特羅凱發(fā)展歷程課件

特羅凱發(fā)展歷程特羅凱發(fā)展歷程BR.21BR.21晚期NSCLC的治療目標(biāo)‘活得更長’延長總生存期‘活得更好’改善癥狀延長腫瘤進(jìn)展時(shí)間提高疾病控制率減少毒性提高生活質(zhì)量(QoL)晚期NSCLC的治療目標(biāo)‘活得更長’BR.21之前的晚期NSCLC的二線治療化療多西他賽培美曲塞靶向吉非替尼TAX317:OS-7.5vs.4.6*;1YS-37%vs.12%*TAX320:1YS-32%vs.19%**JMEI:OS-8.3vs.7.9;1YS-29.7%vs.29.7%***ISEL:OS–5.6vs.5.1****;1YS–27%vs.21%*****與最佳支持治療比，p<0.05**與長春瑞濱或異環(huán)磷酰胺比，p<0.05***與多西他賽比，p>0.05****與安慰劑比，p>0.05√?!BR.21之前的晚期NSCLC的二線治療化療TAX317:BR21：研究設(shè)計(jì)全球多中心、前瞻、III期

n=731確診的NSCLCIIIB或IV期體力狀態(tài)評分：PS0-3足夠器官功能無未受控制的腦轉(zhuǎn)移年齡不小于18歲具有可/不可測量病灶既往1-2次化療但不包括既往接受EGFR-TKI的治療特羅凱150mg/d

(n=488)安慰劑

(n=243)隨機(jī)分組21主要終點(diǎn)：總生存期ShepherdFAetal,NEnglJMed2005;353:123-132.BR21：研究設(shè)計(jì)全球多中心、前瞻、III期特羅凱安慰劑BR21：基線特征ShepherdFAetal,NEnglJMed2005;353:123-132.BR21：基線特征ShepherdFAetal,N特羅凱顯著延長OS達(dá)42.5%ShepherdFA,etal.NEnglJMed2005;353:123-132.*HRandp(log-ranktest)adjustedforstratificationfactorsatrandomisationandEGFRstatusOS:42.5%1YS:45%Hazardratio(HR)=0.73,p<0.001*SurvivaldistributionfunctionSurvivaltime(months)1.000.750.500.2500 5 10 15 20 25 30TarcevaPlacebo

Tarceva

(n=488)

Placebo

(n=243)

Mediansurvival(months)

6.7

4.7

1-yearsurvival(%)

31

21

特羅凱顯著延長OS達(dá)42.5%ShepherdFA,et特羅凱顯著延長PFS達(dá)21%ShepherdFA,etal.NEnglJMed2005;353:123-132.*HRandp(log-ranktest)adjustedforstratificationfactorsatrandomisationandEGFRstatusPFS:21%HR=0.61,p<0.001*25%10%TarcevaPlaceboSurvivaldistributionfunction1.000.750.500.2500 5 10 15 20 25 30Progression-freesurvivaltime(months)

Tarceva

(n=488)

Placebo

(n=243)

MedianPFS

(wks)

9.7

8.0

6-monthPFS(%)

25

10

特羅凱顯著延長PFS達(dá)21%ShepherdFA,et二線治療的OS與1年生存率*Resultsarenotdirectlycomparablebecause

ofdifferentpatientpopulations1-yearsurvivalrate(%)TarcevaDocetaxelGefitinibPemetrexedMedianOS(months)MedianOS

(minimumreportedvalue)1-yearsurvivalrate(minimumreportedvalue)01234567890510152025303540TarcevaDocetaxelGefitinibPemetrexed6.731二線治療的OS與1年生存率*Resultsarenot特羅凱：二線治療與化療療效相當(dāng)50%

≥三線0-26%

≥三線0%

≥三線特羅凱：二線治療與化療療效相當(dāng)50%

≥三線0-26%

≥三哪類患者從特羅凱治療中“獲益更多”？哪類患者從特羅凱治療中“獲益更多”？BR21：組織學(xué)類型與總生存HR=0.71(0.56–0.92),p=0.008腺癌HR=0.67(0.50–0.90),p=0.0007鱗癌ClarkGMetal,JClinOncol2006;24(Suppl.1):405sAbs.7166.Tarceva(n=246)

Median7.8monthsSurvivaldistributionfunction1.000.750.500.250Time(months)0 5 10 15 20 25 30Placebo(n=119)

Median5.4monthsTime(months)0 5 10 15 20 251.000.750.500.250Placebo(n=78)

Median3.6monthsTarceva(n=144)

Median5.6monthsBR21：組織學(xué)類型與總生存HR=0.71(0.56–0女性、腺癌、不吸煙OS達(dá)到11.8個(gè)月HR=0.412

(95%CI:0.234-0.724)Survival(months)Survivalprobability1.000.750.500.2500 6 12 18 24RR=19.0%OSIPharmaceuticalsandRoche;dataonfile女性、腺癌、不吸煙OS達(dá)到11.8個(gè)月HR=0.412

(9男性、吸煙、鱗癌也能顯著獲益Survivaldistributionfunction1.000.750.500.250 0 2.5 5.0 7.5 10.0 12.5 15.0 17.5 20.0HR=0.66(95%CI:0.47-0.92)Time(months)RR=6.8%ClarkGMetal,ClinLungCancer2006;7:389-394.男性、吸煙、鱗癌也能顯著獲益Survivaldistrib哪種臨床特征患者更能從

特羅凱的治療中獲益？特羅凱OS(月)安慰劑OS(月)特羅凱能延長各種臨床特征患者的總生存期“女性、腺癌、不吸煙、亞裔”從特羅凱治療中“獲益更多”哪種臨床特征患者更能從

特羅凱的治療中獲益？特羅凱OS(BR21：皮疹是生存獲益的信號–OSWackerBetal,ClinCancerRes2007;13:3913-3921.不包括在入組28日內(nèi)死亡的患者多變量分析中含協(xié)同關(guān)系2+度(n=223)

中位:11.1個(gè)月1度(n=135)

中位:7.1個(gè)月0度(n=86)

中位:3.3個(gè)月生存率1.00.750.500.250

0 6 12 18 24 30 36生存期(月)醫(yī)生和患者應(yīng)將皮疹視為更大臨床獲益可能的積極事件……BR21：皮疹是生存獲益的信號–OSWackerBe皮疹的發(fā)生可能與藥物在血漿中的暴露濃度相關(guān)1Hidalgo,etal.JCO20012Ranson,etal.JCO2002F.Hoffmann-LaRochedataonfile;Thatcheretal,2005;Shepherdetal,2005;Blackhalletal,2006特羅凱給藥為最大耐受劑量吉非替尼如需達(dá)到特羅凱相同藥物濃度，需要3倍常規(guī)劑量皮疹的發(fā)生可能與藥物在血漿中的暴露濃度相關(guān)1Hidalgo,臨床試驗(yàn)結(jié)果：特羅凱和吉非替尼對野生型EGFR的抑制作用TsaoM-S,etal.NEnglJMed2005;353:133–44HirschFR,etal.JClinOncol2006;24:5034–42臨床試驗(yàn)結(jié)果：特羅凱和吉非替尼對野生型EGFR的抑制作用Ts總結(jié)BR21是第一個(gè)證實(shí)EGFR-TKI二、三線顯著延長OS、改善生活質(zhì)量的全球、多中心、大樣本、前瞻性、隨機(jī)雙盲的臨床研究各種類型患者都能從特羅凱治療獲益女性腺癌不吸煙的患者獲益最大男性鱗癌吸煙患者也能顯著獲益特羅凱的治療結(jié)果與標(biāo)準(zhǔn)二線化療相當(dāng)皮疹與療效間相關(guān)性顯著，對醫(yī)生和患者預(yù)測療效具有信號燈作用，且特羅凱治療發(fā)生皮疹多數(shù)為輕中度，容易處理和控制兩個(gè)EGFR-TKI結(jié)構(gòu)相似，但抑制EGFR的效能不同BR21研究結(jié)果在更大樣本的臨床實(shí)踐(TRUST)研究中得到驗(yàn)證總結(jié)BR21是第一個(gè)證實(shí)EGFR-TKI二、三線顯著延長OSTALENTTALENT為了與化療聯(lián)用我們進(jìn)行了兩個(gè)試驗(yàn)：TALENT和TRIBUTE為了與化療聯(lián)用我們進(jìn)行了兩個(gè)試驗(yàn)：TALENT：試驗(yàn)設(shè)計(jì)和目的HER1/EGFR陽性或陰性IIIB/IV期NSCLC患者

(n=1,172)主要目的總生存率次要目的疾病進(jìn)展時(shí)間有效率/有效持續(xù)時(shí)間癥狀惡化時(shí)間安全性150mg/天特羅凱口服+6個(gè)周期吉西他濱+順鉑安慰劑+6個(gè)周期吉西他濱+順鉑每天口服特羅凱單用安慰劑GatzemeierU,etal.ProcASCO2004;23:617(Abs.7010)TALENT：試驗(yàn)設(shè)計(jì)和目的HER1/EGFR陽性或陰性IITALENT：總生存期 特羅凱 安慰劑中位生存期(天) 301 3091年生存期(%) 41 42Proportionevent-free1.00.200 100 200 300 400 500 600特羅凱安慰劑研究天數(shù)Log-ranktestP=0.4863GatzemeierU,etal.ProcASCO2004;23:617(Abs.7010)TALENT：總生存期 特羅凱 安慰劑ProportionProportionevent-free1.00.200 100 200 300 400 500 600Log-ranktestP=0.7420

特羅凱 安慰劑中位TTP(天) 166 172特羅凱安慰劑GatzemeierU,etal.ProcASCO2004;23:617(Abs.7010)TALENT：TTP或死亡研究天數(shù)Proportionevent-free1.00 100TRIBUTETRIBUTEHER1/EGFR陽性或陰性IIIB/IV期NSCLC患者(n=1,079)TRIBUTE：試驗(yàn)設(shè)計(jì)HerbstRS,etal.ProcASCO2004;23:617(Abs.7011)150mg/天特羅凱口服+6個(gè)周期卡鉑+紫杉醇安慰劑+6個(gè)周期卡鉑+紫杉醇每天口服特羅凱*單用安慰劑*主要目的總生存率次要目的疾病進(jìn)展時(shí)間有效率/有效持續(xù)時(shí)間癥狀惡化時(shí)間安全性HER1/EGFR陽性或陰性IIIB/IV期NSCLC患者TPopulation:ITT中位生存期(月)1年生存率(%)風(fēng)險(xiǎn)比例特羅凱10.646.90.995安慰劑10.543.8(p=0.95)Survivalrate1.00.200 5 10 15 20 25特羅凱?PlaceboTRIBUTE：總生存期HerbstRS,etal.ProcASCO2004;23:617(Abs.7011)月Population:ITT中位生存期(月)特羅凱10.Population:ITT月Proportionprogression-free1.00.200 5 10 15 20 25特羅凱安慰劑中位TTP(月)風(fēng)險(xiǎn)比例特羅凱5.10.937安慰劑4.9(p=0.36)TRIBUTE：疾病進(jìn)展時(shí)間HerbstRS,etal.ProcASCO2004;23:617(Abs.7011)Population:ITT月ProportionproSurvivalrate1.00.20

0 5 10 15 20 25特羅凱?Placebop=0.007TRIBUTE：

6個(gè)月后的總生存期HerbstRS,etal.ProcASCO2004;23:617(Abs.7011)月Survivalrate1.0 0 5 10 15 20 TRIBUTE:

結(jié)論特羅凱聯(lián)合卡鉑/紫杉醇作為晚期NSLCL一線治療并不能夠比單用化療顯著改善生存期特羅凱最常見的不良事件是皮疹和腹瀉特羅凱改善不吸煙者的生存期和疾病進(jìn)展時(shí)間需要進(jìn)一步臨床試驗(yàn)研究化療與特羅凱序貫作為NSCLC一線應(yīng)用HerbstRS,etal.ProcASCO2004;23:617(Abs.7011)MillerVA,etal.ProcASCO2004;23:628(Abs.7061)TRIBUTE:

結(jié)論特羅凱聯(lián)合卡鉑/紫杉醇作為晚期NSLFAST-ACTFAST-ACTFASTACT：Randomized,Placebo-Controlled,PhaseIIStudyofSequentialErlotinibandChemotherapyAsFirst-LineTreatmentforAdvancedNSCLC

TonyS.K.Mok,Yi-LongWu.etal,JClinOncol,sep8，2009TonyS.K.Mok,Yi-LongWu,Chong-JenYu,CaicunZhou,Yuh-MinChen,LiZhang,JorgeIgnacio,MeilinLiao,VichienSrimuninnimit,MichaelJ.Boyer,MarinaChua-Tan,ViroteSriuranpong,AruW.Sudoyo,KateJin,MichaelJohnston,WinsomeChui,andJin-SooLeeFASTACT：Randomized,Placebo-CFASTACT:

First-line

Asian

Sequential

TarcevaAnd

Chemotherapy

TrialGemcitabine1250mg/m2(d1,8);cisplatin75mg/m2ORcarboplatin5×AUC(d1);Tarceva150mg/day(d15–28)19個(gè)研究中心：中國大陸及香港-5；印度尼西亞-4；澳大利亞-3；中國臺(tái)灣地區(qū)-2；泰國-2；菲律賓-2；韓國-1安慰劑

(GC-P)既往未經(jīng)治療的晚期NSCLC(n=154)R11

012344-week

cycle吉西他濱+鉑類特羅凱

(GC-E)吉西他濱+鉑類FASTACT:First-lineAsianSequ主要終點(diǎn)：無進(jìn)展率P=NS(n=78)(n=76)8周無進(jìn)展率提高3.4%16周無進(jìn)展率提高10.7%(n=78)(n=76)TonyS.K.Mok,Yi-LongWu.etal,JClinOncol,sep8，2009主要終點(diǎn)：無進(jìn)展率P=NS(n=78)(n=76)8周無進(jìn)展次要終點(diǎn)：客觀緩解率(ORR*)*Allpartialresponse GC-E GC-PResponserate(%)35.5%24.4%50403020100Oddsratio1.75

(95%CI:0.91-3.76;p=0.12)11.1%TonyS.K.Mok,Yi-LongWu.etal,JClinOncol,sep8，2009次要終點(diǎn)：客觀緩解率(ORR*)*Allpartial次要終點(diǎn)：緩解時(shí)間*Allpartialresponse GC-E GC-PResponserate(%)39.4周24.1周50403020100HR=0.4，P=0.0057

(95%CI：0.20to0.79)15.3周TonyS.K.Mok,Yi-LongWu.etal,JClinOncol,sep8，2009次要終點(diǎn)：緩解時(shí)間*Allpartialresponse次要終點(diǎn)：無進(jìn)展生存顯著提高31%(n=78)(n=76)(月)TonyS.K.Mok,Yi-LongWu.etal,JClinOncol,sep8，2009疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)降低53%HR=0.47，P=0002次要終點(diǎn)：無進(jìn)展生存顯著提高31%(n=78)(n=76)(無進(jìn)展生存期降低進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)達(dá)53%無進(jìn)展生存期降低進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)達(dá)53%中位生存期中位生存期FASTACT的研究總結(jié)特羅凱和化療序貫一線治療組比較單用化療組顯著延長無進(jìn)展生存(29.4周vs.23.4周;P=0.0002)提高腫瘤緩解率和緩解時(shí)間(35.5%vs.24.4%，39.4周vs.24.1周)提高第8周和第16周時(shí)的無進(jìn)展生存率第8周80.3%vs.76.9%第16周64.5%vs.53.8%無預(yù)期以外的毒副反應(yīng)相關(guān)分子生物學(xué)研究可能可以進(jìn)一步解釋研究結(jié)果一線特羅凱與化療序貫治療的結(jié)果令人振奮，但需要更多研究證實(shí)！FASTACT的研究總結(jié)特羅凱和化療序貫一線治療組比較單用化FASTACTII:

First-line

Asian

Sequential

TarcevaAnd

Chemotherapy

Trial吉西他濱1250mg/m2，卡鉑AUC5；順鉑75mg/m2治療治療后篩選安慰劑特羅凱150mg/d初治的IIIB/IV期NSCLC(n=450)隨機(jī)11PDGC-P吉西他濱(D1、D8)順鉑或卡鉑(D1) 4周方案，最多6周期安慰劑(D15-D28)GC-E吉西他濱(D1、D8)順鉑或卡鉑(D1) 4周方案，最多6周期特羅凱150mg/d(D15-D28)PD根據(jù)研究中心、分期、組織學(xué)類型、吸煙狀態(tài)分研究后主要研究終點(diǎn)PFSIII期研究Co-PI:YLWU,TonyMokFASTACTII:First-lineAsianSTRUSTTRUSTGroenHetal,JClinOncol,2008;26(Suppl.):abstr19000.IIIB/IV期NSCLC既往化療失敗不適合進(jìn)一步化療或者放療特羅凱150mg/d疾病進(jìn)展或者不可耐受毒副反應(yīng)ErlotinibIV期臨床>50個(gè)國家/地區(qū)>7,000例IV期臨床試驗(yàn)——TRUSTGroenHetal,JClinOncol,2MokTSetal,JClinOncol,2008;26(Suppl.):abstr19001.PerngRPetal,LungCancer2008;62:78-84.2008DatainPress.UhmJE,etal.JThoracOncol.2009;4(9):1136-1143.GuanZZ,etal.2005.Nihoetal.2007.客觀緩解率TRUST亞洲TRUST中國TRUST臺(tái)灣V-15-32JMID在我國，療效優(yōu)于二線化療MokTSetal,JClinOncol,20MokTSetal,JClinOncol,2008;26(Suppl.):abstr19001.PerngRPetal,LungCancer2008;62:78-84.2008DatainPress.UhmJE,etal.JThoracOncol.2009;4(9):1136-1143.GuanZZ,etal.2005.Nihoetal.2007.疾病控制率TRUST亞洲TRUST中國TRUST臺(tái)灣V-15-32JMID在我國，療效優(yōu)于二線化療MokTSetal,JClinOncol,20TRUST中國亞組：OS長達(dá)15.64個(gè)月2008DatainPress.生存概率時(shí)間(天)中國大陸1.00.50.005001000在我國，療效優(yōu)于二線化療TRUST中國亞組：OS長達(dá)15.64個(gè)月2008DatTRUST詳細(xì)TRUST詳細(xì)BR21TRUST全球化多中心隨機(jī)雙盲安慰劑對照III期臨床研究全球化多中心非隨機(jī)開放無對照IV期臨床研究從BR21到TRUST

從嚴(yán)格的臨床研究到真實(shí)的臨床實(shí)踐真實(shí)的臨床實(shí)踐BR21TRUST全球化全球化從BR21到TRUST

從嚴(yán)格1.TRUST在亞洲開展的情況如何？1.TRUST在亞洲開展的情況如何？特羅凱：從BR21到亞洲經(jīng)驗(yàn)MokTSetal,JClinOncol,2008;26(Suppl.):abstr19001.N=1223特羅凱：從BR21到亞洲經(jīng)驗(yàn)MokTSetal,JNSCLC在亞洲地區(qū)的發(fā)病特點(diǎn)Agestandardizedincidenceper100,000亞洲男性發(fā)病率<歐美亞洲女性發(fā)病率>歐美Parkinetal,EuropeanJournalofCancer2001;37:S4-S66.NSCLC在亞洲地區(qū)的發(fā)病特點(diǎn)Agestandardize亞洲地區(qū)NSCLC以腺癌居多28.311.93.3(%)051015202530354045501967-19761991-1999腺癌鱗癌大細(xì)胞癌馬來西亞LiamCK,etal,LungCancer2006;53:23-30.(n=198)(n=439)亞洲地區(qū)NSCLC以腺癌居多28.3腺癌發(fā)病率在男性和女性中均明顯增加LiamCK,etal,LungCancer2006;53:23-30.腺癌發(fā)病率在男性和女性中均明顯增加LiamCK,etaTRUST研究：

亞洲組基線特征符合流行病學(xué)特征MokTSetal,JClinOncol,2008;26(Suppl.):abstr19001.TRUST研究：

亞洲組基線特征符合流行病學(xué)特征MokTS2.TRUST全球結(jié)果驗(yàn)證了BR21的結(jié)果嗎？2.TRUST全球結(jié)果驗(yàn)證了BR21的結(jié)果嗎？TRUST研究的主要結(jié)果–緩解與穩(wěn)定0%20%40%60%80%100%全球(n=5567)歐洲(n=3222)二線(n=2780)SDRR12%9%14%56%58%54%BR21(n=427)9%35%ISEL(n=959)8%32%GroenH.etal,AnnOncol2008;8(19):266P.;ReckM.etal,AnnOncol2008;8(19):262P.CrinoL.etal,AnnOncol2008;8(19):264P.;ThatcherN,etal.Lancet2005;366:1527-1537.ShepherdFA,etal.NEnglJMed2005;353:123-132.;Doulliadetal,presentedin2007WCLC.DCR68%DCR67%DCR68%INTERESTRR:9.1%(G)Vs.7.6%(D)TRUST研究的主要結(jié)果–緩解與穩(wěn)定0%20%40%60TRUST研究的主要結(jié)果–生存時(shí)間GroenH.etal,AnnOncol2008;8(19):266P.ReckM.etal,AnnOncol2008;8(19):262P.CrinoL.etal,AnnOncol2008;8(19):264P.ThatcherN,etal.Lancet2005;366:1527-1537.ShepherdFA,etal.NEnglJMed2005;353:123-132.Doulliadetal,presentedin2007WCLC.14123932312701020304050全球歐洲1012*BR21ISELPFS(week)1YS(%)*ValueforTTFINTERESTPFS:8.8(G)Vs.10.8(D)1YS:32%(G)Vs.34%(D)TRUST研究的主要結(jié)果–生存時(shí)間GroenH.et特羅凱TRUST亞洲結(jié)果：DCR78%MokTSetal,JClinOncol,2008;26(Suppl.):abstr19001.N=1097(%)特羅凱TRUST亞洲結(jié)果：DCR78%MokTSet特羅凱：亞洲與全球的療效比較MokTSetal,JClinOncol,2008;26(Suppl.):abstr19001.ReckM.etal,AnnOncol2008;8(19):262P.最佳療效(%)特羅凱：亞洲與全球的療效比較MokTSetal,J特羅凱TRUST亞洲結(jié)果：PFS25.5周MokTSetal,JClinOncol,2008;26(Suppl.):abstr19001.N=1223(周)N=989N=177特羅凱TRUST亞洲結(jié)果：PFS25.5周MokTSe3.TRUST中國組的研究結(jié)果如何？3.TRUST中國組的研究結(jié)果如何？TRUST中國的研究中心(n=518)2008DatainPress.*SequenceisbasedonrecruitmentpatientnumberTRUST中國的研究中心(n=518)2008Data特羅凱中國注冊臨床：基線特征(n=518)2008DatainPress.特羅凱中國注冊臨床：基線特征(n=518)2008Dat特羅凱中國注冊臨床：最終結(jié)果(n=518)2008DatainPress.特羅凱中國注冊臨床：最終結(jié)果(n=518)2008Dat特羅凱中國注冊臨床最終結(jié)果：PFS2008DatainPress.特羅凱中國注冊臨床最終結(jié)果：PFS2008Datain特羅凱中國注冊臨床最終結(jié)果：OS2008DatainPress.特羅凱中國注冊臨床最終結(jié)果：OS2008DatainP特羅凱中國注冊臨床：不良反應(yīng)2008DatainPress.特羅凱中國注冊臨床：不良反應(yīng)2008DatainPreTRUST研究的結(jié)論與啟示一項(xiàng)全球、多中心、大樣本的IV期臨床研究總共入組了超過7000例全球患者具有嚴(yán)格的入組標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)基線特征比其他研究更符合日常臨床實(shí)踐特點(diǎn)研究結(jié)果進(jìn)一步重復(fù)和驗(yàn)證了BR21的研究結(jié)果鞏固了特羅凱是晚期NSCLC二線標(biāo)準(zhǔn)治療的地位TRUST研究的結(jié)論與啟示一項(xiàng)全球、多中心、大樣本的IV期臨TRUST研究的結(jié)論與啟示二線不應(yīng)僅依據(jù)患者的臨床特征而排除從特羅凱治療中獲益的可能全球患者中，每10人中有近7人獲益亞裔患者中，每10人中有近8人獲益不論何種類型的患者，每2人中有1人獲益再次驗(yàn)證了皮疹是療效和生存的有效預(yù)測因子總體耐受性良好，3/4度皮疹的發(fā)生率低于10%TRUST研究的結(jié)論與啟示二線不應(yīng)僅依據(jù)患者的臨床特征而排除SATURNSATURN相當(dāng)一部分患者并沒有后續(xù)治療的機(jī)會(huì)0255075100Fidiasetal.200910Scagliottietal.20089Pirkeretal.20088Ciuleanuetal.20087Parketal.20076Barataetal.20075vonPlessenetal.20064Brodowiczetal.20063Belanietal.20032Socinskietal.20021接受二線治療的患者比例(%)近期研究顯示，約50%的患者一線治療進(jìn)展后不能接受二線治療觀察并等待一線治療疾病迅速惡化無法接受二線治療相當(dāng)一部分患者并沒有后續(xù)治療的機(jī)會(huì)0255075100Fid為什么要維持治療？為什么要維持治療？為什么要維持治療？早期進(jìn)一步治療控制癥狀延緩進(jìn)展延長生存為什么要維持治療？早期進(jìn)一步治療化療維持治療研究的結(jié)果：生存絕大多數(shù)研究中化療維持治療僅顯著延長PFS化療維持治療研究的結(jié)果：生存絕大多數(shù)研究中化療維持治療僅顯著化療維持治療研究的結(jié)果：毒性維持治療在一定程度上增加了血液系統(tǒng)毒性的發(fā)生率并影響生活質(zhì)量化療維持治療研究的結(jié)果：毒性維持治療在一定程度上增加了血液系JMEN：鱗癌和東亞裔亞組顯示培美曲塞

維持治療不如安慰劑的趨勢CappuzzoFetal,ASCO2009;AbstractNo:8001.BelaniCPetal,ASCO2009;AbstractCRA:8000.Favorsplacebo0.00.81.01.8Favorspemetrexed腺癌(n=328)鱗癌(n=182)高加索裔(n=428)東亞裔(n=154)其他種族(n=81)1.01.2特羅凱有利安慰劑有利HR腺癌(n=401)鱗癌(n=359)高加索裔(n=744)東亞裔(n=128)OSPFSJMEN：鱗癌和東亞裔亞組顯示培美曲塞

維持治療不如安慰劑的培美曲賽維持治療的主要不利因素蓄積毒性維持化療過程繁瑣患者不愿意長期持續(xù)化療亞裔數(shù)據(jù)不支持培美曲賽維持治療的主要不利因素蓄積毒性試驗(yàn)背景：TALENT研究Gatzemeier,Uetal.JClinOncol2007;25:1545–1552.0 10 20 30 40 50 60(周)1.00.20生存概率(%)化療階段Log-rankp=0.0453特羅凱+化療安慰劑+化療試驗(yàn)背景：TALENT研究Gatzemeier,UetSATURN:

adouble-blind,randomized,phaseIIIstudyofmaintenanceerlotinibversusplacebofollowingnon-progressionwith1st-lineplatinum-basedchemotherapyinpatientswithadvancedNSCLCFedericoCappuzzo1,

TudorCiuleanu2,

LiliaStelmah3,SauliusCicenas4,

AleksandraSzczesna5,ErzsebetJuhasz6,EmilioEstebanGonzalez7,

OlivierMolinier8,GaelleKlingelschmitt9,GiuseppeGiaccone10,onbehalfoftheSATURNinvestigators

F.Cappuzzo.etal,JClinOncol27:7s,2009(suppl;abstr8001)SATURN:

厄洛替尼作為NSCLC一線含鉑雙藥化療后未進(jìn)展患者維持治療的隨機(jī)雙盲III期臨床研究SATURN:adouble-blind,randomPFS*inallpatients(ITT)1.00.20

0 8 16 24 32 40 48 56 64 72 80 88 96Time(weeks)HR=0.71(0.62–0.82)Log-rankp<0.0001*PFSismeasuredfromtimeofrandomisationintothemaintenancephase;assessmentswereevery6weeks;ITT=intent-to-treatpopulationPFSprobabilityPFS*inallpatients(ITT)1.0 OS*inallpatients(ITT)

0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36Time(months)OSprobability1.00.20Erlotinib(n=438)Placebo(n=451)*OSismeasuredfromtimeofrandomisationintothemaintenancephaseHR=0.81(0.70–0.95)Log-rankp=0.0088OS*inallpatients(ITT) 0 3 特羅凱一線維持治療對SD患者意義更大RocheDataonfile.特羅凱維持治療給SD患者更長的生存時(shí)間

OSprobability1.00.20

0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33

36Time(months)9.611.9Log-rankp=0.0019HR=0.72(0.59–0.89)SD特羅凱一線維持治療對SD患者意義更大RocheDatao特羅凱一線維持治療，誰是最需要的人？OSprobability1.00.20 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36Time(months)*OSismeasuredfromtimeofrandomisationintothemaintenancephase9.612.011.912.5SD安慰劑組(n=235)CR/PR安慰劑組(n=210)SD特羅凱組(n=252)CR/PR特羅凱組(n=184)特羅凱維持治療給SD患者應(yīng)有的生存時(shí)間特羅凱一線維持治療，誰是最需要的人？OSprobabili1.00.4PFSbyclinicalcharacteristicsMaleFemaleCaucasianAsianAdenocarcinomaSquamous-cellNeversmokerFormersmokerCurrentsmoker

HR(95%CI) n

0.78(0.66–0.92) 654 0.56(0.42–0.76) 230 0.75(0.64–0.88) 744 0.58(0.38–0.87) 128 0.60(0.48–0.75) 401 0.76(0.60–0.95) 359 0.56(0.38–0.81) 152 0.66(0.50–0.88) 242 0.80(0.67–0.97) 490Favours

erlotinibFavours

placeboHRAll0.71(0.62–0.82)8841.00.4PFSbyclinicalcharacte1.01.2Favours

erlotinibFavours

placeboHRMaleFemaleCaucasianAsianAdenocarcinomaSquamous-cellNeversmokerFormersmokerCurrentsmoker

HR(95%CI)

n

0.88(0.74–1.05) 659 0.64(0.46–0.91) 230 0.86(0.73–1.01) 746 0.66(0.42–1.05) 131 0.77(0.61–0.97) 403 0.86(0.68–1.10) 360 0.69(0.45–1.05) 152 0.75(0.56–1.00) 244 0.88(0.72–1.08) 493OS:subgroupanalysesbyclinicalcharacteristicsAll0.81(0.70–0.95)881.01.2Favours

erlotinEFFICACYANDSAFETYOFERLOTINIBINASIANPATIENTSWITHADVANCEDNON-SMALL-CELL

LUNGCANCER(NSCLC):ANALYSISOFASATURNSUBPOPULATIONYi-LongWu,1Joo-HangKim,2

KeunchilPark,3

AdelZaatar,4GaelleKlingelschmitt,5ChristinaNg6

1GuangdongGeneralHospital,Guangzhou,China;2YonseiCancerCentre,Seoul,Korea;3SamsungMedicalCentre,Seoul,Korea;4MountMiriamHospital,Penang,Malaysia;5F.Hoffmann–LaRoche,Ltd,Basel,Switzerland;6SunwayMedicalCentre,KualaLumpur,Malaysia

晚期NSCLC厄洛替尼維持治療亞洲患者的療效和安全性研究EFFICACYANDSAFETYOFERLOTIN入組基線條件入組基線條件疾病緩解情況特羅凱維持治療組14%的患者疾病進(jìn)一步緩解（SD轉(zhuǎn)PR）；安慰劑組0%Patients(%)6050403020100維持治療組安慰劑組疾病緩解情況特羅凱維持治療組14%的患者疾病進(jìn)一步緩解（S無疾病進(jìn)展期1.00.20Probability

0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52 56 60 64 68 72

76 80 84 88 92 96 100 104 Time(weeks)

63 62 39 28 23 17 13 10 5 4 4 3 2 2 2 2 2 2 1

1 1 1 1 0 0 0 0

59 59 37 31 28 23 19 17 15 15 14 13 13 10 8 6 4 3 2

0 0 0 0 0 0 0 0natriskPlaceboErlotinib11.417.9PlaceboErlotinibHR=0.57(0.37–0.86)Log-rankp=0.0067延緩疾病進(jìn)展6.5周無疾病進(jìn)展期1.0Probability 0 4 8 12 中位生存期1.00.20SurvivalTime(months)

0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36

65 61 53 46 42 33 21 16 11 10 6 0 0 60 57 50 45 37 35 26 19 16 10 3 1 0natriskPlaceboErlotinib15.220.8HR=0.67(0.42–1.07)Log-rankp=0.0931PlaceboErlotinib中位OS延長5.6月中位生存期1.0SurvivalTime(months) 副反應(yīng)僅2例間質(zhì)性肺炎（1.6%）副反應(yīng)僅2例間質(zhì)性肺炎（1.6%）特羅凱維持治療亞裔NSLCC早期進(jìn)一步治療——14%SD轉(zhuǎn)PR控制癥狀延緩進(jìn)展——6.5周延長生存——5.6月特羅凱維持治療亞裔NSLCC早期進(jìn)一步治療——14%SD轉(zhuǎn)特羅凱維持治療模式：結(jié)論特羅凱一線維持治療對SD患者意義更大亞洲亞組PFS和OS都顯著超越全組，患者明顯獲益所以開始了亞裔、一線后SD患者維持治療的觀察特羅凱維持治療模式：結(jié)論特羅凱一線維持治療對SD患者意義更大西班牙、POOL分析和日本試驗(yàn)西班牙、POOL分析和日本試驗(yàn)EGFR-TKIEGFR-TKI“突變”的發(fā)現(xiàn)JGuillermoPaez《科學(xué)》雜志2004年ThomasLynch《新英格蘭醫(yī)學(xué)》雜志2004年“突變”的發(fā)現(xiàn)JGuillermoPaezThomasEGFR突變細(xì)胞——癌基因休克假說EGFR突變細(xì)胞——癌基因休克假說特羅凱治療EGFR基因突變

晚期NSCLC患者的前瞻性研究

西班牙肺癌組研究最終報(bào)告(Abs.8023)Multicenterprospectivetrialofcustomizederlotinibforadvancednon-smallcelllungcancerpatientswithepidermalgrowthfactorreceptor(EGFR)mutations:FinalresultsoftheSpanishLungCancerGroup(SLCG)trialMassutiBetal,ASCO2009;AbstractNo:8023.特羅凱治療EGFR基因突變

晚期NSCLC患者的前瞻性研究

SLCG：研究設(shè)計(jì)MassutiBetal,ASCO2009;AbstractNo:8023.特羅凱150mg/d(n=217)EGFR突變IV晚期NSCLC直到進(jìn)展或出現(xiàn)不可耐受的毒性篩選N=2507EGFR突變N=358(14.3%)入組N=217SLCG：研究設(shè)計(jì)MassutiBetal,ASCO特羅凱西班牙研究最終結(jié)果

(vs.2008年報(bào)道的結(jié)果)SireraRetal,AnnOncol2008;8(19):230PD.MassutiBetal,ASCO2009;AbstractNo:8023.特羅凱西班牙研究最終結(jié)果

(vs.2008年報(bào)道的結(jié)果)這樣的患者（EGFR突變）有多少？這樣的患者（EGFR突變）有多少？這也就是在中國特羅凱療效優(yōu)于標(biāo)準(zhǔn)化療的原因MokTSetal,JClinOncol,2008;26(Suppl.):abstr19001.PerngRPetal,LungCancer2008;62:78-84.2008DatainPress.UhmJE,etal.JThoracOncol.2009;4(9):1136-1143.GuanZZ,etal.2005.Nihoetal.2007.客觀緩解率TRUST亞洲TRUST中國TRUST臺(tái)灣V-15-32JMID這也就是在中國特羅凱療效優(yōu)于標(biāo)準(zhǔn)化療的原因MokTSetEGFR突變的NSCLC患者OS超過2年SWOG9509/ECOG1594TAX326/ILCP/JMDB10.37.4FLEX11特羅凱西班牙研究EGFR基因突變270MST(月)510152025EGFR突變的NSCLC患者OS超過2年SWOG9509/2009WCLC：EGFR突變患者研究

Pool分析——總結(jié)所有全文發(fā)表的一線二線EGFR突變者治療的研究和ASCO2008-2009公布的研究數(shù)據(jù)（共54個(gè)）2009WCLC：EGFR突變患者研究

Pool分析——總EGFR突變者治療研究Pool分析：總結(jié)所有全文發(fā)表的一線二線EGFR突變者治療的研究和ASCO2008-2009公布的研究數(shù)據(jù)（共54個(gè)）總患者數(shù)1,809(65%接受一線治療)Paz-Aresetal.wclc2009EGFR突變者治療研究Pool分析：總結(jié)所有全文發(fā)表的一線POOL分析：（一線/二線）

PooledmedianPFS

(95%accuracyinterval)13.2(12.0–14.7)9.8(9.2–10.4)5.9(5.3–6.5)PermutationtestforestimatedpooledmedianPFS(1,000iterations)EGFRTKIvschemotherapyp=0.000(two-sided)POOL分析：（一線/二線）PooledmedianPTKIs治療EGFR突變者PFS顯著高于化療，其中特羅凱PFS高于易瑞沙Paz-Aresetal.wclc2009TKIs治療EGFR突變者PFS顯著高于化療，其中特羅凱特羅凱對于EGFR突變患者對于我國全部NSCLC，療效優(yōu)于標(biāo)準(zhǔn)化療，使用方便且低毒對于選擇性的人群EGFR突變——1/3的NSCLC患者特羅凱帶來了1年以上的無疾病進(jìn)展時(shí)間2年以上的生存時(shí)間70%以上的疾病緩解特羅凱對于EGFR突變患者對于我國全部NSCLC，療效優(yōu)于標(biāo)對具有活化EGFR突變或基因擴(kuò)增或不吸煙的晚期、轉(zhuǎn)移性NSCLC患者一線治療采用厄洛替尼+/-化療。

對具有活化EGFR突變或基因擴(kuò)增或不吸煙的晚期、轉(zhuǎn)移性NSCEGFR野生型患者EGFR野生型患者GefitinibCarboplatin/PaclitaxelEGFRM+oddsratio(95%CI)=2.75

(1.65,4.60),p=0.0001EGFRM-oddsratio(95%CI)=0.04

(0.01,0.27),p=0.0013(n=132)(n=129)(n=91)(n=85)Oddsratio>1提示gefitinib療效更好71.2%47.3%1.1%23.5%MoketalESMOLBA2,2008IPASS：RRGefitinib(n=132)(n=129)(n=91)特羅凱發(fā)展歷程課件EGFRwild-typeHR=0.74(0.52–1.05)p=0.0924

Exon19or21mutations100806040200Survival(%)Time(months)

0 6 12 18 24Zhu,etal.JCO2008ImprovedsurvivalwitherlotinibinpatientswithEGFRmutations(smallpatientnumbers)Cleartrendtowardsimprovedsurvivalwitherlotinibinpatientswithwild-typeEGFR而特羅凱……Median(months)Erlotinib(n=115)7.9Placebo(n=55)3.3Median(months)Erlotinib(n=15)10.9Placebo(n=19)8.3HR=0.55(0.25–1.19)p=0.1217100806040200Survival(%)Time(months)

0 6 12 18 24Interactionp=0.45EGFRwild-typeHR=0.74(0.52–1.II期臨床研究：厄洛替尼在經(jīng)治的EGFR野生型晚期非小細(xì)胞肺癌中的療效

OkayamaLungCancerStudyGroupTrial0705(OLCSG0705)YoshiokaH,HottaK,KiuraK,etal.JThoracOncol2010;5:99–104AphaseIItrialoferlotinibmonotherapyinpretreatedpatientsWithAdvancednon-small-celllungcancerwhodonotpossessactiveEGFRmutationsII期臨床研究：厄洛替尼在經(jīng)治的EGFR野生型晚期非小細(xì)胞肺試驗(yàn)設(shè)計(jì)YoshiokaY,etal.JThoracOncol2010;5:99–104OLCSG0705=OkayamaLungCancerStudyGrouptrial0705

ECOGPS=EasternCooperativeOncologyGroupperformancestatusWT=wild-type;TKI=tyrosine-kinaseinhibitor

PD=progressivedisease化療后進(jìn)展

(1－3線化療失敗)確診為NSCLC病灶可衡量ECOGPS0–2EGFR野生型(在18,19,20，21均無突變)未經(jīng)過TKI治療厄洛替尼150mg/day(n=30)病情進(jìn)展或不可耐受的毒副反應(yīng)首要研究終點(diǎn):客觀緩解率(ORR)次要研究終點(diǎn):PFS,OS,安全性試驗(yàn)設(shè)計(jì)YoshiokaY,etal.OLCSG0入組患者基線特征YoshiokaY,etal.JThoracOncol2010;5:99–104入組患者基線特征YoshiokaY,etal.JT生存獲益Time(months)ProbabilityofsurvivalPFSOS0.40.20

0 2 4 6 8 10 12 14Time(months)0.40.20

0 2 4 6 8 10 12 14生存獲益Time(months)Probabilityo生存獲益EGFR野生型的患者使用厄洛替尼治療也能取得9.2個(gè)月1的生存獲益，與標(biāo)準(zhǔn)化療相當(dāng)。多西他賽7.5–8個(gè)月2–4培美曲賽8.3個(gè)月4不論腫瘤類型如何，全體入組患者均可得到相應(yīng)生存獲益(腺癌8.6個(gè)月；其他10.1個(gè)月)只有一個(gè)患者得到疾病緩解（3%）,大多數(shù)患者疾病穩(wěn)定(60%)提示厄洛替尼在EGFR野生型的患者中的生存獲益大部分表現(xiàn)為疾病穩(wěn)定，而非CR、PRSD=stabledisease;adeno.=adenocarcinoma生存獲益EGFR野生型的患者使用厄洛替尼治療也能取得9.2EGFR

野生型患者的不同療效：

厄洛替尼與吉非替尼EGFR野生型的NSCLC患者OLCSG07051BR.212INTEREST3ISEL3MedianOS(months)

0 2 4 6 8 10ErlotinibGefitinib1.YoshiokaY,etal.JThoracOncol2010;5:99–1042.ZhuC,etal.JClinOncol2008;26:4268–75;3.GefitinibSmPC2010EGFR野生型患者的不同療效：

厄洛替尼與吉非替尼EGFR生存獲益與標(biāo)準(zhǔn)化療相當(dāng)復(fù)發(fā)的NSCLC患者（綜合各試驗(yàn)數(shù)據(jù)）OLCSG07051BR.212JMEI3JMEI3TAX3174INTEREST5厄洛替你培美曲賽多西他賽MedianOS(months)

0 2 4 6 8 101.YoshiokaY,etal.JThoracOncol2010;5:99–104;2.ShepherdF,etal.NEnglJMed2005;353:123–32;3.HannaN,etal.JClinOncol2004;22:1589–97;4.ShepherdF,etal.JClinOncol2000;18:2095–103;5.KimE,etal.Lancet2008;372:1809–18生存獲益與標(biāo)準(zhǔn)化療相當(dāng)復(fù)發(fā)的NSCLC患者（綜合各試驗(yàn)研究結(jié)論第一個(gè)前瞻性的評價(jià)厄洛替尼在EGFR野生型NSCLC患者中療效的試驗(yàn)所有患者取得了可喜的生存獲益，與標(biāo)準(zhǔn)化療相當(dāng)OS9.2monthsvs7.5–8.3months與吉非替尼不同，厄洛替尼在EGFR野生型的NSCLC患者中也可以得到明顯的生存獲益研究結(jié)論第一個(gè)前瞻性的評價(jià)厄洛替尼在EGFR野生型NSCLC研究結(jié)論這是首個(gè)特羅凱治療EGFR野生型腫瘤患者的前瞻性生物標(biāo)志物研究。研究結(jié)果顯示：對于EGFR野生型患者特羅凱與標(biāo)準(zhǔn)二線化療藥物多西他賽一樣安全和有效

H.Yoshioka

.etal,JClinOncol27:7s,2009(suppl;abstr8067)研究結(jié)論這是首個(gè)特羅凱治療EGFR野生型腫瘤患者的前瞻性生物2010年ASCO2010年ASCO2010年ASCO最新亮點(diǎn)TORCH研究

OPTIMAL研究

CALGB30406研究

2010年ASCO最新亮點(diǎn)TORCH研究TORCH研究

TKI可否替代含鉑雙藥用于一線？NSCLCIIIB/IVChemo-naivePS0-1(n=760)Cisplatin80mg/m2d1+Gemcitabine1200mg/m2d1,8q3w(n=380)Erlotinib150mg/d(n=380)PDPrimaryendpoint:OSoffirst-lineErlotinibfollowedatprogressionbyCGwasnotinferiorthanOSofstandardfirst-lineCGfollowedatprogressionbyErlotinibRCisplatin80mg/m2d1+Gemcitabine1200mg/m2d1,8q3w(n=380)PDErlotinib150mg/d(n=380)TORCH研究

TKI可否替代含鉑雙藥用于一線？NSCLCC特羅凱發(fā)展歷程課件特羅凱發(fā)展歷程課件TORCH研究結(jié)論OS：一線TKI組8.5個(gè)月vs標(biāo)準(zhǔn)治療組12.0個(gè)月化療序貫TKI的標(biāo)準(zhǔn)治療優(yōu)于TKI序貫化療的策略在非選擇的人群中，仍然應(yīng)考慮標(biāo)準(zhǔn)治療TORCH研究結(jié)論OS：一線TKI組8.5個(gè)月vs標(biāo)準(zhǔn)治OPTIMAL

EGFR突變?nèi)巳海琓KI對比化療Erlotinib150mg/dayChemona?veadvancedNSCLCEGFRActMut+

(exon19deletionorexon21L858Rmutation)ECOGPS0–2(n=165)Platinum-baseddoubletchemotherapy:GC*R*Gemcitabine1,000mg/m2(d1,8)pluscarboplatinAUC=5

(day1);i.v.,every3weeks,upto4cycles

ECOG=EasternCooperativeOncologyGroup;PS=performancestatusCTONG0802;ML20981

1:1Stratifiedbymutationtype,histology,smokingstatusOPTIMAL

EGFR突變?nèi)巳?，TKI對比化療ErlotOPTIMAL初步結(jié)果我國學(xué)者組織的針對EGFR突變患者TKI療效的III期臨床研究EGFR突變陽性的晚期NSCLC一線治療厄洛替尼vs卡鉑＋吉西他濱初步結(jié)果顯示：厄洛替尼一線治療更易耐受、未發(fā)現(xiàn)新的安全性信號療效數(shù)據(jù)將在ESMO進(jìn)行報(bào)道OPTIMAL初步結(jié)果我國學(xué)者組織的針對EGFR突變患者TKCALGB30406厄洛替尼和厄洛替尼聯(lián)合CP方案在治療不吸煙和輕度吸煙的腺癌病人的II期臨床隨機(jī)研究RandomizedphaseIItrialoferlotinib(E)aloneorincombinationwithcarboplatin/paclitaxel(CP)inneverorlightformersmokerswithadvancedlungadenocarcinoma:CALGB30406CALGB30406隨機(jī)II期研究CALGB30406：實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)Chemotherapy-naivepatientswithstageIIIB/IVadenocarcinomaorBACwhoareneveror“l(fā)ight”formersmokers*ECOGPS0-1Dailyoralerlotinib(n=82)DailyoralerlotinibErlotinib150mg/dDailyoralerlotinib+6cyclescarboplatin/paclitaxel(n=100)DailyoralerlotinibErlotinib150mg/d

Responseevaluationevery2cycles(6weeks).Therapycouldcontinueuntildiseaseprogressionortoxicity*neversmoker:≤100cigarettes/lifetime;“l(fā)ight”formersmoker:quit≥1yearagoand≤10packyearsECP:Erlotinib150mg/dcontinuously+capboplatin(AUC=6)+paclitaxel200mg/m2q3w×6cyles隨機(jī)II期研究CALGB30406：實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)ChemotProgressionFreeandOverallSurvivals

無進(jìn)展生存率和總生存率ProgressionFreeSurvivalOverallSurvivalE(n=81)ECP(n=100)E(n=81)ECP(n=100)ProportionProgressionFreeSurvivalProbabilityTime(months)Time(months)Erlotinib:6.7(4.0-8.3)Erlotinib/CP:6.6(5.4-8.2)Er