雙相障礙診斷及治療指南解讀課件

雙相障礙臨床進展及治療指南解讀2022/12/111內(nèi)容從DSM-5看診斷的變化指南解讀治療的討論2022/12/112內(nèi)容從DSM-5看診斷的變化指南解讀治療的討論2022/12/1135DSM-IV存在的問題很多患者被劃分到NOS類別中；很多患者存在共病的問題；人為劃分導(dǎo)致就新類別的疾病出現(xiàn)；不是基于客觀證據(jù)劃分診斷類別，缺乏科學(xué)性。DSM-IV采用類別模式（categorydiagnosis）劃分診斷，不同診斷的分界很清晰Thomasetal.,2005;Kerryetal.,2007;Phillipsetal.,2012現(xiàn)有很多神經(jīng)科學(xué)研究證據(jù)已經(jīng)揭示：雙相障礙是一類復(fù)雜機制的腦病.有強烈需要，將神經(jīng)科學(xué)的研究發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)化到精神疾病診斷分類依據(jù)、和個體化治療系統(tǒng)的依據(jù)中，解釋疾病的病因及病理過程?；谏窠?jīng)科學(xué)研究的精神疾病循證診治2022/12/1167DSM-5的修訂原則

臨床應(yīng)用最優(yōu)化

以研究證據(jù)為指導(dǎo)

保持前版本的連續(xù)性

在DSM-IV與DSM-5之間的變更程度方面避免存在制約因素7DSM-IV和DSM-5中

雙相障礙診斷目錄的變化8DSM-IV-TR……心境障礙雙相障礙雙相I型雙相II型環(huán)性心境非特異性雙相障礙抑郁障礙……DSM-5……雙相障礙雙相I型雙相II型環(huán)性心境物質(zhì)所致雙相障礙軀體疾病導(dǎo)致雙相障礙其它特定的雙相障礙抑郁障礙……DSM-5中將雙相障礙從心境障礙中獨立出來，單獨作為一個章節(jié)。10診斷標準A（DSM-5）：躁狂和輕躁狂定義的修訂ReprintedwithpermissionfromtheDiagnosticandStatisticalManualofMentalDisorders,FifthEdition,(Copyright(c)2013).AmericanPsychiatryAssociation.Allrightsreserved.01有一段明顯異常并且持續(xù)的心境高漲或易激惹和活動和精力增加02作為躁狂和輕躁狂的核心癥狀，活動或精力的持續(xù)增加愈發(fā)突出03癥狀清單（診斷標準B）基本上沒有改變DSM-Ⅴ對雙相障礙的定義更新DSM-Ⅳ-TRDSM-5分類心境障礙分為抑郁障礙，雙相障礙，其他心境障礙雙相障礙從心境障礙中獨立出來，單獨作為一個章節(jié)躁狂/輕躁狂發(fā)作的核心癥狀明顯異常的心境高漲、夸大和易激惹；躁狂發(fā)作持續(xù)時間至少1周，輕躁狂發(fā)作至少4d有一段明顯異常并且持續(xù)的心境高漲或易激惹和活動和精力增加，持續(xù)至少1周（輕躁狂持續(xù)至少4d），每天的大多數(shù)時間，幾乎每天都存在（如需住院則沒有時間限制）輕躁狂發(fā)作的持續(xù)時間不少于4d維持了DSM-Ⅳ的“至少4d”標準。

DSM-5將輕躁狂發(fā)作的持續(xù)時間定在2-3d，且滿足輕躁狂癥狀標準的患者歸類到“其他特定的雙相相關(guān)障礙”混合發(fā)作定義較為嚴格，必須同時滿足躁狂發(fā)作和MDD診斷標準，持續(xù)至少1周，很少患者能夠符合其診斷標準采用特征說明標識了某些需要關(guān)注的臨床特征，將具有亞臨床躁狂的混合狀態(tài)稱為“具有混合發(fā)作的特征”，用以表示躁狂或輕躁狂發(fā)作時存在抑郁特征以及抑郁發(fā)作時存在躁狂或輕躁狂特征兩種情況。BD和抑郁障礙中均可以存在混合癥狀。陳美英,張斌.《精神障礙診斷與統(tǒng)計手冊第五版》雙相障礙分類和診斷標準的循證依據(jù).中華腦科疾病與康復(fù)雜志（電子版）2014;4(4):207-11.DSM–5中帶有輕躁狂特征的混合特征如果以抑郁為主，標準是必須滿足重性抑郁發(fā)作，并且目前發(fā)作幾乎每天都存在至少3個以下癥狀：

01情緒高漲02思維奔逸03自尊心膨脹04精力/活動行為增加05更健談06風(fēng)險行為增加02睡眠需求量減少混合特征中不包括那些在兩極有重疊的癥狀:A注意力不集中B易怒C失眠或嗜睡本身D猶豫不決內(nèi)容從DSM-5看診斷的變化指南解讀治療的討論2022/12/1116關(guān)于雙相抑郁治療指南自2005年以來，許多指南已經(jīng)得到了更新或修訂，包括：WFSBP（世界生物精神病學(xué)會聯(lián)合會）[Grunze等，2010;Grunze等，2009]CANMAT(加拿大心境和焦慮治療網(wǎng))ISBD（國際雙相障礙學(xué)會）[Yatham等，2009]BAP(英國精神藥理學(xué)協(xié)會)[Goodwin，2009]NICE（英國國家衛(wèi)生與臨床優(yōu)化研究所）[2009]

ECNP(歐洲神經(jīng)精神藥理學(xué)協(xié)會)還制定了關(guān)于雙相抑郁的會議共識[Goodwin等，2008]以及藥物循證治療雙相I型和II型抑郁的國際共識組[Kasper等，2008]。APA（2005）

指南：躁狂／混合發(fā)作的治療推薦使用非典型抗精神病藥來代替典型抗精神病藥

二線

一線單藥治療

鋰鹽或

丙戊酸鈉或

抗精神病藥聯(lián)合用藥

鋰鹽或丙戊酸鈉

＋抗精神病藥輕度重度聯(lián)合用藥

鋰鹽或丙戊酸鈉

＋抗精神病藥無療效公眾和患者教育聯(lián)合治療2

ADD第二種維持治療藥物

或

非典型抗精神病藥

或

抗抑郁藥Recommendationsarewithsubstantialclinicalconfidence,exceptshadedareas.1Recommendedonthebasisofindividualcircumstances.2Combinationtherapyrecommendedwithmoderateclinicalconfidence.APA指南:維持治療陰性癥狀和情感癥狀的發(fā)作考慮使用非典型抗精神病藥1單一使用鋰鹽或丙戊酸鈉對新發(fā)患者應(yīng)持續(xù)用藥對持續(xù)的精神病性癥狀，應(yīng)維持抗精神病藥2010年后仍然不斷有新的雙相指南發(fā)布WFSBP雙相障礙指南（2010），2013年還發(fā)布了雙向障礙的長期治療（2012年更新）

CANMAT/ISBD（加拿大焦慮與心境障礙治療網(wǎng)絡(luò)/國際雙相障礙學(xué)會）雙相治療指南（2013）

NICE臨床指南（2014）2012JSMD（日本心境障礙學(xué)會）指南：雙相障礙的治療RANZCP（新西蘭精神病學(xué)院）雙相障礙生物學(xué)治療指南（2012）2016BAP循證指南2017CINP（國際神經(jīng)精神藥理學(xué)學(xué)會）指南：成人雙相障礙的治療……《中國雙相障礙防治指南》（第二版）2016WFSBP指南WFSBP指南WFSBP指南于2010年更新，基于循證學(xué)利弊對各種藥物進行了詳盡的分類。被劃分為A-1級的藥物僅有喹硫平一種，而奧氮平、拉莫三嗪、氟西汀及丙戊酸鹽鹽單藥治療，以及奧氮平/氟西汀合劑（OFC）、拉莫三嗪+鋰鹽、莫達非尼+現(xiàn)有治療等被劃為B-3級。

該指南并未固著于循證學(xué)依據(jù)的位次排名，提供的是利弊分析及如何治療雙相抑郁的推薦，同時給臨床醫(yī)師預(yù)留了充分的自由。WFSBP指南或許是迄今為止這些指南中權(quán)衡性最佳、臨床最實用的指南。CANMAT雙相情感障礙治療指南:回顧2013版更新的目的綜述新證據(jù)，為指南增加新的未發(fā)表的資料(結(jié)合既往發(fā)表的文獻)確保CANMAT雙相障礙治療指南在臨床實踐中保持前沿水平和實用性20052007Update2009Update2013UpdateYathametal.BipolarDisord2005;7:5–69Yathametal.BipolarDisord2006;8:721–739Yathametal.BipolarDisord2009;11:225–255Yathametal.BipolarDisord2013;15:1-44急性躁狂發(fā)作評估安全性和功能恢復(fù)，選擇治療非藥物治療、非一線藥物治療接受LI或DVP兩藥聯(lián)合一線藥物治療兩藥聯(lián)合（Li或DVP+AAP）AAPLi或DVP聯(lián)合AAP或換藥至AAP聯(lián)合Li或DVP或換藥成Li或DVP換其中一種兩種至其他一線藥物換其中一種或兩種至其他一線藥物考慮再聯(lián)合一種二、三線藥物或換藥至二、三線藥物或ECT考慮聯(lián)合其他藥物CANMATGuideline:Update2013.不推薦加巴噴丁、托吡酯、拉莫三嗪、維拉帕米、噻加賓、利培酮+卡馬西平、奧氮平+卡馬西平?目前尚未上市銷售ECT=電休克療法;XR或ER=緩釋制劑鋰鹽雙丙戊酸鈉雙丙戊酸鈉ER奧氮平利培酮喹硫平喹硫平XR阿立哌唑齊拉西酮阿塞那平帕利哌酮ER鋰鹽或雙丙戊酸鈉+利培酮喹硫平奧氮平阿立哌唑阿塞那平卡馬西平卡馬西平ERECT氟哌啶醇鋰鹽+雙丙戊酸鈉氯丙嗪氯氮平奧卡西平他莫昔芬卡立哌嗪?鋰鹽或雙丙戊酸鈉+氟哌啶醇鋰鹽+卡馬西平他莫昔芬附加治療二線三線一線CANMAT指南：躁狂急性期藥物治療YathamLN,etal.,BipolarDisorder,2013Feb;15(1):1-44*在某些情況下可以作為一線或二線藥物使用;?帕羅西汀除外SSRI=選擇性5-羥色胺再吸收抑制劑;

MAOI=單胺氧化酶抑制劑;ECT=電休克療法;

AAP=非典型抗精神病藥物;TCA=三環(huán)類抗抑郁藥鋰鹽拉莫三嗪喹硫平喹硫平XR鋰鹽或雙丙戊酸鈉+SSRI?奧氮平+SSRI?鋰鹽+雙丙戊酸鈉鋰鹽或雙丙戊酸鈉+安非他酮雙丙戊酸鈉魯拉西酮喹硫平+SSRI?莫達非尼附加治療鋰鹽或雙丙戊酸鈉+拉莫三嗪鋰鹽或雙丙戊酸鈉+魯拉西酮卡馬西平奧氮平ECT*鋰鹽+卡馬西平鋰鹽+普拉克索鋰鹽或雙丙戊酸鈉+文拉法辛鋰鹽+MAOI鋰鹽或雙丙戊酸鈉或AAP+TCA鋰鹽或雙丙戊酸鈉或卡馬西平+SSRI?+拉莫三嗪喹硫平+拉莫三嗪二線三線一線不推薦加巴噴丁、阿立哌唑、齊拉西酮、齊拉西酮輔助治療、左乙拉西坦輔助治療雙相抑郁急性期的藥物治療YathamLN,etal.,BipolarDisorder,2013Feb;15(1):1-44不推薦加巴噴丁、托吡酯或

抗抑郁藥、氟哌噻噸輔助治療鋰鹽拉莫三嗪*雙丙戊酸鈉奧氮平?喹硫平利培酮LAI?阿立哌唑?鋰鹽或雙丙戊酸鈉+喹硫平利培酮LAI阿立哌唑齊拉西酮阿塞那平輔助治療苯妥英氯氮平ECT托吡酯歐米珈-3-脂肪酸奧卡西平加巴噴丁阿塞那平*對預(yù)防躁狂的療效有限?如果發(fā)生代謝副作用，則使用時應(yīng)嚴密監(jiān)測?主要預(yù)防躁狂LAI=長效注射劑;ECT=電休克療法卡馬西平帕利哌酮ER鋰鹽+雙丙戊酸鈉鋰鹽+卡馬西平鋰鹽或雙丙戊酸鈉+奧氮平鋰鹽+利培酮鋰鹽+拉莫三嗪奧氮平+氟西汀二線三線一線雙相障礙的維持期藥物治療YathamLN,etal.,BipolarDisorder,2013Feb;15(1):1-44NICE指南該指南采用了網(wǎng)式meta分析，納入了試驗設(shè)計不同的研究，如使用及未使用安慰劑的研究?？傮w而言，本指南試圖平衡臨床實踐及復(fù)雜的試驗數(shù)據(jù)。躁狂發(fā)作單：AP（氟哌啶醇、奧氮平、喹硫平、利培酮）聯(lián)：AP+鋰鹽或DVP抑郁發(fā)作單：喹硫平、奧氮平或拉莫三嗪聯(lián)：OfC維持治療一線：鋰鹽二線：DVP、奧氮平、喹硫平（單）或鋰鹽+DVP內(nèi)容從DSM-5看診斷的變化指南解讀治療的討論2022/12/1133躁狂/輕躁狂20%混合狀態(tài)13%雙相I型障礙患者在12.8年的隨訪期內(nèi)約有一半時間出現(xiàn)情緒癥狀主要是抑郁癥狀抑郁發(fā)生率是躁狂的3.5倍90%

的患者至少經(jīng)歷了1周的抑郁癥狀抑郁

預(yù)示著嚴重的疾病負擔(dān)(躁狂并沒有)

抑郁67%有癥狀時間47%沒有癥狀的時間53%Juddetal.ArchGenPsychiatry.2002;59:530-537.規(guī)范治療的必要性——長期出現(xiàn)抑郁癥狀的頻率

(隨訪期間出現(xiàn)癥狀的時間比)雙相障礙治療原則1充分評估、量化監(jiān)測原則（1/A）2綜合治療原則（1/A）3全病程治療原則（1/A）4全面治療原則5提高治療依從性原則7患方共同參與治療原則6優(yōu)先原則8治療共病原則（1/A）——《中國雙相障礙防治指南》雙相情感障礙的治療目標控制癥狀各種治療指南作為治療決定的指導(dǎo)意見穩(wěn)定心境預(yù)防復(fù)發(fā)治療依從性雙相障礙的治療目標分期治療目標治療時間急性期控制癥狀縮短病程預(yù)防復(fù)燃或惡化6-8周鞏固期防止癥狀復(fù)燃促使社會功能恢復(fù)抑郁：4-6月躁狂：2-3月維持期防止復(fù)發(fā)維持良好社會功能提高患者生活質(zhì)量2-3年——《中國雙相障礙防治指南》2022/12/1137雙相障礙的藥物治療原則首先基礎(chǔ)藥物為心境穩(wěn)定劑藥物的聯(lián)合治療

兩種心境穩(wěn)定劑的聯(lián)用，目的在于提高療效或減少單藥治療大劑量的副反應(yīng)心境穩(wěn)定劑與抗精神病藥或苯二氮卓類聯(lián)用以控制精神病性癥狀或過度興奮及行為紊亂心境穩(wěn)定劑與抗抑郁劑聯(lián)用以控制病程較長的抑郁發(fā)作中國雙相防治指南一線用藥一覽雙相I型雙相II型抑郁喹硫平（A），奧氮平（A），鋰鹽+拉莫三嗪（A）鋰鹽（B），拉莫三嗪（B），丙戊酸鹽（B），奧氮平+氟西汀（B），鋰鹽+丙戊酸鹽（B），鋰鹽/丙戊酸鹽+喹硫平（B），鋰鹽/丙戊酸鹽+安非他酮（B）首選喹硫平（A）躁狂單藥：鋰鹽（A）、丙戊酸鹽（A）,奧氮平（A）、利培酮（A）、喹硫平（A）、阿立哌唑（A）、齊拉西酮（A）、阿塞那平（A）,帕利哌酮（A）、MECT（A）、氟哌啶醇（A）、氯丙嗪（A）合用（在鋰鹽/丙戊酸鹽基礎(chǔ)上）：奧氮平（A）、利培酮（A）、喹硫平（A）、阿立哌唑（A）、阿塞那平（A）、苯二氮卓類（B）；或鋰鹽+丙戊酸鹽（A）、抗精神病藥+MECT（A）

維持期單藥：鋰鹽（A），拉莫三嗪（A），雙丙戊酸鹽（A），奧氮平（A），喹硫平（A），利培酮長效針劑（B），阿立哌唑（A），齊拉西酮（A）聯(lián)合：鋰鹽/雙丙戊酸鹽+喹硫平（A）/奧氮平（A）/利培酮長效針劑（B）/阿立哌唑（B）/齊拉西酮（B）單藥：鋰鹽（A），拉莫三嗪（A），喹硫平（A）非典型抗精神病藥物各大指南用藥推薦均指出非典型抗精神病藥物在治療雙相障礙中的重要性；相關(guān)研究證實了非典型抗精神病藥物的安全性、耐受性和療效美國FDA批準的躁狂治療藥物年代藥物附加適應(yīng)證1970鋰鹽維持治療1973氯丙嗪無1994雙丙戊酸鹽無2000奧氮平輔助、混合發(fā)作、激惹、維持治療2003利培酮輔助、混合發(fā)作2004喹硫平輔助2004齊哌西酮伴有或不伴精神病的混合發(fā)作2004阿立哌唑混合發(fā)作、維持治療2004卡馬西平混合發(fā)作2022/12/1141非典型抗精神病藥治療雙相障礙注冊信息數(shù)據(jù)來源：http:∥／;http:∥;Http:∥／english注冊信息雙相障礙I型躁狂發(fā)作雙相障礙抑郁發(fā)作雙相I型混合發(fā)作雙相I型維持治療奧氮平SFDA（中國）√√FDA（美國）√OFC√PMDA（日本）√√√喹硫平SFDA√FDA√√√利培酮SFDA√FDA√阿立哌唑SFDAFDA√√齊拉西酮SFDAFDA√√氨磺必利SFDAFDA美國未上市氯氮平SFDA√FDA2022/12/114243已獲躁狂治療適應(yīng)證的非典型抗精神病藥療效KeckPE,etal.AmJPsychiatry2003;160:1651–1658;2.SachsG,etal.JPsychopharmacol2006;20:536–546;3.McIntyreRS,etal.BipolarDisord2009;11:673–686;4.TohenM,etal.AmJPsychiatry1999;156:702–709;5.BowdenC,etal.JClinPsychiatry2005;66:111-121;6.McIntyreRS,etal.EurNeuropsychopharmacol2005;15:573–585;7.KhannaS,etal.BrJPsychiatry2005;187:229–234;8.HirschfeldRM,etal.AmJPsychiatry2004;161:1057–1065;9.KeckPE,etal.AmJPsychiatry2003;160:741–748;10.PotkinSG,etal.JClinPsychopharmacol2005;25:301–310.利培酮齊拉西酮有效率(%)安慰劑數(shù)據(jù)來源于陽性結(jié)果的、獨立3周、安慰劑對照的非典型抗精神病藥治療雙相躁狂研究，不允許交叉研究間的對比新型抗精神病藥單藥治療躁狂發(fā)作具有良好療效01020304050607080阿立哌唑阿莫沙平556644133576NNT奧氮平喹硫平ARI1ARI2ZIP9ZIP10ASN3OLZ4OLZ3QTP5QTP6RIS7RIS8432022/12/1143新型抗精神病藥與心境穩(wěn)定劑聯(lián)合治療的療效441.VietaE,etal.AmJPsychiatry2008;165:1316–1325;2.TohenM,etal.ArchGenPsychiatry2002;59:62–69;3.SachsG,etal.BipolarDisord2004;6:213–2234.SachsGS,etal.AmJPsychiatry2002;159:1146–1154;5.YathamLN,etal.BrJPsychiatry2003;182:141–147.數(shù)據(jù)來源于陽性結(jié)果的、獨立的對照的非典型抗精神病藥與心境穩(wěn)定劑聯(lián)合治療，用于治療雙相躁狂的研究，不允許交叉研究間的對比≥50%reductionYMRStotalscore,exceptinSachsetal.2002,wheredatareferstopatientsmuchimproved/verymuchimprovedonCGI-ILi=Lithium;Val=valproate;Carb=carbamazepine;MS=moodstabilizer安慰劑+心境穩(wěn)定劑0102030405060708090100阿立哌唑+Li/Val1終點時的緩解率(%)當(dāng)非典型抗精神病藥聯(lián)合心境穩(wěn)定劑時，療效進一步增加25%7555 6NNT奧氮平+Li/Val2喹硫平+Li/Val3利培酮+Li/Val4利培酮+Li/Val/Carb5442022/12/1144奧氮平在雙相障礙治療中的地位Lancet2011;378:1306–15綜合評價：奧氮平是治療雙相躁狂的最優(yōu)選藥物之一2022/12/1146奧氮平和OFC治療雙相I型抑郁研究設(shè)計：雙盲,8周,隨機,對照設(shè)置：84個點，13個國家受試者:833雙相I型抑郁患者MADRS評分至少20分干預(yù)方法:安慰劑(n=377);奧氮平：5to20mg/d(n=370);OFC,6/25,6/50,或12/50mg/d(n=86).主要觀察指標:MADRS總分減分重復(fù)測定混合效應(yīng)模型法（MMRM）MauricioTohen,EduardVieta,JosephCalabrese,etal.ArchGenPsychiatry.2003;60:1079-10882022/12/1147??**********奧氮平、奧氟合劑或安慰劑治療雙相I型抑郁療效比較TohenArchGenPsychiatry.2003;60:1079.

蒙哥馬利抑郁量表總分變化-20-15-10-50876543210周數(shù)安慰劑(n=355)奧氮平(n=351)奧氟合劑(n=82)ITT;MMRM

*P<0.001vsplaceboforolanzapineandOFC

?P<0.05vsolanzapineforOFCOFC,olanzapine-fluoxetinecombination**?奧氮平平均劑量9.7mg/d奧氟合劑奧氮平的平均劑量7.4mg/d、氟西汀平均劑量39.3mg/d2022/12/1148三組治療脫落情況MauricioTohen,EduardVieta,JosephCalabrese,etal.ArchGenPsychiatry.2003;60:1079-10882022/12/1149安全性與副作用MauricioTohen,EduardVieta,JosephCalabrese,etal.ArchGenPsychiatry.2003;60:1079-10882022/12/1150治療期間出現(xiàn)的躁狂發(fā)生率基線時YMRS評分<15和之后任何時間評分15有躁狂的患者%024685.7%

(n=19)6.7%

(n=23)6.4%

(n=5)改善奧氮平(n=335)平均標準劑量9.7mg/d安慰劑(n=345)奧氮平聯(lián)合氟西汀(n=78)奧氮平的平均標準劑量7.4mg/d氟西汀的平均標準劑量39.3mg/dMauricioTohen,EduardVieta,JosephCalabrese,etal.ArchGenPsychiatry.2003;60:1079-10882022/12/1151奧氮平長期治療預(yù)防復(fù)發(fā)（安慰劑對照）痊愈到躁狂復(fù)發(fā)的時間痊愈到抑郁復(fù)