中藥毒性物質(zhì)基礎(chǔ)研究進(jìn)展課件

中藥毒性物質(zhì)基礎(chǔ)研究進(jìn)展名詞解析

中藥毒性物質(zhì)基礎(chǔ)：

指中藥中某些有毒、或者對(duì)人體產(chǎn)生刺激性的化學(xué)成分的總稱。這些化學(xué)成分可能是中藥中的原型成分，也可能是炮制過程中產(chǎn)生的新成分，還有可能是進(jìn)入體內(nèi)經(jīng)過代謝形成的原藥物中沒有的毒性成分。背景簡(jiǎn)介研究背景世界上約有65%-80%的人服用草藥，中草藥的發(fā)展和廣泛應(yīng)用，為人類防病和治病發(fā)揮了極大的作用。中草藥一向被認(rèn)為具有毒副作用少、使用安全的特點(diǎn)。但是近年來有關(guān)中藥引起的不良反應(yīng)和藥源性疾病的報(bào)道日趨增多，如日本的“小柴胡湯事件”、新加坡的“小檗堿事件”和國際上報(bào)道的“中草藥腎病”及07年出現(xiàn)的中藥注射劑不良反應(yīng)等事件。英國藥物安全機(jī)構(gòu)檢測(cè)稱復(fù)方蘆薈膠囊汞含量超過英國標(biāo)準(zhǔn)11.7萬倍，何首烏會(huì)引發(fā)肝炎和黃疸不良反應(yīng)，等等。中藥安全性問題引起了國內(nèi)外醫(yī)學(xué)界的廣泛關(guān)注。中草藥腎病90年代初比利時(shí)出現(xiàn)因服用含中藥廣防己的減肥藥導(dǎo)致腎功能衰竭的報(bào)道，并稱此種病為“中草藥腎病”。96年以來，世界多個(gè)國家和地區(qū)也先后報(bào)告了不少類似病例。后經(jīng)調(diào)查證實(shí)，原減肥藥處方中的漢防己被錯(cuò)用成完全不同植物屬種的廣防己。目前已公認(rèn)廣防己含有的馬兜鈴酸是導(dǎo)致腎損害的物質(zhì)。

馬兜鈴酸腎病99年后,我國學(xué)者陸續(xù)報(bào)告了馬兜鈴類植物藥所致的各種腎病病例,并多次報(bào)告馬兜鈴酸對(duì)腎小管上皮細(xì)胞毒性作用等研究結(jié)果,提出馬兜鈴酸可能是引起“中草藥腎病”的主要毒性物質(zhì),建議將其命名為“馬兜鈴酸腎病”。研究意義有些藥物的毒性成分并非其有效成分，我們可以在制劑過程中去除；有些藥物的有效成分即是毒性成分，在過量使用或?yàn)E用的情況下均會(huì)引起中毒，那么，必須明確產(chǎn)生毒性作用的化學(xué)物質(zhì)基礎(chǔ)，通過控制使用劑量，炮制加工或者配伍其他藥味，最大限度的降低毒性，為合理開發(fā)和利用有毒中藥提供科學(xué)的理論依據(jù)，加快中藥現(xiàn)代化和國際化進(jìn)程。研究進(jìn)展

馬兜鈴酸類生物堿類強(qiáng)心苷類苷類皂苷類氰苷類毒蛋白萜與揮發(fā)油類有毒重金屬類多肽類鞣質(zhì)類強(qiáng)心甾體類馬兜鈴酸臨床研究大量的臨床研究分析證實(shí)，馬兜鈴酸腎病是特有的一類主要表現(xiàn)為腎小管間質(zhì)損害的腎病。中日友好醫(yī)院對(duì)1998年以來3年收治的58例馬兜鈴酸腎病病人進(jìn)行臨床病理分析,結(jié)果表明其中的47例慢性馬兜鈴酸腎病病人多在較長時(shí)間小量間斷服藥后發(fā)生。病因明確,病理以寡細(xì)胞性腎間質(zhì)纖維化、臨床以慢性進(jìn)行性腎衰竭為主要表現(xiàn)。生物堿類有毒生物堿及所屬中藥品種

烏頭堿：川烏、草烏、附子、天雄、雪上一枝蒿等

雷公藤堿：雷公藤和昆明山海棠

番木鱉堿：馬錢子

莨菪堿：曼陀羅、洋金花、天仙子、鬧羊花等苦楝堿：苦楝子麻黃堿：麻黃吡咯里西啶生物堿：紫草、菊科、豆科、蘭科秋水仙堿：光慈菇和山慈菇等

常山乙堿：常山

長春新堿：長春花

生物堿毒性作用研究吡咯里西啶生物堿：目前從6000多種植物中分離發(fā)現(xiàn)了660多種吡咯里西啶生物堿及其氮氧化衍生物，其中一半以上為有毒生物堿。吡咯里西啶生物堿作用的直接靶器官為肝臟，在體內(nèi)通過代謝活化而致毒，可引起肝細(xì)胞出血性壞死、肝巨紅細(xì)胞癥及靜脈閉塞癥等,所以又稱為肝毒吡咯里西啶生物堿。此外，還會(huì)引起肺臟、腎臟、神經(jīng)和胚胎毒性，致突變和致癌等。秋水仙堿：在體內(nèi)化合成氧化二秋水仙堿，對(duì)消化道、泌尿系統(tǒng)可產(chǎn)生嚴(yán)重的刺激癥狀，抑制神經(jīng)系統(tǒng)，使中樞麻痹，降低體溫，抑制呼吸中樞，引起呼吸活動(dòng)障礙。長春新堿：在3μg·mL-1濃度下,可造成坐骨神經(jīng)干的興奮閾值顯著升高,同時(shí)傳導(dǎo)信號(hào)的峰值也有顯著下降,可造成神經(jīng)干損傷,使下肢無力或無法控制。

強(qiáng)心苷類強(qiáng)心苷類在夾竹桃科、百合科、蘿藦科、十字花科、?？啤⑿l(wèi)矛科植物中較普遍。常見的含強(qiáng)心苷的中藥有羅布麻、羊角拗、鈴蘭、冰涼花、萬年青、見血封喉、夾竹桃、北五加皮、杠柳、蟾酥、玉竹、白屈菜、葶藶子等。強(qiáng)心苷毒性作用研究強(qiáng)心苷分子中有一個(gè)C17位被不飽和內(nèi)酯環(huán)取代的甾體母核。其主要作用是延長傳導(dǎo)時(shí)間，興奮心肌，增加心肌輸出量。許多植物所含強(qiáng)心苷中的對(duì)心臟有顯著作用的甾體苷類，能使心肌收縮增強(qiáng)，心率減慢。其共同特點(diǎn)是小劑量有強(qiáng)心作用，較大劑量或長時(shí)間應(yīng)用可致心臟發(fā)生收縮性停止而導(dǎo)致死亡。其臨床表現(xiàn)缺乏特異性，具體表現(xiàn)為胃腸道反應(yīng)惡心、嘔吐、心律失常、心肌損害，神經(jīng)及精神癥狀，尿少、視覺異常等，最終因心律失常而死亡。皂苷類根據(jù)碳骨架的不同可分為三萜皂苷和甾體皂苷。三萜皂苷：主要存在于五加科、豆科、遠(yuǎn)志科和葫蘆科。甾體皂苷：主要存在于薯蕷科、百合科和玄參科。含皂苷類的有毒中藥包括：柴胡、商陸、三七、木鰲子、白頭翁、川楝、皂莢、黃藥子、木通、土牛膝等。皂苷類成分的毒性主要集中發(fā)生于胃腸道系統(tǒng)、肝臟、腎臟和生殖系統(tǒng)。皂苷類毒性作用研究柴胡皂苷：柴胡皂苷可致大鼠明顯的肝毒性損傷，既可致肝功指標(biāo)的改變，又可致肝細(xì)胞器質(zhì)性病變，其導(dǎo)致大鼠肝毒性損傷途徑與氧化損傷機(jī)制密切相關(guān)。柴胡皂苷d對(duì)人肝細(xì)胞L-O2具有較強(qiáng)的體外肝毒性，其機(jī)制可能是誘導(dǎo)細(xì)胞膜通透性增加從而導(dǎo)致細(xì)胞損傷或壞死，而不是誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。三七總皂苷：有研究發(fā)現(xiàn)，三七總皂苷可劑量和時(shí)間依賴性地引起肝灌流液中谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）及乳酸脫氫酶(LDH)活性增加，其中，5.0g·L-1劑量灌流組的肝臟組織中丙二醛(MDA)含量顯著增加，總巰基、蛋白巰基和超氧化物歧化酶(SOD)活性顯著下降。推測(cè)其可通過氧化損傷引起大鼠肝臟損傷。皂苷類毒性作用研究有人考察了來源于百合科植物的29種C-27甾體皂苷對(duì)人類精子的抑制作用，并對(duì)其構(gòu)效關(guān)系進(jìn)行了分析。結(jié)果發(fā)現(xiàn)其中12種皂苷具有抑精作用。某些三萜皂苷類成分的長期使用會(huì)影響雄性生殖系統(tǒng)和胚胎發(fā)育，如損傷睪丸、直接殺滅精子等，其機(jī)制可能與增強(qiáng)細(xì)胞膜脂質(zhì)過氧化、破壞精子頂囊和細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)及功能等有關(guān)。氰苷類毒性成分為氰苷的中藥：白果、苦杏仁、桃仁、郁李仁、枇杷仁、火麻仁、櫻桃仁、木薯等。氰甙，可水解成氰離子及氫氰酸，其中氫氰酸有劇毒，是一種強(qiáng)烈的細(xì)胞毒物質(zhì)，少量的有顯著治療作用，而較大量的氫氰酸對(duì)延續(xù)脊髓生命中樞有先興奮后麻痹，且抑制體內(nèi)酶的活性，阻礙新陳代謝，引起組織窒息而中毒，甚至引起死亡，人的致死量約為0.05g。毒蛋白類毒性作用研究苦楝：苦楝皮外層的栓皮毒性最大，其主要成分苦楝素為毒性蛋白，能使大腦皮層麻痹，導(dǎo)致皮層下的中樞抑制解除，出現(xiàn)迷走中樞神經(jīng)興奮，繼而麻痹。對(duì)胃腸道、心肌、肝腎都有不同程度的刺激性和毒性?？嚅乜诜Ｓ昧?20~125mg/次，每日一次，其中毒量與常用量很接近，不宜長期連續(xù)服用，以免蓄積中毒。蒼耳子：蒼耳子油毒蛋白常常損害肝、心、腎等內(nèi)臟實(shí)質(zhì)細(xì)胞，出現(xiàn)肝壞死，黃疽，心律不齊，蛋白尿。用量過大(30g以上)或誤食蒼耳子10枚以上可致中毒。毒蛋白類毒性作用研究蓖麻子：蓖麻毒素即蓖麻毒蛋白，毒性很強(qiáng)，易傷害肝腎等實(shí)質(zhì)細(xì)胞，發(fā)生濁腫、出血、壞死、碳水化合物代謝紊亂等。蓖麻毒蛋白較砒霜的毒性還大,7mg即可使成人死亡。4~7歲小兒服蓖麻子2~7?？梢鹬卸?、致死,成人20?？芍滤?。其中毒常有較長一段潛伏期,大多發(fā)生在口服l~3日。巴豆：巴豆毒素為一種毒性球蛋白，含脂肪油(巴豆油)40~60%。巴豆毒素對(duì)動(dòng)物毒性極大，能溶解紅細(xì)胞，使局部細(xì)胞壞死、變性。巴豆油服l/4滴，即有猛烈的腹瀉,服至半滴，即產(chǎn)生嚴(yán)重口腔刺激癥狀及胃腸炎，內(nèi)服20滴可以致死。萜類與揮發(fā)油類毒性作用研究艾葉中揮發(fā)油可引起肝細(xì)胞代謝障礙，發(fā)生中毒性肝炎，亦可使中樞神經(jīng)過度興奮，引起驚厥。川楝子是含萜類肝臟毒性中藥中最典型的一類藥物,主要活性成分是呋喃三萜類物質(zhì)川楝素,能引起急性中毒性肝炎,出現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶升高、黃疸、肝大叩腫。黃藥子二萜內(nèi)酯類成分黃獨(dú)素B(150mg/kg)單次給藥，小鼠血清肝損傷指標(biāo)ALT和AST均顯著升高，提示黃獨(dú)素B可誘導(dǎo)小鼠的急性肝毒性。倍半萜類毒素中的痙攣性神經(jīng)毒素(莽草素、馬桑內(nèi)酯等);

具有強(qiáng)烈皮膚刺激作用和促癌作用的法波醇酯(巴豆醇酯，瑞香毒素等)。有毒重金屬類重金屬中對(duì)人體毒害最大的有:鉛、汞、砷、鎘等。這些重金屬在水中不能被分解，人飲用后毒性放大，與水中的其他毒素結(jié)合生成毒性更大的有機(jī)物。含有這類有毒重金屬的中藥有砒霜、朱砂、水銀、輕粉、雄黃、密陀僧、廣丹、鉛粉等。有毒重金屬類毒性作用研究含鉛的有毒中藥：有密陀僧、廣丹、鉛粉等。鉛是多親和性毒物，主要損害神經(jīng)、造血、消化和心血管系統(tǒng)。急性中毒者多以消化道癥狀為主。慢性中毒者多為積蓄中毒，多發(fā)性神經(jīng)炎、腹絞痛、貧血、腦水腫等。含汞中藥：朱砂、輕粉、水銀等。汞為一種原漿毒，汞化物對(duì)人體有強(qiáng)烈的刺激性和腐蝕性，并能抑制多種酶的活性，引起中樞神經(jīng)與植物神經(jīng)功能紊亂。含汞劑中藥對(duì)腎臟的損害最為突出，汞劑經(jīng)呼吸道吸入，消化道吸收，外用通過皮膚，粘膜等途徑侵入人體。汞鹽被吸收入血后，以腎臟蓄積最多，肝臟次之。最小致死量為70mg。多肽類毒性成分為多肽類的中藥有：毒蕈傘、紫菀、血色蕈、鵝茭蕈等。毒蕈傘對(duì)肝臟損害最重，其毒素為毒傘肽和毒肽，毒肽作用于肌動(dòng)蛋白的聚合)解聚體循環(huán),從而損害細(xì)胞膜的功能，使肝細(xì)胞蛋白合成受到抑制引起肝臟損害。血色蕈，鵝茭蕈中含有一類劇毒物質(zhì)—蘑菇肽，以結(jié)構(gòu)上來看，可分為毒蕈環(huán)肽(amatoxin)和次毒蕈環(huán)肽(phallatoxin)2種，以前者毒性最大，中毒時(shí)上吐下瀉似霍亂癥狀，8h后毒性進(jìn)入肝臟，引起肝細(xì)胞壞死。鞣質(zhì)類含鞣質(zhì)類的有毒中藥包括：五倍子、石榴皮、訶子、四季青、地榆、虎杖、老虎泡葉、橡碗、黃滄葉、酸棗根皮等鞣質(zhì)是復(fù)雜的多元酚類化合物，廣泛存在于各種植物，一般分為縮合鞣質(zhì)和可水解鞣質(zhì)。研究表明，縮合鞣質(zhì)的毒性較低，對(duì)肝臟無毒或只有輕度損害，而可水解鞣質(zhì)的毒性較高，是直接肝臟毒，長期大量應(yīng)用可引起肝小葉中央壞死、脂肪肝、肝硬化。其中五倍子中含有大量可水解鞣質(zhì)，進(jìn)入機(jī)體后幾乎全