天然產(chǎn)物與新藥開發(fā)

天然產(chǎn)物與新藥開發(fā)

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DevelopmentofNewDrugs)第一節(jié)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究申報(bào)資料14、質(zhì)量研究工作的試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。15、藥品標(biāo)準(zhǔn)草案及起草說(shuō)明，并提供藥品標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)及有關(guān)資料。17、藥物穩(wěn)定性研究的試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。

《藥品注冊(cè)管理辦法》

第一節(jié)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究一、概述1、藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的定義與要求藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)是國(guó)家對(duì)藥品質(zhì)量及其檢驗(yàn)方法所作的技術(shù)規(guī)定，是藥品生產(chǎn)、經(jīng)營(yíng)、使用、檢驗(yàn)和監(jiān)督管理部門共同遵守的法定依據(jù)。制定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)必須堅(jiān)持質(zhì)量第一。凡正式生產(chǎn)的藥品(包括中藥材飲片及其制劑)，輔料和基質(zhì)都要制定標(biāo)準(zhǔn)。

第一節(jié)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究2、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的分類(一)法定標(biāo)準(zhǔn)

1、國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)：《中華人民共和國(guó)藥典》、《中華人民共和國(guó)衛(wèi)生部藥品標(biāo)準(zhǔn)》、國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)。

2、地方標(biāo)準(zhǔn)：僅保留中藥材標(biāo)準(zhǔn)。

第一節(jié)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究《中華人民共和國(guó)藥典》(ChP)

版本中藥品種含量測(cè)定(%)1953年版811963年版643(外觀性狀)1977年版11521.48(顯微鑒別)1985年版7135.311990年版7848.73(TLC色譜技術(shù))1995年版92012.812000年版99262.09(36%HPLC)2005年版114664.67(70%HPLC)第一節(jié)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究(二)企業(yè)標(biāo)準(zhǔn)特點(diǎn)：①內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)，方法不夠成熟，能達(dá)到某種質(zhì)控作用。②高于法定標(biāo)準(zhǔn)要求，項(xiàng)目比國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)多，限度比國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)高。第一節(jié)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究

按藥品研究階段分：1、臨床研究用質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)2、暫行或試行的藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)新藥經(jīng)批準(zhǔn)后，其質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)為試行標(biāo)準(zhǔn)。新藥的標(biāo)準(zhǔn)試行期為2年，試行期過(guò)后，就能轉(zhuǎn)為國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)。3、正式的藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)第一節(jié)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究二、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的特性1、權(quán)威性：2、科學(xué)性：3、進(jìn)展性：第一節(jié)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究三、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制定前提

“安全、有效”是藥品所以成立的大前提，而制定標(biāo)準(zhǔn)則有以下三個(gè)先決條件：

1、處方固定

2、原料(藥材、飲片)穩(wěn)定

3、制備工藝穩(wěn)定第一節(jié)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究四、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)內(nèi)容(一)藥材質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)內(nèi)容

1、名稱

名稱：漢語(yǔ)拼音、藥材拉丁名。

2、來(lái)源

包括原植(動(dòng))物的科名、植(動(dòng))物的中文名、拉丁學(xué)名、藥用部位、采收季節(jié)和產(chǎn)地加工等。礦物藥包括該礦物的類、族、礦石名或巖石名、主要成分及產(chǎn)地加工。第一一節(jié)節(jié)質(zhì)質(zhì)量量標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)準(zhǔn)研研究究3、性性狀狀：：包包括括藥藥材材的的形形態(tài)態(tài)、、大大小小、、色色澤澤、、表表面面、、質(zhì)質(zhì)地地、、斷斷面面、、氣氣味味等等特特征征。。4、鑒鑒別別(1)經(jīng)驗(yàn)驗(yàn)鑒鑒別別：：(2)顯微微鑒鑒別別：：(3)一般般理理化化鑒鑒別別：：包包括括呈呈色色反反應(yīng)應(yīng)、、沉沉淀淀反反應(yīng)應(yīng)等等。。(4)色譜譜鑒鑒別別：：主主要要包包括括薄薄層層色色譜譜、、氣氣相相色色譜譜、、液液相相色色譜譜等等方方法法。。(5)光譜譜鑒鑒別別：：目目前前使使用用較較多多的的有有紫紫外外光光譜譜法法和和紅紅外外光光譜譜法法，，少少數(shù)數(shù)使使用用核核磁磁共共振振法法和和質(zhì)質(zhì)譜譜法法。。第一一節(jié)節(jié)質(zhì)質(zhì)量量標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)準(zhǔn)研研究究5、檢檢查查：：雜質(zhì)質(zhì)水份份灰分分酸不不溶溶性性灰灰分分重金金屬屬砷鹽鹽農(nóng)藥藥殘殘留留量量有關(guān)關(guān)的的毒毒性性成成分分浸出出物物測(cè)測(cè)定定應(yīng)按按藥藥典典規(guī)規(guī)定定的的方方法法進(jìn)進(jìn)行行檢檢查查。。第一一節(jié)節(jié)質(zhì)質(zhì)量量標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)準(zhǔn)研研究究6、含含量量測(cè)測(cè)定定①測(cè)測(cè)定定指指標(biāo)標(biāo)的的選選擇擇：：有效效成成分分清清楚楚的的可可進(jìn)進(jìn)行行針針對(duì)對(duì)性性定定量量；；大類類成成分分清清楚楚的的，，可可對(duì)對(duì)總總成成分分如如總總黃黃酮酮、、總總皂皂苷苷及及總總生生物物堿堿進(jìn)進(jìn)行行測(cè)測(cè)定定；；含揮揮發(fā)發(fā)油油的的藥藥材材，，可可測(cè)測(cè)定定揮揮發(fā)發(fā)油油的的含含量量；；對(duì)成成分分不不清清楚楚，，在在目目前前狀狀況況難難以以闡闡明明的的或或所所測(cè)測(cè)成成分分含含量量低低于于萬(wàn)萬(wàn)分分之之一一的的，，可可測(cè)測(cè)定定浸浸出出物物的的含含量量，，如如醚醚浸浸出出物物的的含含量量、、醇醇浸浸出出物物的的含含量量、、水水浸浸出出物物的的含含量量等等。。第一一節(jié)節(jié)質(zhì)質(zhì)量量標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)準(zhǔn)研研究究②測(cè)測(cè)定定方方法法選選擇擇：：容容量量法法；；重重量量法法；；分分光光光光度度法法；；薄薄層層層層析析－－分分光光光光度度法法；；薄薄層層掃掃描描法法；；氣氣相相色色譜譜法法；；高高效效液液相相色色譜譜法法；；高高效效毛毛細(xì)細(xì)管管電電泳泳。。③方方法法學(xué)學(xué)考考察察：：提取取、、分分離離、、純純化化條條件件的的選選定定；；測(cè)定定條條件件的的選選定定：：檢檢測(cè)測(cè)波波長(zhǎng)長(zhǎng)、、色色譜譜條條件件等等；；線線性性關(guān)關(guān)系系；；穩(wěn)穩(wěn)定定性性試試驗(yàn)驗(yàn)；；精精密密度度試試驗(yàn)驗(yàn)；；重重現(xiàn)現(xiàn)性性試試驗(yàn)驗(yàn)；；回回收收率率試試驗(yàn)驗(yàn)。。④含含量量限限（（幅幅））度度的的制制定定：：根根據(jù)據(jù)傳傳統(tǒng)統(tǒng)鑒鑒別別經(jīng)經(jīng)驗(yàn)驗(yàn)，，結(jié)結(jié)合合十十批批以以上上不不同同產(chǎn)產(chǎn)地地或或來(lái)來(lái)源源樣樣品品的的測(cè)測(cè)定定結(jié)結(jié)果果，，確確定定含含量量的的限限度度。。第一一節(jié)節(jié)質(zhì)質(zhì)量量標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)準(zhǔn)研研究究7、功功能能主主治治：：包包括括性性味味與與歸歸經(jīng)經(jīng)、、功功能能與與主主治治等等項(xiàng)項(xiàng)目目。。8、用用法法與與用用量量：：一一般般不不注注明明用用法法，，均均為為水水煎煎湯湯劑劑的的用用量量，，有有特特殊殊用用法法的的，，應(yīng)應(yīng)加加以以說(shuō)說(shuō)明明。。如如用用法法、、用用量量不不同同，，應(yīng)應(yīng)先先寫寫內(nèi)內(nèi)服服的的用用法法、、用用量量，，后后寫寫外外用用的的用用法法、、用用量量，，用用句句號(hào)號(hào)分分開開。。9、注注意意事事項(xiàng)項(xiàng)：：包包括括各各種種禁禁忌忌、、孕孕婦婦、、兒兒童童及及其其他他疾疾患患和和體體質(zhì)質(zhì)的的禁禁忌忌、、飲飲食食的的禁禁忌忌等等。。10、炮炮制制：：按按《中藥藥炮炮制制手手冊(cè)冊(cè)》進(jìn)行行炮炮制制和和闡闡述述。。11、貯貯藏藏：：第一一節(jié)節(jié)質(zhì)質(zhì)量量標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)準(zhǔn)研研究究(二)成品品的的質(zhì)質(zhì)量量標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)準(zhǔn)及及起起草草說(shuō)說(shuō)明明(1)名稱稱、、漢漢語(yǔ)語(yǔ)拼拼音音。。第一一節(jié)節(jié)質(zhì)質(zhì)量量標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)準(zhǔn)研研究究(2)處方方①①成成方方制制劑劑應(yīng)應(yīng)列列處處方方，，保保密密品品種種不不列列處處方方，，只只列列出出處處方方中中主主要要藥藥味味和和簡(jiǎn)簡(jiǎn)單單的的制制法法。。②②處處方方中中各各藥藥名名，，應(yīng)應(yīng)以以國(guó)國(guó)家家標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)準(zhǔn)為為準(zhǔn)準(zhǔn)，，無(wú)無(wú)國(guó)國(guó)標(biāo)標(biāo)有有地地標(biāo)標(biāo)的的，，以以地地標(biāo)標(biāo)為為準(zhǔn)準(zhǔn)。。③③處處方方各各藥藥按按君君臣臣佐佐使使順順序序?qū)憣?。。④④處處方方中中藥藥材材未未注注明明炮炮制制要要求求的的，，均均指指干干品品，，但但劇劇毒毒藥藥，，必必須須加加生生字字，，如如生生草草烏烏、、生生半半夏夏等等。。炮炮制制品品在在藥藥材材名名后后括括?hào)號(hào)內(nèi)內(nèi)加加制制法法，，如如半半夏夏（（法法））。。⑤⑤處處方方中中藥藥量量一一般般固固體體制制劑劑以以1000個(gè)制劑單位位計(jì)，如1000片、袋計(jì)，，液體制劑劑按1000ml計(jì)。第一節(jié)質(zhì)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)準(zhǔn)研究(3)制法：按資資料12的生產(chǎn)工藝藝進(jìn)行簡(jiǎn)要要描述。(4)性狀：制劑劑的性狀指指成品的顏顏色、形狀狀、形態(tài)、、氣味等。。片劑、丸丸劑如有包包衣的還應(yīng)應(yīng)描述除去去包衣后片片芯的顏色色及氣味，，硬膠囊劑劑應(yīng)寫明除除去膠囊后后內(nèi)容物的的性狀。第一節(jié)質(zhì)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)準(zhǔn)研究(5)鑒別：①①鑒別別對(duì)象的選選擇：成成藥一一般藥味多多，不可能能逐一鑒別別，應(yīng)選擇擇君藥或臣臣藥進(jìn)行鑒鑒別，對(duì)藥藥味多，如如20～30味，可分別別選出君、、臣、佐、、使各類代代表之一，，設(shè)計(jì)鑒別別試驗(yàn)。毒毒劇藥必須須進(jìn)行鑒別別和限量檢檢查。貴重重藥：必須須進(jìn)行鑒別別。第一節(jié)質(zhì)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)準(zhǔn)研究②鑒別方法法：顯顯微鑒別別：以原粉粉入藥的藥藥味可采用用顯微鑒別別。一一般理化化鑒別：包包括呈色反反應(yīng)、沉淀淀反應(yīng)、熒熒光反應(yīng)等等。色色譜鑒別別：主要包包括薄層色色譜、氣相相色譜、液液相色譜等等方法，以以薄層色譜譜鑒別使用用較多。注注意：要求求有陰性和和陽(yáng)性對(duì)照照(對(duì)照品或?qū)?duì)照藥材)。光光譜法：包包括紫外、、紅外、核核磁共振、、質(zhì)譜等光光譜方法。。第一節(jié)質(zhì)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)準(zhǔn)研究色譜鑒別：：如薄層色色譜。條件：薄層層板：硅膠膠G加0.5%氫氧化鈉展開劑：甲甲苯－醋醋酸乙酯－－甲酸（15：2：1）第一節(jié)質(zhì)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)準(zhǔn)研究(6)檢查：①①質(zhì)質(zhì)量參數(shù)類類型：主要要指專定的的檢查要求求，如大黃黃中檢查土土大黃苷，，川烏、草草烏檢查烏烏頭堿的限限度。②②制劑劑劑型要求求的類型：：各種制劑劑都有要求求，應(yīng)按國(guó)國(guó)家藥典規(guī)規(guī)定進(jìn)行檢檢查。③③控制制污染型：：重金屬、、砷鹽等。。④浸出物測(cè)測(cè)定：含量量測(cè)定中所所測(cè)成分的的含量低于于萬(wàn)分之一一的品種應(yīng)應(yīng)建立浸出出物測(cè)定。。第一節(jié)質(zhì)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)準(zhǔn)研究(7)含量測(cè)定①①測(cè)測(cè)定項(xiàng)目的的選擇：一一般要求對(duì)對(duì)君藥中有有效成分或或指標(biāo)性成成分、某類類有效部位位進(jìn)行含量量測(cè)定；如如因目前的的研究基礎(chǔ)礎(chǔ)或技術(shù)限限制，君藥藥不能進(jìn)行行含量測(cè)定定，可選擇擇臣藥進(jìn)行行含量測(cè)定定，但必須須有詳細(xì)的的研究資料料，說(shuō)明理理由；劇毒毒藥材要有有限量測(cè)定定。②②測(cè)定方方法：根據(jù)據(jù)測(cè)定成分分的性質(zhì)，，采用容量量法、重量量法、分光光光度法、、薄層掃描描法、氣相相色譜法、、高效液相相色譜法等等方法。第一節(jié)質(zhì)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)準(zhǔn)研究③方法學(xué)考考察：提取溶劑考考察：提取方法考考察：純化方法考考察：檢測(cè)波長(zhǎng)的的選擇：提提供對(duì)照品品和樣品的的紫外掃描描圖譜，或或DAD檢測(cè)的三維維圖譜色譜柱考察察：流動(dòng)相考察察：流速、柱溫溫、靈敏度度等設(shè)定：：測(cè)定條件選選定：第一節(jié)質(zhì)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)準(zhǔn)研究色譜柱檢驗(yàn)驗(yàn)報(bào)告書：：最低檢測(cè)限限測(cè)定：對(duì)照品純度度考察：標(biāo)準(zhǔn)曲線制制作：穩(wěn)定性試驗(yàn)驗(yàn)：精密度試驗(yàn)驗(yàn)：重復(fù)性試驗(yàn)驗(yàn)：加樣回收試試驗(yàn)（方法法準(zhǔn)確度試試驗(yàn)）：含量限(幅)度的制定：：申報(bào)臨床床，必須根根據(jù)原料來(lái)來(lái)源不同的的三批以上上樣品測(cè)定定結(jié)果，確確定含量范范圍；申報(bào)報(bào)生產(chǎn)，必必須累積十十批以上樣樣品的數(shù)據(jù)據(jù)。第一節(jié)質(zhì)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)準(zhǔn)研究(8)申報(bào)資料的的書寫格式式：【名稱】【【處方】【【制法】【【性狀】【【鑒別】【檢查】【【含量測(cè)定】【【功能與主治治】【【用法與用量量】【【注意】【【規(guī)格】【【貯藏】第一節(jié)質(zhì)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)準(zhǔn)研究起草說(shuō)明：：【名稱】簡(jiǎn)要說(shuō)明命命名依據(jù)。。【處方】根據(jù)實(shí)際處處方而定。?！局品ā堪促Y料12的生產(chǎn)工藝藝進(jìn)行簡(jiǎn)要要描述?！拘誀睢堪闯善返膶?shí)實(shí)際性狀進(jìn)進(jìn)行描述。。第一節(jié)質(zhì)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)準(zhǔn)研究【鑒別】說(shuō)明選擇鑒鑒別藥味的的理由、各各個(gè)藥味鑒鑒別方法、、對(duì)照品選選擇的理由由、TLC鑒別的展開開劑（一般般要求對(duì)三三個(gè)系統(tǒng)進(jìn)進(jìn)行比較））、檢測(cè)方方法考察等等，附TLC照片?！緳z查】詳細(xì)列出各各項(xiàng)檢查項(xiàng)項(xiàng)目的具體體數(shù)據(jù)，說(shuō)說(shuō)明限度確確定的依據(jù)據(jù)?！竞繙y(cè)定】說(shuō)明測(cè)定藥藥味、成分分和測(cè)定方方法選擇的的依據(jù)；根根據(jù)測(cè)定方方法，列出出方法學(xué)考考察的各項(xiàng)項(xiàng)具體數(shù)據(jù)據(jù)；說(shuō)明含含量限度確確定的依據(jù)據(jù)。附相關(guān)關(guān)的圖譜。。第一節(jié)質(zhì)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)準(zhǔn)研究【功能與主治治】根據(jù)藥效學(xué)學(xué)和臨床試試驗(yàn)的結(jié)果果制定功能能與主治。?！居梅ㄅc用量量】根據(jù)藥效學(xué)學(xué)和臨床試試驗(yàn)的結(jié)果果制定用法法與用量。?！咀⒁狻扛鶕?jù)一般藥藥理學(xué)、毒毒理學(xué)和臨臨床試驗(yàn)結(jié)結(jié)果，制定定注意事項(xiàng)項(xiàng)。【規(guī)格】按照臨床用用藥劑量和和制劑的特特點(diǎn)設(shè)計(jì)規(guī)規(guī)格?！举A藏】根據(jù)藥物的的理化性質(zhì)質(zhì)、穩(wěn)定性性等制定貯貯藏方法。。第一節(jié)質(zhì)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)準(zhǔn)研究申報(bào)資料15：質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)準(zhǔn)草案實(shí)例例第一節(jié)質(zhì)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)準(zhǔn)研究質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)草草案實(shí)例第一節(jié)質(zhì)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)準(zhǔn)研究質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)草草案實(shí)例第一節(jié)質(zhì)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)準(zhǔn)研究質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)草草案實(shí)例第一節(jié)質(zhì)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)準(zhǔn)研究質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)草草案實(shí)例第二節(jié)穩(wěn)穩(wěn)定性試試驗(yàn)藥品穩(wěn)定性性試驗(yàn)的內(nèi)內(nèi)容：1、初步穩(wěn)定定性試驗(yàn)；；2、穩(wěn)定性試試驗(yàn)；3、新藥有效效期的確定定。第二節(jié)穩(wěn)穩(wěn)定性試試驗(yàn)一、臨床研研究用藥品品的初步穩(wěn)穩(wěn)定性試驗(yàn)驗(yàn)及文獻(xiàn)資資料新藥在申請(qǐng)請(qǐng)臨床試驗(yàn)驗(yàn)時(shí)需報(bào)送送初步穩(wěn)定定性試驗(yàn)資資料及文獻(xiàn)獻(xiàn)資料。待試樣品在在臨床試驗(yàn)驗(yàn)用包裝條條件下（在在包裝材料料質(zhì)地和結(jié)結(jié)構(gòu)上相當(dāng)當(dāng)于上市藥藥品的包裝裝）放置，，并記錄室室內(nèi)溫度和和濕度，根根據(jù)該制劑劑申報(bào)資料料質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)準(zhǔn)（草案））所列性狀狀、鑒別、、檢查、浸浸出物、含含量測(cè)定等等項(xiàng)要求進(jìn)進(jìn)行。污染性檢查查僅在0月考察：如如重金屬、、砷鹽、有有機(jī)殘留物物等。第二節(jié)穩(wěn)穩(wěn)定性試試驗(yàn)于常溫下進(jìn)進(jìn)行考察，，開始考察察的時(shí)間應(yīng)應(yīng)在樣品制制備后一個(gè)個(gè)月內(nèi)，以以開始考察察的結(jié)果為為0月結(jié)果，以以后每月考考察一次，，不得少于于三個(gè)月。。如預(yù)測(cè)藥品品遠(yuǎn)期穩(wěn)定定性，也可可在37～40℃和相對(duì)濕濕度75％條件下下保存，，以開始始考察的的結(jié)果為為0月結(jié)果，，以后每每月考察察一次，，連續(xù)三三個(gè)月，，如穩(wěn)定定，相當(dāng)當(dāng)于樣品品保存二二年內(nèi)質(zhì)質(zhì)量穩(wěn)定定。但穩(wěn)穩(wěn)定性試試驗(yàn)結(jié)果果，仍以以常溫