血腦屏障2013.11課件

Blood-brainbarrier

&

Clinicalproblems血腦屏障及相關(guān)臨床問題2022/12/16主要內(nèi)容一、什么是血腦屏障三、血腦屏障相關(guān)臨床疾病四、藥物通過血腦屏障的解決方法二、血腦屏障實驗室研究與臨床檢查方法BRAINHowtoprotect?BBBCBBBCB

一、什么是血腦屏障血腦屏障(blood-brainbarrier,BBB)：在血液和腦之間，選擇性地阻止某些物質(zhì)由血進入腦的屏障。

1.血腦屏障的發(fā)現(xiàn)PaulEhrlich(1854–1915)1885EdwinGoldmann(1862-1913)1913LinaStern

(1878-1968)1921MaxH.Lewandowsky(1876-1916)“Bluthirn-schranke”1900“Hematoence-phalic

barrier”endfoot2.血腦屏障的組成10中樞和外周毛細(xì)血管的差別外周CNS內(nèi)皮細(xì)胞有窗孔、多小泡無窗孔、缺乏小泡內(nèi)皮細(xì)胞連接有間隙緊密連接周細(xì)胞很少有基膜無有膠質(zhì)細(xì)胞無星形膠質(zhì)細(xì)胞終足內(nèi)皮細(xì)胞含有的酶類無含單胺類降解酶及多種分解酶內(nèi)皮細(xì)胞是否能收縮含收縮蛋白，對組織胺類藥物反應(yīng)為收縮血管不含收縮蛋白，能保持血管通透性的相對穩(wěn)定4.決定血腦屏障通透性的因素

物質(zhì)的脂溶性物質(zhì)的親水性與血漿蛋白的結(jié)合程度載體轉(zhuǎn)運系統(tǒng)發(fā)育的影響……周細(xì)胞基膜內(nèi)皮細(xì)胞dabc星形膠質(zhì)細(xì)胞終足4星形膠質(zhì)細(xì)胞終足e5.血腦屏障各組分詳解

血管腔面緊密連接腦實質(zhì)面血管內(nèi)皮細(xì)胞(Endothelialcell)內(nèi)皮細(xì)胞膜上的轉(zhuǎn)運體系緊密連接(Tightjunction)分隔組成BBB的諸細(xì)胞錨定內(nèi)皮細(xì)胞functionCollagen-V,Laminin等基質(zhì)蛋白

厚20-200nm的連續(xù)膜結(jié)構(gòu)structure基膜(Basementmembrane)屬于血管平滑肌細(xì)胞系與內(nèi)皮細(xì)胞共用基膜與內(nèi)皮細(xì)胞之間存在特化連接包裹腦微小/毛細(xì)血管30%-70%周細(xì)胞周細(xì)胞(Pericyte)周細(xì)胞的縮血管作用

調(diào)節(jié)水分子進出腦組織調(diào)節(jié)電解質(zhì)代謝調(diào)節(jié)小血管通透性星形膠質(zhì)細(xì)胞終足(Astrocyteend-foot)AQP4/RECA/Hoechst6.血腦屏障的完整概念

（位置、組成、功能）在血液和腦之間，選擇性地阻止某些物質(zhì)由血進入腦的屏障。由中樞神經(jīng)系統(tǒng)的毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞及其緊密連接、周細(xì)胞、基膜和星形膠質(zhì)細(xì)胞終足組成。分隔了血液及外周的免疫系統(tǒng)，保障中樞神經(jīng)系統(tǒng)的內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定，同時能夠維持血液和腦組織間正常物質(zhì)交換。二、血腦屏障實驗室研究與臨床檢測方法Electronmicroscopy體外實驗——聯(lián)合細(xì)胞培養(yǎng)2.建立血腦屏障開放模型32脊髓擠壓傷內(nèi)源性IgGYao,etal,2012,ECAM高滲溶液伊文氏藍(lán)-白蛋白復(fù)合物Jiangetal.,2012,Neuroscienceletters一過性高血壓（靜脈注射腎上腺素）內(nèi)源性IgG免疫電鏡結(jié)果Kuang,etal.,2004,IntJNeurosci.(1)CSF分析(2)影像學(xué)檢查3.臨床檢查方法35Clinicalproblems?三、血腦屏障相關(guān)臨床疾病1.血液成分進入CNS血漿蛋白免疫細(xì)胞腦實質(zhì)受損病毒、細(xì)菌等a.血漿蛋白的神經(jīng)毒性作用反復(fù)開放血腦屏障---癲癇發(fā)作，病灶內(nèi)發(fā)現(xiàn)白蛋白沉積

BBB的破壞時程與皮層活動異常一致

將血漿蛋白直接注射到海馬，導(dǎo)致行為、

腦電的癲癇改變b.免疫細(xì)胞進入CNST細(xì)胞進入腦實質(zhì)——SeminImmunopathol(2010)TcellsinthebloodvesselsTcellsthroughBBB多發(fā)性硬化

(Multiplesclerosis)多發(fā)性硬化

(Multiplesclerosis)炎癥期退變期“…ratherthanbeingadiseaseoftheimmunesystem,MSisadiseaseoftheblood-brainbarrier.”艾滋病癡呆綜合征

(AIDSDementiaComplex,ADC)HIV感染晚期最常見的重要并發(fā)癥。發(fā)病機理不明，多認(rèn)為是HIV自身導(dǎo)致。Coloredpositronemissiontomography(PET)scan.Top:AIDSpatientsufferingfromdementia.Bottom:anormalbrain.HIV腦病(HIVEncephalopathy)問題：病毒如何進入腦組織？組織學(xué)改變?yōu)榘踪|(zhì)變灰，伴有星型膠質(zhì)細(xì)胞增生性反應(yīng)，見于周圍血管分布區(qū)域。Trojanhorsehypothesis瘦素抵抗引起的肥胖癥(Leptin-resistantinducedObesity)2.轉(zhuǎn)運系統(tǒng)異常“…Inthissense，obesityisadiseaseoftheBBB”WilliamA

Banks:TheBlood-BrainBarrierasaCauseofObesityCurrentPharmaceuticalDesign,Volume14,

Number16,June2008,pp.1606-1614(9)阿爾茲海默氏病

(Alzheimer’sdisease)進行性認(rèn)知障礙，以神經(jīng)毒性Аβ在血管和腦實質(zhì)中的聚集、神經(jīng)元損害以及神經(jīng)纏結(jié)為病理特征。Amyloidpeptideβ(Аβ)

發(fā)揮中心作用Аβ內(nèi)向流BBB對Аβ的清除BBB對Аβ

清除減弱是Аβ

寡聚體形成的主要原因3.其它血腦屏障開放的情況51核黃疸(kernicterus)血中膽紅素增高，通過新生兒未發(fā)育健全的血腦屏障進入中樞神經(jīng)系統(tǒng)，在大腦基底節(jié)、視丘下核、蒼白球等部位引起病變。主要表現(xiàn)為重度黃疸肌張力過低或過高，嗜睡、拒奶、強直、角弓反張、驚厥等。

4.神經(jīng)血管單元(NeurovascularUnit)神經(jīng)血管單元(NeurovascularUnit，NVU):組成血腦屏障的各成分與鄰近的神經(jīng)細(xì)胞共同組成的功能單位，主要以旁分泌的方式在生理和病理條件下相互影響、相互作用。包括神經(jīng)元、星形膠質(zhì)細(xì)胞、小膠質(zhì)細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞、血管周細(xì)胞、基底膜以及細(xì)胞外基質(zhì)。NVUinAlzheimer's

Disease5.其它血腦屏障相關(guān)疾病狂犬病帕金森病精神分裂癥慢性病理性疼痛中樞神經(jīng)系統(tǒng)創(chuàng)傷肌萎縮脊髓側(cè)索硬化癥……Nearlyalllarge-moleculepharmaceutics&98%ofsmallmolecules

DONOTcrosstheBBB…braindiseasesaccountfor~

30%ofthetotalburdenofalldiseases.Ofthe7000drugs(ComprehensiveMedicinalChemistrydatabase)

5%treattheCNS(limitedtodepression,insomniaandschizophrenia)四、藥物通過血腦屏障的解決方法Tocrosstheblood-brainbarrier!How?(2)Changethedrugs?(1)Changetheroute?策略(3)Changethebarrier?59鞘內(nèi)給藥（1）Changetheroute

利用轉(zhuǎn)運系統(tǒng)轉(zhuǎn)運蛋白、claudin-5蛋白質(zhì)轉(zhuǎn)導(dǎo)結(jié)構(gòu)域(PTD)單域抗體Fc5（血管內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)源性受體介導(dǎo)）（2）Changethedrugs納米顆粒10-100nm脂質(zhì)體（球狀小囊）藥物改造enzymeL-typeaminoacidtransporter1(LAT1)L-DOPADopamineBBBBLOODBRAIN改變滲透壓（甘露醇）改變緊密連接(RMP-7)超聲微泡光化學(xué)、光動力電磁場放療中醫(yī)藥（開竅藥如冰片）（3）Changethebarrier小結(jié)1.血腦屏障的基本結(jié)構(gòu)和相應(yīng)的功能；

位置、五大組成部分、四大功能2.常見血腦屏障的研究方法和臨床檢測方法；

在體、離體、BBB開放模型的制備、兩種常用檢測方法3.血腦屏障在疾病發(fā)生發(fā)展中的作用；血液成分或免疫細(xì)胞侵害腦實質(zhì)、轉(zhuǎn)運系統(tǒng)異常、發(fā)育不全4.神經(jīng)血管單元概念及其意義；

細(xì)胞組成、相互作用方式、在疾病發(fā)生發(fā)展和修復(fù)中的作用5.促進中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物通過血腦屏障的策略。