅豆杉在云南境內(nèi)已瀕臨滅絕。中美合資云南漢德生物技術(shù)有限公司，

1999年9月10日到2001年11月，在兩年多時間里，漢德公司先后生產(chǎn)了111公斤純度在98％以上的紫杉醇，除了13.1公斤被云南林業(yè)公安局扣押外，其余全部出口到了美國，價值2個多億。藥源問題解決辦法之一：化學(xué)合成

紫杉醇這樣的復(fù)雜天然有機(jī)分子是有機(jī)合成化學(xué)家面臨的挑戰(zhàn)。全世界共有40多個一流的研究小組從事紫杉醇的全合成工作。紫杉醇缺點(diǎn)：1、合成過程煩瑣復(fù)雜，幾十步

2、費(fèi)用高，化學(xué)試劑昂貴

3、總收率太低（0.07－3％）

全合成1994年獲得成功，現(xiàn)有超過六種途徑紫杉醇的半合成漿果赤霉素III的?；瘍?yōu)點(diǎn)：1、原料枝葉含量豐富、提取相對容易，充分利用再生資源

2、產(chǎn)率高

3、最具實(shí)用價值可以工業(yè)化生產(chǎn)

4、獲取紫杉醇構(gòu)效關(guān)系信息，進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造半合成以BaccatinⅢ作為半合成原料獲得紫杉醇綠色有機(jī)合成

(greensynthesis)：采用無毒、無害的原料，催化劑和溶劑，用具有高選擇性、高轉(zhuǎn)化率、不生成或者少生成對環(huán)境有害的物質(zhì)的途徑進(jìn)行有機(jī)物的合成。其宗旨是從根本上消除或減少環(huán)境污染。1999年，美國總統(tǒng)綠色化學(xué)挑戰(zhàn)獎把“更新合成路線獎”授予Lilly研究實(shí)驗室，獎勵他們設(shè)計出更有效的、更少廢棄物的合成方法制備抗痙攣藥LY300164。

GreenChemistry

這類藥物有治療痙攣、癲癇和退化性神經(jīng)錯亂之特效，舊制法總產(chǎn)率僅16﹪，且生成大量含鉻廢棄物。新法包括利用酵母Zygosaccharomtcesrouxii

來還原，以樹脂協(xié)助分離，并用二甲砜、氫氧化鈉與壓縮空氣為氧化劑。產(chǎn)率大幅提高至55﹪，且每生產(chǎn)100公斤約少用34000公升溶劑，也減少300公斤含鉻廢棄物之形成?？汞d攣藥LY300164J.Am.Chem.Soc.1995,117,12358.關(guān)于原子經(jīng)濟(jì):不對稱有機(jī)合成

（asymmetricsynthesis）

有機(jī)合成的主要發(fā)展方向之一是天然有機(jī)物質(zhì)的人工合成。不對稱合成技術(shù)對保證合成產(chǎn)品的天然活性是至關(guān)重要的。在藥物，農(nóng)藥等的合成中，沒有不對稱合成技術(shù)是不可想象的。

不對稱的含義：既沒有對稱面也沒有對稱中心。是“手性”的充分必要條件。不對稱有機(jī)合成的目的是獲得光學(xué)純化合物（或稱為對映純化合物）。

獲得光學(xué)純化合物的重要性。不對稱合成技術(shù)的重要性：不對稱有機(jī)合成（asymmetricsynthesis）：又稱手性合成，與光學(xué)異構(gòu)現(xiàn)象緊密相關(guān)。指底物分子中的潛（前）手性單元與反應(yīng)物作用形成不等量立體異構(gòu)體的過程。

基本原理：創(chuàng)造一個不對稱的反應(yīng)條件或環(huán)境，使取代或加成按一定的方向進(jìn)行，從而得到手性純化合物。注意：有潛手性的底物在反應(yīng)過程中缺乏手性催化劑或手性試劑的誘導(dǎo)，生成的產(chǎn)物總體而言是沒有手性的。實(shí)現(xiàn)不對稱合成的途徑1、采用手性原料2、采用手性輔助試劑3、采用手性試劑4、采用手性催化劑1)、采用手性底物底物控制：由底物中的手性因素誘導(dǎo)新形成的手性中心形成不等量的非對映異構(gòu)體。由于底物分子的不對稱性，使分子的一側(cè)空間位阻增大，進(jìn)攻試劑只能從位阻小的一側(cè)進(jìn)攻。此法又分為不對稱加成途徑和不對稱取代途徑。2)、采用手性輔助試劑手性輔助試劑與無手性底物共價鍵結(jié)合，進(jìn)行非對映選擇性反應(yīng)，得到的非對映異構(gòu)體可用常規(guī)方法分離、純化，然后除去手性輔助試劑得到手性化合物，總的結(jié)果往往是對映選擇性合成。需額外兩步反應(yīng)，但可回收，反復(fù)使用3)、采用手性試劑本身參與反應(yīng)，化學(xué)計量使用，反應(yīng)后通常被破壞。制備一種具有特殊空間結(jié)構(gòu)的加氫催化劑，這種催化劑能夠識別底物分子的潛手性面，使氫原子只能從一個方向進(jìn)行加成。4)、采用手性催化劑－最理想的不對稱合成方法手性催化劑由于與底物形成分子間氫鍵、發(fā)生配位等，為反應(yīng)提供一個手性環(huán)境，通過立體效應(yīng)和電子效應(yīng)來影響試劑進(jìn)攻的方位，從而導(dǎo)致其中一種光學(xué)異構(gòu)體優(yōu)先生成。實(shí)例：銠（1）絡(luò)合物為催化劑的均相催化氫化法。

少量的手性催化劑便可獲得大量的手性產(chǎn)物。產(chǎn)物中一種對映體的比例高于另外一種的現(xiàn)象，稱為對映體過量（enantiomericexcess,簡寫為e.e.)如果原料本身是手性的，而反應(yīng)過程中會再產(chǎn)生一個手性中心，得到的產(chǎn)物是非對映體。其中一種非對映體比例高于另外一種時，稱為非對映體過量，用d.e.(diastereois