生物制品注冊(cè)分類和申報(bào)資料要求(試行)

生物制品注冊(cè)分類和申報(bào)資料要求(試行)生物制品注冊(cè)分類和申報(bào)資料要求(試行)生物制品注冊(cè)分類和申報(bào)資料要求(試行)xxx公司生物制品注冊(cè)分類和申報(bào)資料要求(試行)文件編號(hào)：文件日期：修訂次數(shù)：第1.0次更改批準(zhǔn)審核制定方案設(shè)計(jì)，管理制度生物制品注冊(cè)分類及申報(bào)資料要求（試行）生物制品是指以微生物、細(xì)胞、動(dòng)物或人源組織和體液等為起始原材料，用生物學(xué)技術(shù)制成，用于預(yù)防、治療和診斷人類疾病的制劑，如疫苗、血液制品、生物技術(shù)藥物、微生態(tài)制劑、免疫調(diào)節(jié)劑、診斷制品等。為便于生物制品注冊(cè)申報(bào)和管理，將生物制品分為預(yù)防性生物制品和治療性生物制品兩類。預(yù)防用生物制品是指用于傳染病或其他疾病預(yù)防的細(xì)菌性疫苗、病毒性疫苗、類毒素等人用生物制品。治療用生物制品是指采用不同表達(dá)系統(tǒng)的工程細(xì)胞（如細(xì)菌、酵母、昆蟲(chóng)、植物和哺乳動(dòng)物細(xì)胞）所制備的蛋白質(zhì)、多肽及其衍生物，包括細(xì)胞因子、纖維蛋白溶解酶原激活因子、重組血漿因子、生長(zhǎng)因子、融合蛋白、酶、受體、激素和單克隆抗體等；也包括從人或者動(dòng)物組織提取的單組分的內(nèi)源性蛋白；以及基因治療產(chǎn)品、變態(tài)反應(yīng)原制品、由人或動(dòng)物的組織或者體液提取或者通過(guò)發(fā)酵制備的具有生物活性的多組份制品、微生態(tài)制品等生物制品。申請(qǐng)人欲將細(xì)胞治療類產(chǎn)品按藥品進(jìn)行注冊(cè)上市的，可按治療用生物制品相應(yīng)類別要求進(jìn)行申報(bào)。按照藥品管理的體外診斷試劑，包括用于血源篩查的體外診斷試劑和采用放射性核素標(biāo)記的體外診斷試劑。申請(qǐng)人欲將細(xì)胞治療類產(chǎn)品按藥品進(jìn)行注冊(cè)上市的，可按治療用生物制品相應(yīng)類別要求進(jìn)行申報(bào)。對(duì)于治療用疫苗產(chǎn)品，申請(qǐng)人可根據(jù)產(chǎn)品主要用途自行選擇按預(yù)防用或治療用生物制品進(jìn)行申報(bào)。審評(píng)部門將依據(jù)申請(qǐng)人的申請(qǐng)，按照相應(yīng)類別的技術(shù)要求進(jìn)行技術(shù)審評(píng)。第一部分預(yù)防用生物制品注冊(cè)分類按照產(chǎn)品成熟度不同，將治療用生物制品分為以下五個(gè)類別：1類：新型疫苗：指境內(nèi)外均未上市的創(chuàng)新疫苗。在境內(nèi)外已上市制品基礎(chǔ)上制備的新的結(jié)合疫苗或者聯(lián)合疫苗，與境內(nèi)外已上市疫苗對(duì)應(yīng)的抗原群或者型別不同的疫苗，境內(nèi)外已上市疫苗保護(hù)性抗原譜不同的重組疫苗，更換其他未經(jīng)批準(zhǔn)使用過(guò)的表達(dá)體系或者細(xì)胞基質(zhì)生產(chǎn)的疫苗，DNA疫苗，應(yīng)當(dāng)按照注冊(cè)分類1類申報(bào)。2類：改良型疫苗：指對(duì)境內(nèi)已上市疫苗產(chǎn)品進(jìn)行改良創(chuàng)新，使新產(chǎn)品具有重大技術(shù)進(jìn)步和/或具有顯著臨床優(yōu)勢(shì)，或者對(duì)制品的安全性、質(zhì)量控制方面有顯著改進(jìn)的疫苗。包括：2.1疫苗實(shí)體的改變，例如滅活疫苗或減毒活疫苗已上市，申報(bào)基因重組疫苗;減毒活疫苗已上市申報(bào)滅活疫苗等；2.2基于重大技術(shù)改進(jìn)的疫苗，包括疫苗菌毒種/生產(chǎn)工藝/制劑處分等的改進(jìn)。如，由非純化或全細(xì)胞（細(xì)菌、病毒等）疫苗改為純化或者組份疫苗等；采用新的菌毒株、細(xì)胞基質(zhì)或表達(dá)體系的疫苗；改變已上市結(jié)合疫苗的載體；改變滅活劑（方法）或者脫毒劑（方法），采用新工藝制備并且實(shí)驗(yàn)室研究資料證明產(chǎn)品安全性和有效性明顯提高的疫苗；2.3改變佐劑或采用新佐劑的疫苗；2.4改變給藥途徑或改變劑型，且新的給藥途徑或劑型具有顯著臨床意義；2.5改變免疫劑量和免疫程序，且新免疫劑量和免疫程序具有顯著臨床意義；2.6改變適用人群，且新適用人群具有顯著臨床意義；3類：境外上市、境內(nèi)未上市的疫苗。4類：境內(nèi)已上市的疫苗。5類：進(jìn)口疫苗：根據(jù)其成熟程度分為上述同樣4種情形。5.1新型疫苗；5.2改良型疫苗；若在境外已上市制品基礎(chǔ)上進(jìn)行改變的，應(yīng)當(dāng)按照注冊(cè)分類2類申報(bào)。5.3境外上市、境內(nèi)未上市的疫苗；5.4境內(nèi)已上市的疫苗。通用技術(shù)文檔結(jié)構(gòu)行政文件和藥品信息目錄注冊(cè)申請(qǐng)表申請(qǐng)說(shuō)明函藥品名稱證明性文件生產(chǎn)地在境內(nèi)的申請(qǐng)人機(jī)構(gòu)合法登記證明文件藥品生產(chǎn)許可證及變更記錄頁(yè)GMP證書(shū)/說(shuō)明專利權(quán)屬及不侵權(quán)聲明麻醉藥品、精神藥品和放射性藥品研制立項(xiàng)批復(fù)文件臨床試驗(yàn)批件及臨床試驗(yàn)用藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和檢驗(yàn)報(bào)告原材料的合法來(lái)源直接接觸藥品的包裝材料和容器的證明文件生產(chǎn)地在境外的GMP證書(shū)/說(shuō)明駐中國(guó)代表機(jī)構(gòu)/受托注冊(cè)代理機(jī)構(gòu)的證明文件專利權(quán)屬及不侵權(quán)聲明產(chǎn)品異地包裝的證明文件在境外獲得上市許可的證明文件立題目的與依據(jù)自評(píng)估報(bào)告主要研究結(jié)果總結(jié)科學(xué)委員會(huì)的建立和審核對(duì)研究資料的自查報(bào)告上市許可人信息資質(zhì)證明性文件藥品生產(chǎn)企業(yè)、藥品研發(fā)機(jī)構(gòu)的合法登記證明文件科研人員的個(gè)人信息和證明文件藥品質(zhì)量安全責(zé)任承擔(dān)能力相關(guān)文件藥物臨床試驗(yàn)風(fēng)險(xiǎn)責(zé)任承諾書(shū)擔(dān)保協(xié)議保險(xiǎn)合同藥品說(shuō)明書(shū)擬定的藥品說(shuō)明書(shū)說(shuō)明書(shū)起草說(shuō)明參考文獻(xiàn)包裝、標(biāo)簽設(shè)計(jì)樣稿最小市售單位制劑的外包裝樣稿制劑內(nèi)標(biāo)簽樣稿原研藥品/參照藥信息原研藥品/參照藥信息表合法來(lái)源證明實(shí)物照片上市證明文件說(shuō)明書(shū)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)檢驗(yàn)報(bào)告生物安全性評(píng)估上市后警戒資料藥物警戒體系綜述重點(diǎn)監(jiān)測(cè)方案上市后研究方案風(fēng)險(xiǎn)管理計(jì)劃概要通用技術(shù)文檔目錄（模塊2~模塊5）通用技術(shù)文檔介紹藥學(xué)總體概述2.3.S.原料藥/原液基本信息生產(chǎn)特性鑒定質(zhì)量控制對(duì)照品容器密封系統(tǒng)穩(wěn)定性2.3.P.制劑制劑描述和組成藥物開(kāi)發(fā)生產(chǎn)輔料控制質(zhì)量控制對(duì)照品容器密封系統(tǒng)穩(wěn)定性2.3.A.附件設(shè)施和設(shè)備外源因子安全性評(píng)價(jià)輔料2.3.R.其他文件非臨床概述非臨床試驗(yàn)策略概述藥理學(xué)藥代動(dòng)力學(xué)毒理學(xué)綜合評(píng)估和結(jié)論參考文獻(xiàn)臨床概述產(chǎn)品開(kāi)發(fā)的理論基礎(chǔ)生物藥劑學(xué)概述臨床藥理學(xué)概述有效性概述安全性概述風(fēng)險(xiǎn)/獲益結(jié)論參考文獻(xiàn)非臨床文字總結(jié)和匯總表簡(jiǎn)介藥理學(xué)文字總結(jié)概要主要藥效學(xué)次要藥效學(xué)安全藥理學(xué)藥效學(xué)相互作用討論和結(jié)論圖表藥理學(xué)表格總結(jié)（參見(jiàn)附錄B）藥代動(dòng)力學(xué)文字總結(jié)概要分析方法吸收分布代謝（種屬間比較）排泄藥代動(dòng)力學(xué)相互作用其它藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)討論和結(jié)論圖表藥代動(dòng)力學(xué)表格總結(jié)（參見(jiàn)附錄B）毒理學(xué)文字總結(jié)概要單次給藥毒性試驗(yàn)重復(fù)給藥毒性試驗(yàn)（包括支持性毒代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)）遺傳毒性致癌性（包括支持性毒代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)）生殖毒性（包括劑量探索試驗(yàn)和支持性毒代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)）局部耐受性其它毒理試驗(yàn)（如果有）抗原性試驗(yàn)免疫毒性試驗(yàn)（其他章節(jié)未報(bào)告的）機(jī)理研究依賴性試驗(yàn)代謝物試驗(yàn)雜質(zhì)試驗(yàn)其它試驗(yàn)討論和結(jié)論圖表毒理學(xué)表格總結(jié)（參見(jiàn)附錄B）臨床研究總結(jié)生物藥劑學(xué)研究和相關(guān)分析方法背景和概要單項(xiàng)研究結(jié)果總結(jié)不同研究結(jié)果的比較和分析附錄臨床藥理學(xué)研究背景和概要單項(xiàng)研究結(jié)果總結(jié)不同研究結(jié)果的比較和分析特殊研究附錄臨床總結(jié)臨床有效性背景和概要單項(xiàng)研究結(jié)果總結(jié)不同研究結(jié)果的比較和分析與推薦劑量相關(guān)臨床信息分析長(zhǎng)期療效和/或耐藥性附錄臨床安全性總結(jié)藥物暴露量總體安全性評(píng)估計(jì)劃和安全性研究敘述總體暴露程度研究人群的人口和其他特征不良事件不良事件分析一般不良事件死亡其他嚴(yán)重不良事件其他重要不良事件根據(jù)器官系統(tǒng)或綜合征分析不良反應(yīng)不良事件個(gè)案敘述臨床實(shí)驗(yàn)室評(píng)價(jià)生命體征、體檢和其他有關(guān)安全性的觀察特殊人群的安全性內(nèi)因性因素外因性因素藥物相互作用妊娠期和哺乳期的使用藥物過(guò)量藥物濫用戒斷和反彈對(duì)駕駛和操作機(jī)械能力的影響或心智能力受損上市后數(shù)據(jù)附錄參考文獻(xiàn)單項(xiàng)研究摘要藥學(xué)研究資料目錄文件主體3.2.S.原料藥/原液基本信息藥品名稱結(jié)構(gòu)基本性質(zhì)生產(chǎn)生產(chǎn)廠生產(chǎn)工藝和過(guò)程控制物料控制關(guān)鍵步驟和中間體控制工藝驗(yàn)證和評(píng)價(jià)生產(chǎn)工藝開(kāi)發(fā)特性鑒定結(jié)構(gòu)確證和理化特性雜質(zhì)質(zhì)量控制質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)分析方法分析方法驗(yàn)證批分析質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制定依據(jù)對(duì)照品容器密封系統(tǒng)穩(wěn)定性穩(wěn)定性總結(jié)上市后穩(wěn)定性方案和穩(wěn)定性承諾穩(wěn)定性數(shù)據(jù)3.2.P.制劑制劑描述和組成藥物開(kāi)發(fā)處方組成原料藥/原液輔料制劑處方開(kāi)發(fā)過(guò)量投料理化和生物學(xué)性質(zhì)生產(chǎn)工藝開(kāi)發(fā)容器密封系統(tǒng)微生物學(xué)屬性相容性生產(chǎn)生產(chǎn)廠批處方生產(chǎn)工藝和過(guò)程控制關(guān)鍵步驟和中間體控制工藝驗(yàn)證和/或評(píng)價(jià)輔料控制質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)分析方法分析方法驗(yàn)證質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制定依據(jù)人源或動(dòng)物源性輔料新型輔料質(zhì)量控制質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)分析方法分析方法驗(yàn)證批分析雜質(zhì)分析質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制定依據(jù)對(duì)照品容器密封系統(tǒng)穩(wěn)定性穩(wěn)定性總結(jié)上市后穩(wěn)定性方案和穩(wěn)定性承諾穩(wěn)定性數(shù)據(jù)3.2.A.附錄設(shè)施和設(shè)備外源因子安全性評(píng)價(jià)輔料3.2.R.其他文件工藝驗(yàn)證/確認(rèn)報(bào)告批生產(chǎn)記錄方法學(xué)驗(yàn)證報(bào)告批檢驗(yàn)記錄制造和檢定規(guī)程草案對(duì)照品的相關(guān)資料容器密封系統(tǒng)檢驗(yàn)報(bào)告圖譜其他參考文獻(xiàn)非臨床研究報(bào)告目錄試驗(yàn)報(bào)告藥理學(xué)主要藥效學(xué)次要藥效學(xué)安全藥理學(xué)藥效學(xué)相互作用藥代動(dòng)力學(xué)分析方法和驗(yàn)證報(bào)告（如果有單獨(dú)的報(bào)告）吸收分布代謝排泄（非臨床）藥代動(dòng)力學(xué)相互作用其它藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)毒理學(xué)單次給藥毒性試驗(yàn)（按動(dòng)物種屬、給藥途徑排序）重復(fù)給藥毒性試驗(yàn)（按動(dòng)物種屬、給藥途徑、給藥時(shí)間排序，包括支持性毒代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)）遺傳毒性體外體內(nèi)（包括支持性毒代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)）致癌性（包括支持性毒代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)）長(zhǎng)期試驗(yàn)（以動(dòng)物種屬排序，包括在不能包含在重復(fù)給藥毒性試驗(yàn)部分或藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)部分中的劑量探索試驗(yàn)）短期或中期研究（包括在不能包含在重復(fù)給藥毒性試驗(yàn)部分或藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)部分中的劑量探索試驗(yàn)）其它試驗(yàn)生殖毒性（包括劑量探索試驗(yàn)和支持性毒代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)）（如果采用了其他試驗(yàn)設(shè)計(jì)，則以下副標(biāo)題應(yīng)作相應(yīng)修改。）生育力與早期胚胎發(fā)育毒性試驗(yàn)胚胎-胎仔發(fā)育毒性試驗(yàn)圍產(chǎn)期發(fā)育毒性試驗(yàn)，包括母體功能對(duì)后代（幼齡動(dòng)物）給藥和/或進(jìn)行進(jìn)一步評(píng)價(jià)的試驗(yàn)局部耐受性其它毒理試驗(yàn)（如果有）抗原性試驗(yàn)免疫毒性試驗(yàn)（其他章節(jié)未報(bào)告的）機(jī)理研究依賴性試驗(yàn)代謝物試驗(yàn)雜質(zhì)試驗(yàn)其他試驗(yàn)參考文獻(xiàn)臨床研究報(bào)告目錄所有臨床研究列表臨床研究報(bào)告生物藥劑學(xué)研究報(bào)告生物利用度研究報(bào)告相對(duì)生物利用度和生物等效性研究報(bào)告體外-體內(nèi)相關(guān)性研究報(bào)告人體試驗(yàn)的生物分析和分析方法報(bào)告使用人體生物材料所得藥代動(dòng)力學(xué)相關(guān)研究報(bào)告血漿蛋白結(jié)合研究報(bào)告肝臟代謝和藥物相互作用研究報(bào)告使用其他人體生物材料研究報(bào)告人體藥代動(dòng)力學(xué)研究報(bào)告健康受試者藥代動(dòng)力學(xué)和起始耐受性研究報(bào)告患者藥代動(dòng)力學(xué)和起始耐受性研究報(bào)告內(nèi)因性因子藥代動(dòng)力學(xué)研究報(bào)告外因性因子藥代動(dòng)力學(xué)研究報(bào)告群體藥代動(dòng)力學(xué)研究報(bào)告人體藥效學(xué)研究報(bào)告健康受試者藥效學(xué)和藥代動(dòng)力學(xué)/藥效學(xué)研究報(bào)告患者藥效學(xué)和藥代動(dòng)力學(xué)/藥效學(xué)研究報(bào)告有效性和安全性研究報(bào)告與宣稱適應(yīng)癥相關(guān)的對(duì)照臨床試驗(yàn)的研究報(bào)告無(wú)對(duì)照組臨床試驗(yàn)的研究報(bào)告綜合多個(gè)臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)的分析報(bào)告其他臨床研究報(bào)告上市后使用經(jīng)驗(yàn)報(bào)告病例報(bào)告表（CRF）和個(gè)體患者列表參考文獻(xiàn)申報(bào)資料項(xiàng)目說(shuō)明申報(bào)資料的章節(jié)結(jié)構(gòu)參照國(guó)際人用藥品注冊(cè)技術(shù)協(xié)調(diào)會(huì)（ICH）的通用技術(shù)文檔（CTD）制定，應(yīng)按照“二、通用技術(shù)文檔結(jié)構(gòu)”的統(tǒng)一章節(jié)組織撰寫臨床試驗(yàn)申請(qǐng)和上市申請(qǐng)的注冊(cè)申報(bào)資料，不得增刪章節(jié)或者改變章節(jié)編號(hào)和名稱；對(duì)應(yīng)章節(jié)無(wú)研究數(shù)據(jù)和信息，或者不適用的，應(yīng)當(dāng)在保留章節(jié)編號(hào)和名稱并在該章節(jié)下予以說(shuō)明。模塊1.行政文件和藥品信息1.1.目錄按順序逐項(xiàng)列明提供的所有行政文件和藥品信息文件目錄。1.2.注冊(cè)申請(qǐng)表按照現(xiàn)行《藥品注冊(cè)管理辦法》及本文注冊(cè)分類要求，填寫藥品注冊(cè)申請(qǐng)表。1.3.申請(qǐng)說(shuō)明函對(duì)所申請(qǐng)的事項(xiàng)進(jìn)行說(shuō)明，并按序列出本品既往所有注冊(cè)申請(qǐng)的受理日期、申請(qǐng)事項(xiàng)、食品藥品監(jiān)管部門審批/備案結(jié)論和作出結(jié)論的日期、納入優(yōu)先審評(píng)程序/特別審批程序等加快程序的情況等信息。1.4.藥品名稱包括專有名、通用名、英文名、公司或者實(shí)驗(yàn)室代碼名稱、漢語(yǔ)拼音，如適用，還需注明其結(jié)構(gòu)式或結(jié)構(gòu)示意圖、分子量、分子式等。新制定的名稱，應(yīng)當(dāng)說(shuō)明命名依據(jù)。1.5.證明性文件1.5.1.生產(chǎn)地在境內(nèi)的生物制品的原料藥/原液、中間體、半成品、成品均在中國(guó)大陸（不含港、澳、臺(tái)）生產(chǎn)的，按照以下要求提供證明性文件。1.5.1.1.申請(qǐng)人機(jī)構(gòu)合法登記證明文件提供有效的申請(qǐng)人機(jī)構(gòu)合法登記證明文件（營(yíng)業(yè)執(zhí)照等）?？蒲腥藛T作為申請(qǐng)人的，按照“1.8.1.2.科研人員的個(gè)人信息和證明文件”提供信息，并在此處予以書(shū)面說(shuō)明。1.5.1.2藥品生產(chǎn)許可證及變更記錄頁(yè)提供有效的《藥品生產(chǎn)許可證》及變更記錄頁(yè)。1.5.1.3.GMP證書(shū)/說(shuō)明申請(qǐng)人申報(bào)注冊(cè)申請(qǐng)時(shí)，若其生產(chǎn)場(chǎng)所/委托生產(chǎn)企業(yè)已獲得《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》認(rèn)證證書(shū)的，應(yīng)當(dāng)提供《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》認(rèn)證證書(shū)復(fù)印件。申請(qǐng)人申報(bào)注冊(cè)申請(qǐng)時(shí)，若其生產(chǎn)場(chǎng)所/委托生產(chǎn)企業(yè)尚未獲得《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》認(rèn)證證書(shū)的：在申報(bào)臨床試驗(yàn)注冊(cè)申請(qǐng)時(shí)，應(yīng)當(dāng)提供注冊(cè)申請(qǐng)所用樣品、臨床試驗(yàn)用藥物在GMP條件下制備的情況說(shuō)明；在申報(bào)上市注冊(cè)申請(qǐng)時(shí)，應(yīng)當(dāng)提供注冊(cè)申請(qǐng)所用樣品在GMP條件下制備的情況說(shuō)明。1.5.1.4.專利權(quán)屬及不侵權(quán)聲明申請(qǐng)的藥物或者使用的處方、工藝、用途等專利情況及其權(quán)屬狀態(tài)說(shuō)明，以及對(duì)他人的專利不構(gòu)成侵權(quán)的聲明。此處所提供的專利信息應(yīng)與藥品注冊(cè)申請(qǐng)表中填寫的信息一致。1.5.1.5.麻醉藥品、精神藥品和放射性藥品研制立項(xiàng)批復(fù)文件按照《麻醉藥品和精神藥品管理?xiàng)l例》、《放射性藥品管理辦法》及國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局最新發(fā)布的有關(guān)規(guī)定，麻醉藥品、精神藥品需提供研制立項(xiàng)審批文件復(fù)印件，放射性藥品需提供研制立項(xiàng)備案文件復(fù)印件。如不適用，則在此處注明“不適用”。1.5.1.6.臨床試驗(yàn)批件及臨床試驗(yàn)用藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和檢驗(yàn)報(bào)告在申報(bào)臨床試驗(yàn)注冊(cè)申請(qǐng)時(shí)，免報(bào)該項(xiàng)資料。完成臨床試驗(yàn)后申報(bào)上市注冊(cè)申請(qǐng)時(shí)，應(yīng)當(dāng)提供《藥物臨床試驗(yàn)批件》復(fù)印件（包括臨床試驗(yàn)過(guò)程中提交給藥品審評(píng)機(jī)構(gòu)的變更批復(fù)文件）、臨床試驗(yàn)用藥的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和檢驗(yàn)報(bào)告。臨床試驗(yàn)用藥的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)若有修訂，應(yīng)當(dāng)提供所有版次的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及其對(duì)應(yīng)的放行批次，并說(shuō)明該批次用于哪些階段的臨床研究。檢驗(yàn)報(bào)告應(yīng)當(dāng)注明其對(duì)應(yīng)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)版次。1.5.1.7.原材料的合法來(lái)源應(yīng)提供原材料的合法來(lái)源證明文件，包括批準(zhǔn)證明文件、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、檢驗(yàn)報(bào)告、生產(chǎn)企業(yè)的營(yíng)業(yè)執(zhí)照、銷售發(fā)票、供貨協(xié)議等的復(fù)印件。如是藥品級(jí)的，還應(yīng)有《藥品生產(chǎn)許可證》、《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》認(rèn)證證書(shū)的復(fù)印件。應(yīng)提供輔料的合法來(lái)源證明文件，包括輔料的批準(zhǔn)證明文件\關(guān)聯(lián)申報(bào)的受理通知單\關(guān)聯(lián)審評(píng)審批的核準(zhǔn)編號(hào)（按照有關(guān)規(guī)定不納入關(guān)聯(lián)審評(píng)審批管理的輔料，應(yīng)在此處予以說(shuō)明）、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、檢驗(yàn)報(bào)告、輔料生產(chǎn)企業(yè)的營(yíng)業(yè)執(zhí)照、《藥品生產(chǎn)許可證》（如有，應(yīng)提供）、銷售發(fā)票、供貨協(xié)議等的復(fù)印件。1.5.1.8.直接接觸藥品的包裝材料和容器的證明文件已獲得注冊(cè)批準(zhǔn)的直接接觸藥品的包裝材料和容器，應(yīng)提供《藥品包裝材料和容器注冊(cè)證》或者《進(jìn)口包裝材料和容器注冊(cè)證》復(fù)印件；未獲得注冊(cè)批準(zhǔn)的直接接觸藥品的包裝材料和容器，應(yīng)提供關(guān)聯(lián)申報(bào)的受理通知單或者關(guān)聯(lián)審評(píng)審批的核準(zhǔn)編號(hào)。1.5.2.生產(chǎn)地在境外的生物制品的原料藥/原液、中間體、半成品、成品均在中國(guó)大陸之外生產(chǎn)的，按照以下要求提供證明性文件。1.5.2.1.GMP證書(shū)/說(shuō)明持證商總部或者生產(chǎn)企業(yè)所在國(guó)家或者地區(qū)藥品管理機(jī)構(gòu)出具的該藥品生產(chǎn)企業(yè)符合藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范的證明文件原件、公證文書(shū)及其中文譯本，應(yīng)當(dāng)符合世界衛(wèi)生組織推薦的統(tǒng)一格式。提供其他格式的證明文件或者證明文件的復(fù)印件，必須經(jīng)所在國(guó)公證機(jī)構(gòu)公證及駐所在國(guó)中國(guó)使領(lǐng)館認(rèn)證。提供持證商總部或者生產(chǎn)企業(yè)所在國(guó)或者地區(qū)以外的其他國(guó)家或者地區(qū)藥品管理機(jī)構(gòu)出具的該藥品生產(chǎn)企業(yè)符合藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范的證明文件的，須經(jīng)國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局認(rèn)可。申請(qǐng)人申報(bào)注冊(cè)申請(qǐng)時(shí)，若其生產(chǎn)場(chǎng)所/委托生產(chǎn)企業(yè)尚未獲得《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》認(rèn)證證書(shū)的：在申報(bào)臨床試驗(yàn)注冊(cè)申請(qǐng)時(shí)，應(yīng)當(dāng)提供注冊(cè)申請(qǐng)所用樣品、臨床試驗(yàn)用藥物在GMP條件下制備的情況說(shuō)明；在申報(bào)上市注冊(cè)申請(qǐng)時(shí)，應(yīng)當(dāng)提供注冊(cè)申請(qǐng)所用樣品在GMP條件下制備的情況說(shuō)明。1.5.2.2.駐中國(guó)代表機(jī)構(gòu)/受托注冊(cè)代理機(jī)構(gòu)的證明文件由境外制藥廠商常駐中國(guó)代表機(jī)構(gòu)辦理注冊(cè)事務(wù)的，應(yīng)當(dāng)提供《外國(guó)企業(yè)常駐中國(guó)代表機(jī)構(gòu)登記證》復(fù)印件。境外制藥廠商委托中國(guó)注冊(cè)代理機(jī)構(gòu)代理申報(bào)的，應(yīng)當(dāng)提供委托文書(shū)、公證文書(shū)及其中文譯本，以及中國(guó)代理機(jī)構(gòu)的《營(yíng)業(yè)執(zhí)照》復(fù)印件。1.5.2.3.專利權(quán)屬及不侵權(quán)聲明申請(qǐng)的藥物或者使用的處方、工藝等專利情況及其權(quán)屬狀態(tài)說(shuō)明，以及對(duì)他人的專利不構(gòu)成侵權(quán)的聲明。此處所提供的專利信息應(yīng)與藥品注冊(cè)申請(qǐng)表中填寫的信息一致。1.5.2.4.產(chǎn)品異地包裝的證明文件在一地完成制劑生產(chǎn)由另一地完成包裝的，應(yīng)當(dāng)提供制劑廠或包裝廠所在國(guó)家或地區(qū)藥品管理機(jī)構(gòu)出具的允許藥品上市銷售及該藥品生產(chǎn)企業(yè)符合藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范的證明文件原件或者該藥品生產(chǎn)企業(yè)符合藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范的證明文件原件、公證文書(shū)及其中文譯本，應(yīng)當(dāng)符合世界衛(wèi)生組織推薦的統(tǒng)一格式。提供其他格式的證明文件或者證明文件的復(fù)印件，必須經(jīng)所在國(guó)公證機(jī)構(gòu)公證及駐所在國(guó)中國(guó)使領(lǐng)館認(rèn)證。1.5.2.5.在境外獲得上市許可的證明文件已在持證商總部或者生產(chǎn)企業(yè)所在國(guó)家或者地區(qū)獲準(zhǔn)上市銷售的，應(yīng)提供持證商總部或者生產(chǎn)企業(yè)所在國(guó)家或者地區(qū)獲準(zhǔn)上市國(guó)家或者地區(qū)藥品管理機(jī)構(gòu)出具的允許藥品上市銷售及該藥品生產(chǎn)企業(yè)符合藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范的證明文件原件、公證文書(shū)及其中文譯本，應(yīng)當(dāng)符合世界衛(wèi)生組織推薦的統(tǒng)一格式。提供其他格式的證明文件或者證明文件的復(fù)印件，必須經(jīng)所在國(guó)公證機(jī)構(gòu)公證及駐所在國(guó)中國(guó)使領(lǐng)館認(rèn)證。未在持證商總部或者生產(chǎn)企業(yè)所在國(guó)家或者地區(qū)上市銷售，而在其他國(guó)家或者地區(qū)獲準(zhǔn)上市銷售的，提供獲準(zhǔn)上市銷售國(guó)家或者地區(qū)藥品管理機(jī)構(gòu)出具的允許藥品上市銷售及該藥品生產(chǎn)企業(yè)符合藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范的證明文件原件、公證文書(shū)及其中文譯本，所在國(guó)公證機(jī)構(gòu)公證及駐所在國(guó)中國(guó)使領(lǐng)館認(rèn)證。尚未獲準(zhǔn)上市銷售的，按照1.5.2.1.提供藥品生產(chǎn)企業(yè)符合藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范的證明文件，并在此處對(duì)尚未獲準(zhǔn)上市的情況予以說(shuō)明。1.6.立題目的與依據(jù)包括我國(guó)相關(guān)疾病流行病學(xué)研究數(shù)據(jù)；毒株（菌株）或抗原組分選用合理性分析；國(guó)內(nèi)外有關(guān)該品研發(fā)、上市銷售現(xiàn)狀及相關(guān)文獻(xiàn)資料或者生產(chǎn)、使用情況，成品研究合理性和臨床使用必需性的綜述。對(duì)于注冊(cè)分類2和注冊(cè)分類5.2的生物制品，在《立題目的與依據(jù)》中，需要專門說(shuō)明擬解決的問(wèn)題和支持其具有明顯臨床優(yōu)勢(shì)的證據(jù)。1.7.自評(píng)估報(bào)告1.7.1.主要研究結(jié)果總結(jié)申請(qǐng)人對(duì)主要研究結(jié)果進(jìn)行的總結(jié)，從安全性、有效性、質(zhì)量可控性等方面對(duì)所申報(bào)品種進(jìn)行綜合評(píng)價(jià)，判斷能否支持?jǐn)M進(jìn)行的臨床試驗(yàn)或上市申請(qǐng)。1.7.2.科學(xué)委員會(huì)的建立和審核申請(qǐng)人應(yīng)建立科學(xué)委員會(huì)，對(duì)品種研發(fā)過(guò)程及結(jié)果等進(jìn)行全面審核，保障數(shù)據(jù)的科學(xué)性、完整性和真實(shí)性。1.7.3.對(duì)研究資料的自查報(bào)告申請(qǐng)人應(yīng)一并提交對(duì)研究資料的自查報(bào)告。1.8.上市許可持有人/申請(qǐng)人信息根據(jù)《藥品上市許可持有人制度試點(diǎn)方案》，符合試點(diǎn)行政區(qū)域、試點(diǎn)品種范圍和申請(qǐng)人條件，預(yù)防用生物制品暫不適用上市許可持有人制度，此處注明“不適用”。1.9.藥品說(shuō)明書(shū)包括按有關(guān)規(guī)定起草的藥品說(shuō)明書(shū)、說(shuō)明書(shū)各項(xiàng)內(nèi)容的起草說(shuō)明、相關(guān)參考文獻(xiàn)（如果有）。1.9.1.擬定的藥品說(shuō)明書(shū)在申報(bào)上市注冊(cè)申請(qǐng)時(shí)提供擬定的藥品說(shuō)明書(shū)。1.9.2.說(shuō)明書(shū)起草說(shuō)明在申報(bào)上市注冊(cè)申請(qǐng)時(shí)提供說(shuō)明書(shū)起草說(shuō)明。1.9.3.參考文獻(xiàn)對(duì)于注冊(cè)分類1、注冊(cè)分類2、注冊(cè)分類5.1、注冊(cè)分類5.2的生物制品，在申報(bào)臨床階段，此項(xiàng)可以免報(bào)。對(duì)于注冊(cè)分類3、注冊(cè)分類4，注冊(cè)分類5.3、注冊(cè)分類5.4的生物制品，在申報(bào)臨床階段，此項(xiàng)可以提交同類產(chǎn)品的上市說(shuō)明書(shū)和/或中文譯文作為相關(guān)文獻(xiàn)。1.10.包裝、標(biāo)簽設(shè)計(jì)樣稿在申報(bào)上市注冊(cè)時(shí)提供包裝、標(biāo)簽設(shè)計(jì)樣稿。1.10.1.最小市售單位的制劑外包裝樣稿1.10.2.制劑內(nèi)標(biāo)簽樣稿1.11.原研藥品/參照藥信息此處注明“不適用”。1.12.生物安全性評(píng)估應(yīng)按照國(guó)際通用的有關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則提供相關(guān)研究?jī)?nèi)容提供相關(guān)研究計(jì)劃、研究資料或聲明。對(duì)于不含活的微生物或不會(huì)顯著改變對(duì)應(yīng)微生物及其代謝、降解產(chǎn)物在自然界的濃度及分布的疫苗，如滅活疫苗、多糖疫苗、經(jīng)傳統(tǒng)方法（如連續(xù)傳代）制備的減毒活疫苗等，需提供制品不會(huì)產(chǎn)生環(huán)境影響風(fēng)險(xiǎn)的分析和聲明。對(duì)于制品本身或其經(jīng)人體釋放進(jìn)入環(huán)境的代謝/降解產(chǎn)物可能在人體及環(huán)境中有一定生長(zhǎng)繁殖能力的疫苗，如載體疫苗、基因改構(gòu)的減毒活疫苗等，應(yīng)提供產(chǎn)品生物安全及環(huán)境影響相關(guān)評(píng)價(jià)，分析此類制品在使用、存儲(chǔ)、處置過(guò)程中及經(jīng)受種者排毒后對(duì)人類健康及環(huán)境（包括動(dòng)、植物）的影響，進(jìn)行環(huán)境風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)并提供防控措施。申請(qǐng)臨床試驗(yàn)階段，應(yīng)提供完成生物安全相關(guān)的藥學(xué)、藥理毒理學(xué)分析和臨床試驗(yàn)研究計(jì)劃及風(fēng)險(xiǎn)控制計(jì)劃等。如，制品所含病原微生物及添加物質(zhì)的種類、關(guān)鍵的改造方式、宿主范圍、傳播途徑、致病性體內(nèi)外試驗(yàn)證實(shí)的病原微生物遺傳穩(wěn)定性（如突變、逆轉(zhuǎn)、重組、重配等）對(duì)環(huán)境造成的可能影響。根據(jù)病原微生物對(duì)理化因子、抗生素的敏感性等研究建立合理的臨床試驗(yàn)風(fēng)險(xiǎn)研究計(jì)劃。上市階段應(yīng)提供臨床試驗(yàn)研究中進(jìn)行的相關(guān)研究數(shù)據(jù)，包括人體接種后的排毒時(shí)間、排毒數(shù)量、排出物遺傳穩(wěn)定性、排毒后對(duì)人類和動(dòng)物致病以及對(duì)環(huán)境影響的分析和評(píng)價(jià)。提供上市后生物安全風(fēng)險(xiǎn)研究計(jì)劃，上市后開(kāi)展必要的監(jiān)測(cè)和評(píng)估。1.13.上市后警戒資料在提交上市申請(qǐng)時(shí)，提供以下資料。1.13.1.藥物警戒體系綜述提供與所申報(bào)生物制品有關(guān)的藥品上市后監(jiān)測(cè)組織機(jī)構(gòu)、人員、質(zhì)量管理體系的綜述。1.13.2.重點(diǎn)監(jiān)測(cè)方案提供為進(jìn)一步了解藥品的臨床使用和不良反應(yīng)發(fā)生情況，研究不良反應(yīng)的發(fā)生特征、嚴(yán)重程度、發(fā)生率等，開(kāi)展的藥品安全性監(jiān)測(cè)活動(dòng)的實(shí)施方案。1.13.3.上市后研究方案應(yīng)對(duì)上市后擬開(kāi)展的安全性或有效性研究?jī)?nèi)容進(jìn)行詳細(xì)描述。上市后研究方案應(yīng)科學(xué)、完整，并能夠針對(duì)可能的風(fēng)險(xiǎn)和效益進(jìn)行分析。1.13.4.風(fēng)險(xiǎn)管理計(jì)劃提供所申報(bào)生物制品概述、安全特性描述、藥物警戒計(jì)劃、上市后有效性研究計(jì)劃、風(fēng)險(xiǎn)最小化措施的體系文件。上市后研究方案可以作為其中的一部分。模塊2.概述2.1.通用技術(shù)文件目錄按順序逐項(xiàng)列明模塊2~模塊5的所有文件目錄。2.2.通用技術(shù)文件介紹2.3.藥學(xué)總體概述本概述總結(jié)模塊3中的數(shù)據(jù)和內(nèi)容，其信息、數(shù)據(jù)或者論證不超出模塊3或者其他模塊的申報(bào)資料所述內(nèi)容的范圍。本概述應(yīng)當(dāng)為審評(píng)員提供充分的信息，并且強(qiáng)調(diào)產(chǎn)品的關(guān)鍵參數(shù)，對(duì)偏離指導(dǎo)原則的情況說(shuō)明理由，對(duì)整合模塊3的信息及其他模塊的支持性信息得到的關(guān)鍵問(wèn)題進(jìn)行討論（例如）。概述文字通常不超過(guò)80頁(yè)（不含表格和圖表）。本概述的開(kāi)篇介紹中，應(yīng)當(dāng)包括公司名稱，原料藥/原液的專有名、非專有名或者通用名，以及制品的劑型、規(guī)格、給藥途徑和擬定的適應(yīng)癥和用法用量。本概述應(yīng)當(dāng)總結(jié)本品藥學(xué)研究的特點(diǎn)，如使用菌（毒）株、細(xì)胞基質(zhì)或表達(dá)系統(tǒng)的適用性和/或先進(jìn)性、工藝和質(zhì)量控制與同類產(chǎn)品比較的優(yōu)勢(shì)等。應(yīng)當(dāng)詳細(xì)總結(jié)和描述從上游構(gòu)建至成品生產(chǎn)的整個(gè)流程。本概述應(yīng)當(dāng)列表說(shuō)明確定用于臨床試驗(yàn)或上市的工藝、規(guī)模及生產(chǎn)線的注冊(cè)批次的原液和成品結(jié)構(gòu)確證和質(zhì)量分析的結(jié)果；列表說(shuō)明穩(wěn)定性研究的結(jié)果；列表說(shuō)明藥學(xué)開(kāi)發(fā)批次的批號(hào)、對(duì)應(yīng)的工藝版本、產(chǎn)地、規(guī)模和用途（包括用于工藝開(kāi)發(fā)、質(zhì)量分析、穩(wěn)定性研究、毒理研究、臨床試驗(yàn)等的批次）。提供擬定的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)擬定依據(jù)的總結(jié)。列表說(shuō)明穩(wěn)定性研究的結(jié)果。此外，還應(yīng)當(dāng)對(duì)藥學(xué)申報(bào)資料中的其他重要情況和背景信息予以說(shuō)明。2.3.S.原料藥/原液（名稱，生產(chǎn)廠）有多個(gè)原料藥/原液和/或多個(gè)生產(chǎn)廠的，應(yīng)分別提供各原料藥/原液的以下全部信息。不同原料藥/原液或者不同生產(chǎn)廠分別按規(guī)定章節(jié)提供資料，應(yīng)在章節(jié)名稱的括號(hào)中注明可區(qū)分的名稱、生產(chǎn)廠信息。2.3.S.1.基本信息（名稱，生產(chǎn)廠）提供3.2.S.1.中的信息。2.3.S.2.生產(chǎn)（名稱，生產(chǎn)廠）提供3.2.S.2.中的信息：生產(chǎn)廠信息對(duì)生產(chǎn)工藝和常規(guī)穩(wěn)定生產(chǎn)出質(zhì)量符合要求的產(chǎn)物的控制的簡(jiǎn)要描述3.2.S.2.2.中提供的流程圖3.2.S.2.3.中，原料藥\原液生產(chǎn)中使用的生物源性原材料的描述3.2.S.2.4.中，討論關(guān)鍵生產(chǎn)步驟、過(guò)程控制、驗(yàn)收標(biāo)準(zhǔn)的選擇和制定依據(jù)，標(biāo)明關(guān)鍵工藝中間體。3.2.S.2.5.中，工藝驗(yàn)證和/或評(píng)價(jià)的描述3.2.S.2.6.中，在整個(gè)開(kāi)發(fā)過(guò)程中經(jīng)歷的關(guān)鍵生產(chǎn)變更以及產(chǎn)品一致性的評(píng)估結(jié)論。應(yīng)交叉引用關(guān)鍵生產(chǎn)變更影響的批次的非臨床（模塊4）和臨床研究（模塊5）。2.3.S.3.特性鑒定（名稱，生產(chǎn)廠）3.2.S.3.1.中的目標(biāo)產(chǎn)物和產(chǎn)物相關(guān)物質(zhì)的描述和基本性質(zhì)總結(jié)，特性和特征數(shù)據(jù)（例如一級(jí)和高級(jí)結(jié)構(gòu)以及生物學(xué)活性）。應(yīng)總結(jié)由生產(chǎn)和/或降解產(chǎn)生的潛在的和實(shí)際的雜質(zhì)數(shù)據(jù)，總結(jié)制定單雜和總雜驗(yàn)收標(biāo)準(zhǔn)的依據(jù)?？偨Y(jié)用于非臨床研究，臨床試驗(yàn)及擬定商業(yè)工藝生產(chǎn)的批次的原料藥/原液雜質(zhì)水平。說(shuō)明如何確認(rèn)擬定的雜質(zhì)限度。提供3.2.S.3.2.中數(shù)據(jù)的匯總表，并適當(dāng)附圖說(shuō)明。2.3.S.4.質(zhì)量控制（名稱，生產(chǎn)廠）提供質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)起草說(shuō)明、分析方法和方法驗(yàn)證的簡(jiǎn)要總結(jié)，3.2.S.4.1.中的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，3.2.S.4.4.中的批檢驗(yàn)匯總表，并適當(dāng)附圖說(shuō)明。2.3.S.5.對(duì)照品（名稱，生產(chǎn)廠）提供3.2.S.5.中的信息（列表說(shuō)明）。2.3.S.6.容器密封系統(tǒng)（名稱，生產(chǎn)廠）對(duì)3.2.S.6.的信息簡(jiǎn)要描述和討論。2.3.S.7.穩(wěn)定性（名稱，生產(chǎn)廠）本章節(jié)應(yīng)當(dāng)包含3.2.S.7.1.中已開(kāi)展的研究的總結(jié)（條件、批次、分析方法）和對(duì)結(jié)果和結(jié)論的簡(jiǎn)要討論，擬定的保存條件、復(fù)驗(yàn)期或者貨架期。提供3.2.S.7.2.中上市后穩(wěn)定性方案。提供3.2.S.7.3.中的穩(wěn)定性結(jié)果匯總表，并適當(dāng)附圖說(shuō)明。2.3.P.制劑（名稱，劑型）2.3.P.1.制劑描述和組成（名稱，劑型）提供3.2.P.1.中的信息。提供3.2.P.1.中的處方組成。2.3.P.2.藥物開(kāi)發(fā)（名稱，劑型）提供3.2.P.2.中信息和數(shù)據(jù)的討論，提供用于臨床試驗(yàn)的處方組成的匯總表。2.3.P.3.生產(chǎn)（名稱，劑型）提供3.2.P.3.中的信息。生產(chǎn)廠信息對(duì)生產(chǎn)工藝和常規(guī)穩(wěn)定生產(chǎn)出質(zhì)量符合要求的產(chǎn)物的控制的簡(jiǎn)要描述3.2.P.3.2.中提供的流程圖3.2.P.3.5.中工藝驗(yàn)證和/或評(píng)價(jià)的描述2.3.P.4.輔料控制（名稱，劑型）提供3.2.P.4.中輔料質(zhì)量的簡(jiǎn)要總結(jié)。2.3.P.5.制劑控制（名稱，劑型）提供質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)起草說(shuō)明的簡(jiǎn)要總結(jié)、分析方法和方法驗(yàn)證的總結(jié)，以及雜質(zhì)特征和結(jié)構(gòu)確證信息。提供3.2.P.5.1.中的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，3.2.P.5.4.中的批檢驗(yàn)匯總表，并適當(dāng)附圖說(shuō)明。2.3.P.6.對(duì)照品（名稱，劑型）提供3.2.P.6.中的信息（列表說(shuō)明）。2.3.P.7.容器密封系統(tǒng)（名稱，劑型）對(duì)3.2.P.7.的信息簡(jiǎn)要描述和討論。2.3.P.8.穩(wěn)定性（名稱，劑型）應(yīng)當(dāng)提供已開(kāi)展的研究的總結(jié)（條件、批次、分析方法）和對(duì)穩(wěn)定性研究結(jié)果和結(jié)論以及數(shù)據(jù)分析的簡(jiǎn)要討論，應(yīng)當(dāng)給出保存條件和貨架期的結(jié)論，如果適用，還應(yīng)當(dāng)給出使用中保存條件和貨架期的結(jié)論。提供3.2.P.8.2.中上市后穩(wěn)定性方案。提供3.2.P.8.3.中的穩(wěn)定性結(jié)果匯總表，并適當(dāng)附圖說(shuō)明。2.3.A.附錄2.3.A.1.設(shè)施和設(shè)備（名稱，生產(chǎn)廠）提供3.2.A.1.中描述的設(shè)施信息總結(jié)。2.3.A.2.外源因子安全性評(píng)價(jià)（名稱，劑型，生產(chǎn)廠）應(yīng)提供對(duì)控制生產(chǎn)中內(nèi)源性和外源性因子所采取措施的討論。應(yīng)提供3.2.A.2項(xiàng)下病毒清除的下降因子的總結(jié)。2.3.A.3.輔料2.3.R.其他文件應(yīng)提供3.2.R中所述的特定信息的簡(jiǎn)單描述或者對(duì)其中關(guān)鍵問(wèn)題的討論。包括：2.3.R.1.工藝驗(yàn)證/確認(rèn)報(bào)告2.3.R.2.批生產(chǎn)記錄2.3.R.3.方法學(xué)驗(yàn)證報(bào)告2.3.R.4.批檢驗(yàn)記錄2.3.R.5.制造和檢定規(guī)程草案2.3.R.6.對(duì)照品的相關(guān)資料2.3.R.7.容器密封系統(tǒng)檢驗(yàn)報(bào)告2.3.R.8.圖譜2.3.R.9.其他2.4.非臨床研究概述本概述應(yīng)當(dāng)提供申報(bào)資料中各信息的整合的綜合分析。通常，本概述應(yīng)當(dāng)不超過(guò)30頁(yè)。本概述應(yīng)當(dāng)按照下述順序進(jìn)行說(shuō)明：2.4.1 非臨床試驗(yàn)策略概述2.4.2 藥理學(xué)2.4.3 藥代動(dòng)力學(xué)2.4.4 毒理學(xué)2.4.5 綜合評(píng)估和結(jié)論2.4.6 參考引文列表非臨床研究綜述應(yīng)對(duì)藥物的藥理學(xué)、藥代動(dòng)力學(xué)、毒理學(xué)研究進(jìn)行綜合性評(píng)價(jià)，同時(shí)考慮針對(duì)研究項(xiàng)目的相關(guān)指導(dǎo)原則進(jìn)行討論，同時(shí)對(duì)偏離指導(dǎo)原則的情況說(shuō)明理由。應(yīng)對(duì)非臨床研究策略進(jìn)行討論并說(shuō)明理由，說(shuō)明相關(guān)研究的GLP的執(zhí)行情況，說(shuō)明非臨床研究結(jié)果與藥物質(zhì)量特性、臨床試驗(yàn)結(jié)果或相關(guān)產(chǎn)品中出現(xiàn)的變化的相關(guān)性。應(yīng)討論非臨床研究中所用樣品和上市產(chǎn)品之間存在的差異，應(yīng)評(píng)估非臨床試驗(yàn)、臨床試驗(yàn)所用樣品以及上市產(chǎn)品之間的可比性。如果使用了新輔料，則應(yīng)提供輔料的安全性信息。本部分應(yīng)考慮相關(guān)文獻(xiàn)資料和相關(guān)產(chǎn)品的特性。如果是詳細(xì)引用已發(fā)表的文獻(xiàn)資料代替申請(qǐng)人進(jìn)行的試驗(yàn)，應(yīng)審查試驗(yàn)設(shè)計(jì)以及與相應(yīng)指導(dǎo)原則的偏離，以及這些文獻(xiàn)資料中所有樣品的批次質(zhì)量信息。評(píng)估確定藥效、作用方式和潛在副作用所進(jìn)行的試驗(yàn)及其它有意義的問(wèn)題。對(duì)藥代動(dòng)力學(xué)、毒代動(dòng)力學(xué)和代謝數(shù)據(jù)的評(píng)估中，關(guān)注分析方法、藥代動(dòng)力學(xué)模型和獲得的參數(shù)的相關(guān)性?？山Y(jié)合藥理學(xué)或毒理學(xué)問(wèn)題進(jìn)行考慮（如疾病狀態(tài)的影響、生理學(xué)變化、抗藥抗體、不同動(dòng)物種屬的毒代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)等）。分析數(shù)據(jù)中出現(xiàn)的不一致的情況。分析動(dòng)物和人體的代謝和系統(tǒng)暴露量的差異（AUC、Cmax和其他參數(shù)），說(shuō)明用于預(yù)測(cè)人體潛在副作用的非臨床試驗(yàn)的局限性和實(shí)用性。分析毒性效應(yīng)的出現(xiàn)時(shí)間、嚴(yán)重程度和持續(xù)時(shí)間，以及其劑量依賴性和可逆（或不可逆）程度、種屬或性別差異等，并討論重要特征，尤其是關(guān)于：藥效中毒跡象致死原因病理結(jié)果遺傳毒性-化合物的化學(xué)結(jié)構(gòu)、作用方式、與已知遺傳毒性化合物之間的關(guān)系致癌性-化合物的化學(xué)結(jié)構(gòu)、與已知致癌物的關(guān)系，以及遺傳毒性和暴露數(shù)據(jù)對(duì)人的致癌風(fēng)險(xiǎn)-如果有流行病學(xué)數(shù)據(jù)可用，應(yīng)將其納入考慮范圍生育力、胚胎發(fā)育、圍產(chǎn)期毒性幼齡動(dòng)物試驗(yàn)妊娠前、妊娠期、哺乳期以及幼年發(fā)育期使用的結(jié)果局部耐受性其它毒性試驗(yàn)和/或用于解決特殊問(wèn)題的試驗(yàn)按一定的邏輯順序羅列毒理試驗(yàn)，方便將闡明某種影響和/或現(xiàn)象的所有相關(guān)數(shù)據(jù)匯集至一處。從動(dòng)物數(shù)據(jù)向人外推時(shí)，考慮以下因素：動(dòng)物種屬動(dòng)物數(shù)量給藥途徑給藥劑量給藥時(shí)間毒理試驗(yàn)所用動(dòng)物種屬在未見(jiàn)不良反應(yīng)劑量和毒性劑時(shí)的系統(tǒng)暴露量，與最大推薦人用劑量下人暴露量之間的關(guān)系。建議適用表格或圖形歸納這些信息。在非臨床試驗(yàn)中觀察到的藥物作用與人體中預(yù)期或觀察到的作用之間的關(guān)系。如果采用整體動(dòng)物試驗(yàn)的替代方法，應(yīng)說(shuō)明其科學(xué)有效性。綜合評(píng)價(jià)和結(jié)論中通過(guò)非臨試驗(yàn)應(yīng)明確藥物的特點(diǎn)，并得出支持預(yù)期臨床使用藥品安全性的合乎邏輯、論據(jù)充分的結(jié)論。應(yīng)在考慮藥理學(xué)、藥代動(dòng)力學(xué)和毒理學(xué)結(jié)果的情況下，討論非臨床研究結(jié)果對(duì)人類安全使用藥物的提示。2.5.臨床概述臨床概述是對(duì)產(chǎn)品臨床研究數(shù)據(jù)的評(píng)價(jià)性分析，是對(duì)臨床研究報(bào)告（模塊5）和總結(jié)（模塊2.7）中提供的數(shù)據(jù)，進(jìn)行簡(jiǎn)要討論和解釋，闡述其結(jié)論和意義。在臨床概述中，應(yīng)呈現(xiàn)所研發(fā)產(chǎn)品及研究結(jié)果的優(yōu)勢(shì)和局限性，分析其在目標(biāo)人群中的效益和風(fēng)險(xiǎn)，并描述研究結(jié)果如何支持藥品說(shuō)明書(shū)的關(guān)鍵內(nèi)容。2.5.1.產(chǎn)品開(kāi)發(fā)的理論基礎(chǔ)產(chǎn)品開(kāi)發(fā)的理論基礎(chǔ)應(yīng)包括對(duì)藥物的藥理學(xué)類別、目標(biāo)適應(yīng)癥疾病概況、當(dāng)前主要治療手段、本產(chǎn)品用于該適應(yīng)癥的科學(xué)依據(jù)、臨床研發(fā)計(jì)劃等的闡述，以支持產(chǎn)品的開(kāi)發(fā)。2.5.2.生物藥劑學(xué)概述介紹任何有關(guān)產(chǎn)品生物藥劑學(xué)的研究?jī)?nèi)容。2.5.3.臨床藥理學(xué)概述對(duì)申報(bào)資料中藥代動(dòng)力學(xué)（PK）、藥效學(xué)（PD）和相關(guān)體外數(shù)據(jù)的評(píng)估性分析。這項(xiàng)分析應(yīng)考慮所有相關(guān)數(shù)據(jù)，解釋這些數(shù)據(jù)為何及如何支持得出的結(jié)論。應(yīng)說(shuō)明是否發(fā)現(xiàn)異常結(jié)果和已知或潛在的難題。2.5.4.有效性概述對(duì)該藥品在目標(biāo)人群中關(guān)于有效性的臨床數(shù)據(jù)的評(píng)估性分析。該分析應(yīng)考慮所有相關(guān)數(shù)據(jù)，無(wú)論其是正面還是負(fù)面數(shù)據(jù)，應(yīng)解釋這些數(shù)據(jù)為何及如何支持所申請(qǐng)的適應(yīng)證和藥品說(shuō)明書(shū)。應(yīng)標(biāo)明哪些研究被視為與有效性評(píng)價(jià)有關(guān)。任何恰當(dāng)且具有良好對(duì)照的研究如未被視為與療效評(píng)價(jià)相關(guān)，應(yīng)說(shuō)明原因。對(duì)于提前終止的研究，應(yīng)給予注明并考慮其對(duì)療效評(píng)價(jià)的影響。2.5.5.安全性概述對(duì)安全性數(shù)據(jù)進(jìn)行簡(jiǎn)要評(píng)估性分析，說(shuō)明這些結(jié)果如何支持并論證所申請(qǐng)藥品的安全性。2.5.6.風(fēng)險(xiǎn)/獲益結(jié)論針對(duì)產(chǎn)品預(yù)期用途，提供簡(jiǎn)明清晰的風(fēng)險(xiǎn)獲益評(píng)估結(jié)果。該評(píng)估應(yīng)基于該藥品的生物藥劑學(xué)、臨床藥理學(xué)、療效和安全性得到的所有結(jié)論。同時(shí)應(yīng)考慮該藥品與現(xiàn)有其他治療（或無(wú)治療）比較的風(fēng)險(xiǎn)和效益以及該藥品在申請(qǐng)的適應(yīng)證的所有治療藥物中的預(yù)期地位。還應(yīng)對(duì)任何偏離藥品管理當(dāng)局的建議或者指導(dǎo)原則之處的影響和現(xiàn)有數(shù)據(jù)的任何重要局限性進(jìn)行討論。如果對(duì)非用藥人群有風(fēng)險(xiǎn)，也應(yīng)進(jìn)行分析。2.5.7.參考文獻(xiàn)列出所用參考文獻(xiàn)，參考文件的信息應(yīng)當(dāng)按照國(guó)際醫(yī)學(xué)期刊編輯委員會(huì)(ICMJE)現(xiàn)版的《提交給生物醫(yī)學(xué)雜志的投稿統(tǒng)一要求》或《化學(xué)文摘》所使用的體例一致。臨床概述中引用的所有的參考文獻(xiàn)復(fù)印件應(yīng)當(dāng)在模塊5的5.4.中提供。2.6.非臨床文字總結(jié)和匯總表按照“二、通用技術(shù)文檔結(jié)構(gòu)”中“2.6.非臨床文字總結(jié)和匯總表”的子章節(jié)要求編排撰寫本項(xiàng)申報(bào)資料。本項(xiàng)申報(bào)資料資料需首先介紹藥物和其申請(qǐng)的臨床應(yīng)用，應(yīng)涵蓋以下關(guān)鍵要素：1）藥物結(jié)構(gòu)（如氨基酸序列）和藥理學(xué)性質(zhì)的簡(jiǎn)要信息；2）申請(qǐng)的臨床適應(yīng)癥、劑量和持續(xù)用藥時(shí)間信息。非臨床文字總結(jié)：文字總結(jié)信息按如下順序：先體外試驗(yàn)后體內(nèi)試驗(yàn)。藥代動(dòng)力學(xué)和毒理試驗(yàn)章節(jié)同一類型的多項(xiàng)試驗(yàn)，應(yīng)分別按動(dòng)物種屬、給藥途徑和給藥時(shí)間短長(zhǎng)排序。動(dòng)物種屬按以下排序：小鼠、大鼠、倉(cāng)鼠；其它嚙齒類動(dòng)物：兔、犬；非人靈長(zhǎng)類動(dòng)物；其它非嚙齒類哺乳動(dòng)物；非哺乳動(dòng)物。給藥途徑按以下排序：人體擬用途徑、經(jīng)口、靜脈注射、肌內(nèi)注射、腹腔內(nèi)注射、皮下注射、吸入、外用、其他。圖表使用：雖然非臨床文字總結(jié)主要由文字組成，但使用適當(dāng)?shù)膱D表可更為有效或簡(jiǎn)明地表達(dá)其中的部分信息。最好將圖表包括在文字中，也可在各個(gè)非臨床文字總結(jié)結(jié)尾將它們分組列出。通篇文本中，匯總表的參考文獻(xiàn)引用應(yīng)采用以下格式：（表XX，試驗(yàn)/報(bào)告編號(hào)）。非臨床文字總結(jié)長(zhǎng)度：通常情況下，建議藥理學(xué)、藥代動(dòng)力學(xué)、毒理學(xué)3份非臨床文字總結(jié)的總長(zhǎng)度不超過(guò)150頁(yè)。文字總結(jié)和匯總表的順序：建議采用如下順序：簡(jiǎn)介、藥理學(xué)文字總結(jié)、藥理學(xué)匯總表、藥代動(dòng)力學(xué)文字總結(jié)、藥代動(dòng)力學(xué)匯總表、毒理學(xué)文字總結(jié)、毒理學(xué)匯總表。非臨床匯總表：提供非臨床研究信息匯總表。如有需要，申請(qǐng)人可修改格式，以最佳形式展示信息以便于對(duì)結(jié)果的理解和評(píng)估。適當(dāng)情況下，申請(qǐng)人可從規(guī)定的格式中添加或刪除一些項(xiàng)目。一種表格格式可能包含來(lái)自若干項(xiàng)研究的結(jié)果，也可能在若干表格格式中引用來(lái)自一項(xiàng)研究的數(shù)據(jù)。表格文件格式可參考CTD文件中的附錄B和附錄C表格模板。編制非臨床匯總表的表格時(shí)應(yīng)遵循非臨床文字總結(jié)采用的順序。2.7.臨床總結(jié)“臨床總結(jié)”是對(duì)臨床研究信息的詳實(shí)總結(jié)，包括ICHE3臨床研究報(bào)告中提供的信息、模塊5已經(jīng)包括的研究的任何薈萃分析或其他交叉研究分析所提供的信息和已經(jīng)在其他地區(qū)上市的藥品的上市后數(shù)據(jù)。2.7.1.生物藥劑學(xué)研究和相關(guān)分析方法2.7.1.1.背景和概述包括制劑研發(fā)過(guò)程概況、劑型的體內(nèi)外性能以及用于生物利用度、相對(duì)生物利用度、生物等效性及體外溶出特征等研究的一般方法和基本原理。應(yīng)提供所使用的分析方法的概況，包括方法學(xué)驗(yàn)證信息（如線性范圍，靈敏性，特異性）和質(zhì)量控制（如準(zhǔn)確度和精確度）。不包括有關(guān)單項(xiàng)研究的詳細(xì)信息。2.7.1.2.單項(xiàng)研究結(jié)果總結(jié)包括所有生物藥劑學(xué)研究的列表（見(jiàn)2.7.1.4附錄），以及提供了重要體內(nèi)外數(shù)據(jù)及與生物利用度、生物等效性相關(guān)的信息的各單項(xiàng)研究的相關(guān)特征和結(jié)果描述。注明單項(xiàng)研究結(jié)果和不同研究之間的任何重要差異。應(yīng)包括參考文獻(xiàn)或各項(xiàng)研究完整報(bào)告的電子鏈接。2.7.1.3.不同研究結(jié)果的比較和分析包括采用藥物活性成分或藥品開(kāi)展的所有體外溶出度試驗(yàn)、生物利用度和相對(duì)生物利用度研究，進(jìn)行比較分析，特別關(guān)注不同研究之間的結(jié)果差異。2.7.1.4.附錄表格和圖形應(yīng)插入相關(guān)章節(jié)的正文中，這樣可增強(qiáng)文件的易讀性。較長(zhǎng)的表格可以在章節(jié)結(jié)尾處的附錄中提供。2.7.2.臨床藥理學(xué)研究2.7.2.1.背景和概述提供臨床藥理學(xué)研究的概況，包括人體藥代動(dòng)力學(xué)（PK）和藥效學(xué)（PD）研究，以及采用與藥代動(dòng)力學(xué)過(guò)程有關(guān)的人類細(xì)胞、組織或相關(guān)材料（統(tǒng)稱：人類生物材料）開(kāi)展的體外研究。對(duì)于疫苗，此處應(yīng)提供支持劑量、免疫程序和產(chǎn)品劑型選擇的免疫應(yīng)答數(shù)據(jù)。必要時(shí)，2.7.1.，2.7.3.和2.7.4.中總結(jié)的相關(guān)數(shù)據(jù)也可作為參考。不包括有關(guān)單項(xiàng)研究的詳細(xì)信息。2.7.2.2.單項(xiàng)研究結(jié)果總結(jié)包括所有臨床藥理學(xué)研究的列表（見(jiàn)2.7.2.5附錄），以及提供了重要體內(nèi)外數(shù)據(jù)及PK、PD及PK/PD關(guān)系信息的各單項(xiàng)研究的相關(guān)特征和結(jié)果描述。注明單項(xiàng)研究結(jié)果和不同研究之間的任何重要差異。應(yīng)包括參考文獻(xiàn)或各項(xiàng)研究完整報(bào)告的電子鏈接。劑量-效應(yīng)或濃度-效應(yīng)（藥代動(dòng)力學(xué)/藥效學(xué)）研究的概述及藥效學(xué)終點(diǎn)通常應(yīng)包括在本章節(jié)中。2.7.2.3.不同研究結(jié)果的比較和分析采用體外生物學(xué)研究、PK、PD和PK/PD研究來(lái)描述藥物的PK、PD和PK/PD特征，并對(duì)個(gè)體間和個(gè)體內(nèi)差異以及影響藥代動(dòng)力學(xué)表現(xiàn)的內(nèi)在和外在影響因素加以分析。2.7.2.4.特殊研究是指與特定類型藥品有關(guān)的特殊研究。如用于建立和解釋與PK、PD、安全性和/或有效性之間關(guān)系研究（如免疫原性研究或其他類型的研究數(shù)據(jù)）。2.7.2.5.附錄是指在相關(guān)章節(jié)中難以插入的較長(zhǎng)的表格可以在附錄中提供。2.7.3.臨床有效性總結(jié)針對(duì)每種適應(yīng)證都應(yīng)提供臨床有效性總結(jié)，對(duì)于密切相關(guān)的適應(yīng)證可以合并。2.7.3.1.背景和概述對(duì)所申請(qǐng)適應(yīng)證進(jìn)行療效評(píng)估的對(duì)照研究和其他相關(guān)研究進(jìn)行概述。不包括與安全性評(píng)估有關(guān)的任何結(jié)果。不應(yīng)包括有關(guān)單項(xiàng)研究的詳細(xì)信息。2.7.3.2.單項(xiàng)研究結(jié)果總結(jié)通常應(yīng)有一份臨床研究列表，列出與產(chǎn)品療效相關(guān)的所有研究信息以及對(duì)重要研究的描述，包括關(guān)鍵的設(shè)計(jì)特征和關(guān)鍵結(jié)果。類似研究可合并，并注明單項(xiàng)研究結(jié)果和不同研究之間的任何重要差異。單項(xiàng)研究的完整報(bào)告在模塊5中提供。2.7.3.3.不同研究結(jié)果的比較和分析包括對(duì)單項(xiàng)研究的結(jié)果的比較，以及不同研究的綜合數(shù)據(jù)分析。對(duì)藥物療效相關(guān)的所有現(xiàn)有數(shù)據(jù)進(jìn)行總結(jié)，無(wú)論這些數(shù)據(jù)是否支持總體結(jié)論。對(duì)不同研究結(jié)果相互支持或不支持的程度進(jìn)行討論，并解釋有效性數(shù)據(jù)中的任何重要不一致之處，以及需要進(jìn)一步探討的領(lǐng)域。2.7.3.4.與推薦劑量相關(guān)的臨床信息分析綜合分析劑量-效應(yīng)或血液濃度-效應(yīng)關(guān)系（包括劑量-血液濃度關(guān)系），并對(duì)有關(guān)劑量選擇和給藥間隔選擇的所有數(shù)據(jù)進(jìn)行綜合和分析。已經(jīng)在2.7.2.2.中總結(jié)的PK和PD研究，可在此加以利用。2.7.3.5.長(zhǎng)期療效和/或耐藥性對(duì)療效持久性的總結(jié)。包括具有長(zhǎng)期療效數(shù)據(jù)的患者人數(shù)以及暴露時(shí)間長(zhǎng)短。如有任何耐藥性表現(xiàn)（隨時(shí)間推移療效消失），應(yīng)加以說(shuō)明。2.7.3.6.附錄是指在相關(guān)章節(jié)中難以插入的較長(zhǎng)的表格可以在附錄中提供。2.7.4.臨床安全性總結(jié)是對(duì)產(chǎn)品在目標(biāo)患者人群中安全性相關(guān)數(shù)據(jù)的總結(jié)。對(duì)單項(xiàng)臨床研究報(bào)告及其他相關(guān)報(bào)告（如某些地區(qū)常規(guī)遞交的安全性綜合分析）進(jìn)行綜合分析。2.7.4.1.藥物暴露量2.7.4.1.1.總體安全性評(píng)估計(jì)劃和安全性研究敘述簡(jiǎn)要介紹總體安全性評(píng)估計(jì)劃，包括對(duì)任何相關(guān)的非臨床數(shù)據(jù)、藥理類別的作用以及各類提供安全性數(shù)據(jù)的研究（對(duì)照研究，開(kāi)放研究等）的特殊考慮和觀察結(jié)果。應(yīng)對(duì)所有提供安全性數(shù)據(jù)的研究列表并進(jìn)行分組。對(duì)安全性研究的敘述，除了既提供療效數(shù)據(jù)也提供安全性數(shù)據(jù)的研究外，還應(yīng)包括充分的細(xì)節(jié)以便研究受試者使用試驗(yàn)藥物或?qū)φ账幬锏谋┞端健?.7.4.1.2.總體暴露程度以表格和適當(dāng)?shù)奈淖?，總結(jié)臨床研發(fā)各個(gè)階段的總體藥物暴露程度。這份表格應(yīng)說(shuō)明不同類型的研究中以及各種劑量水平、給藥途徑和療程中暴露于該藥物的受試者人數(shù)以及暴露的持續(xù)時(shí)間。所有參加研究并至少接受一次治療的受試者都應(yīng)包括在此安全性分析中，如果并非如此，應(yīng)解釋原因。

2.7.4.1.3.研究人群的人口和其他特征應(yīng)提供治療藥物開(kāi)發(fā)期間暴露于該藥物的人群的人口統(tǒng)計(jì)學(xué)特征概況。應(yīng)考慮年齡范圍的選擇。如果對(duì)照研究中人口統(tǒng)計(jì)學(xué)人群的相對(duì)暴露程度與總體暴露程度不同，則可提供單獨(dú)的表格。對(duì)于每種適應(yīng)證，都應(yīng)提供單獨(dú)的人口統(tǒng)計(jì)學(xué)表格。密切相關(guān)的適應(yīng)證可以合并考慮。如果研究受試者的特征如此，可認(rèn)為風(fēng)險(xiǎn)也是如此。2.7.4.2.不良事件2.7.4.2.1.不良事件分析有關(guān)不良事件發(fā)生頻率的數(shù)據(jù)應(yīng)在正文和表格中描述。治療開(kāi)始后發(fā)生或加重的所有不良事件（治療中體征和癥狀，基線時(shí)沒(méi)有發(fā)現(xiàn)的不良事件及即使基線時(shí)存在但后來(lái)加重的不良事件）應(yīng)在表格中總結(jié)，表格應(yīng)列舉每種事件，發(fā)生事件的受試者人數(shù)，以及使用研究藥物的受試者中不良事件的發(fā)生頻率，對(duì)照藥、安慰劑組受試者不良事件的發(fā)生頻率。在某些情況下，按照研究項(xiàng)目來(lái)總結(jié)不良事件更為合適。2.7.4.2.1.1.一般不良事件采用表格的形式，比較治療組和對(duì)照組的不良事件發(fā)生率，包括匯總和各單項(xiàng)研究中治療組和對(duì)照組的比較。對(duì)于藥物相關(guān)性不良事件，還可對(duì)發(fā)作時(shí)間和持續(xù)時(shí)間進(jìn)行分析。2.7.4.2.1.2.死亡應(yīng)包括研究期間發(fā)生的所有死亡病例（包括治療停止后不久發(fā)生的死亡，即停止后30天內(nèi)或根據(jù)研究方案的規(guī)定，以及此后發(fā)生的、但可能是研究期間開(kāi)始的某種原因所致的死亡）。在高死亡率情況下的研究中，例如癌癥晚期，或疾病的死亡率是主要研究終點(diǎn)的研究中，只有根據(jù)方案的定義具有明顯的疾病相關(guān)性且與研究藥品無(wú)關(guān)的死亡病例才能從這一列表中排除。2.7.4.2.1.3.其他嚴(yán)重不良事件應(yīng)對(duì)所有嚴(yán)重不良事件進(jìn)行總結(jié)（除了死亡，但應(yīng)包括與死亡有時(shí)間關(guān)系或發(fā)生于死亡之前的嚴(yán)重不良事件），包括停藥后發(fā)生的嚴(yán)重不良事件。2.7.4.2.1.4.其他重要不良事件包括明顯的血液學(xué)或其他實(shí)驗(yàn)室檢查異常以及導(dǎo)致需要采取干預(yù)措施（如提前終止研究藥物，減量，或增加伴隨治療）的任何事件。但不包括作為嚴(yán)重不良事件報(bào)告的事件。2.7.4.2.1.5.根據(jù)器官系統(tǒng)或綜合征分析不良反應(yīng)根據(jù)器官系統(tǒng)對(duì)不良事件的分類介紹放在2.7.4.2.1.5.的概述中，不同的器官系統(tǒng)分子標(biāo)題單獨(dú)列出，也可列表。如果某些不良事件往往見(jiàn)于綜合征中（如流感樣綜合征，細(xì)胞因子釋放綜合征），可單獨(dú)列出。2.7.4.2.2.不良事件個(gè)案敘述對(duì)于因臨床重要性被認(rèn)為值得特別關(guān)注的患者死亡、其他嚴(yán)重不良事件和其他重要不良事件，可在此敘述。2.7.4.3.臨床實(shí)驗(yàn)室評(píng)價(jià)描述用藥中實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果的變化，提供各項(xiàng)臨床研究實(shí)驗(yàn)室數(shù)值主要變化的概況。實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)應(yīng)包括血液學(xué)、臨床化學(xué)、尿液檢測(cè)和其他數(shù)據(jù)。2.7.4.4.生命體征、體檢和其他有關(guān)安全性的觀察對(duì)交叉研究、生命體征（如心率，血壓，體溫，呼吸頻率）的比較、體重及與安全性有關(guān)的其他數(shù)據(jù)（如心電圖，X片）的呈現(xiàn)方式應(yīng)與實(shí)驗(yàn)室評(píng)價(jià)的方式相似。2.7.4.5.特殊人群的安全性2.7.4.5.1.內(nèi)因性因素總結(jié)基于ICHE5中定義為“內(nèi)在種族因素”的人口統(tǒng)計(jì)學(xué)和其他因素的個(gè)體化治療或患者管理的相關(guān)安全性數(shù)據(jù)。這些因素包括年齡、性別、身高、體重、去脂肪體重、遺傳學(xué)多態(tài)性、身體組成、其他疾病和器官功能異常。2.7.4.5.2.外因性因素總結(jié)基于ICHE5中定義為“外在種族因素”的因素的個(gè)體化治療或患者管理的相關(guān)安全性數(shù)據(jù)。這些因素與患者環(huán)境有關(guān)，例如醫(yī)學(xué)環(huán)境，其他藥物的使用（見(jiàn)2.7.4.5.3，藥物相互作用），吸煙，飲酒和飲食習(xí)慣。2.7.4.5.3.藥物相互作用有關(guān)潛在藥物-藥物或食物-藥物相互作用的研究應(yīng)在臨床藥理學(xué)研究概述章節(jié)中總結(jié)（2.7.2.）。此類相互作用對(duì)安全性的潛在影響應(yīng)在此處總結(jié)。2.7.4.5.4.妊娠期和哺乳期的使用臨床研發(fā)期間獲得的、或其他來(lái)源的妊娠期或哺乳期用藥安全性的任何信息應(yīng)在此處總結(jié)。2.7.4.5.5.藥物過(guò)量與藥物過(guò)量有關(guān)的所有可獲得的臨床信息，包括體征/癥狀，實(shí)驗(yàn)室發(fā)現(xiàn)和治療措施/治療和解毒劑（如果有），應(yīng)在此處總結(jié)和討論。應(yīng)提供有關(guān)具體解毒劑和透析療效的信息（如果可獲得）。2.7.4.5.6.藥物濫用探討動(dòng)物和人類中一種新藥發(fā)生藥物依賴的可能性的任何相關(guān)研究/信息應(yīng)在此處總結(jié)，并交叉參考非臨床總結(jié)。應(yīng)確定特別敏感的患者人群。2.7.4.5.7.戒斷和反彈與反彈作用有關(guān)的任何信息或研究結(jié)果應(yīng)加以總結(jié)。雙盲治療或活性研究藥物停用后發(fā)生的事件或加重的事件應(yīng)加以探討，明確是否因研究藥物的戒斷所致。對(duì)于旨在評(píng)估戒斷和/或反彈的研究，應(yīng)給予特別關(guān)注。2.7.4.5.8.對(duì)駕駛和操作機(jī)械能力的影響或心智能力受損與可導(dǎo)致車輛駕駛或機(jī)械操作能力減退或心智受損的感覺(jué)、協(xié)調(diào)或其他因素的任何損害相關(guān)的安全性數(shù)據(jù)應(yīng)加以總結(jié)，包括安全性監(jiān)測(cè)中報(bào)道的相關(guān)不良反應(yīng)（如嗜睡）和有關(guān)藥物對(duì)駕駛能力、機(jī)械操作能力或心智受損的影響的特殊研究中報(bào)道的相關(guān)不良反應(yīng)。2.7.4.6.上市后數(shù)據(jù)如果這種藥物已經(jīng)上市，申請(qǐng)者可獲得的所有上市后相關(guān)數(shù)據(jù)應(yīng)加以總結(jié)，并應(yīng)提供藥物上市后報(bào)告的嚴(yán)重事件的列表。定期安全性更新報(bào)告可包括在模塊5中。2.7.4.7.附錄是指在相關(guān)章節(jié)中難以插入的較長(zhǎng)的表格可以在附錄中提供。2.7.5.參考文獻(xiàn)應(yīng)提供臨床總結(jié)中引用的參考文獻(xiàn)列表。所有重要參考文獻(xiàn)的復(fù)印件應(yīng)在模塊5的5.4.中提供。參考文獻(xiàn)列表中應(yīng)說(shuō)明哪些參考文獻(xiàn)可在模塊5的5.4.中獲取。所有尚未提供的參考文獻(xiàn)應(yīng)在索取時(shí)提供。2.7.6.單項(xiàng)研究摘要包括標(biāo)題為“臨床試驗(yàn)列表”的表格，以及所有單項(xiàng)研究的摘要，按照與模塊5中研究報(bào)告相同的順序排列，并作為模塊5中臨床研究報(bào)告的一部分。模塊3.藥學(xué)研究資料3.1.目錄3.2.文件主體3.2.S.原料藥/原液（名稱，生產(chǎn)廠）3.2.S.1.基本信息（名稱，生產(chǎn)廠）3.2.S.1.1.命名（名稱，生產(chǎn)廠）包括擬定的通用名、英文名（專有名、非專有名）、藥典收載名、公司或者實(shí)驗(yàn)室代碼名稱、CAS登記號(hào)，漢語(yǔ)拼音。新制定的名稱，應(yīng)當(dāng)說(shuō)明命名依據(jù)。根據(jù)相關(guān)規(guī)定尚未向國(guó)家藥典委員會(huì)提交通用名命名申請(qǐng)，或者尚未獲得國(guó)家藥典委員會(huì)通用名命名復(fù)函的，應(yīng)當(dāng)在此處予以說(shuō)明；獲得國(guó)家藥典委員會(huì)通用名命名復(fù)函后，應(yīng)當(dāng)向食藥監(jiān)管總局藥品審評(píng)中心補(bǔ)充提交。3.2.S.1.2.結(jié)構(gòu)（名稱，生產(chǎn)廠）對(duì)抗原進(jìn)行總體介紹，包括其來(lái)源、分類、形態(tài)特征、化學(xué)組成、結(jié)構(gòu)等。如適用，需注明其結(jié)構(gòu)式或結(jié)構(gòu)示意圖、分子量、分子式等。對(duì)于I期和II期臨床試驗(yàn)申請(qǐng)的申報(bào)資料，提供以下一般信息及特殊信息：? 一般信息：原液的初級(jí)結(jié)構(gòu)圖以及相對(duì)分子量（如適用）。圖示初級(jí)結(jié)構(gòu)。原液性質(zhì)和外觀的簡(jiǎn)介。對(duì)于聯(lián)合疫苗，每個(gè)疫苗組分應(yīng)分別說(shuō)明。? 特殊信息：i) 全細(xì)胞疫苗：對(duì)病毒和細(xì)菌進(jìn)行詳細(xì)描述。如適用，應(yīng)包含如下信息：衣殼蛋白的對(duì)稱性、包膜和非包膜、病毒顆粒的大小。描述菌株和氨基酸序列的基因特性。如適用，簡(jiǎn)要描述轉(zhuǎn)基因生物構(gòu)建體的核苷酸序列。如果適用，提供滅活引起的生化變化的描述（例如甲醛或β-丙內(nèi)酯處理）。提供病毒或細(xì)菌的選擇理由。ii) 純化疫苗：詳細(xì)描述抗原的結(jié)構(gòu)（含其構(gòu)象）。提供抗原的氨基酸序列，指出糖基化位點(diǎn)或其他翻譯后的修飾（如切割等）以及相對(duì)分子量。還應(yīng)包括抗原活性部分的相對(duì)分子量。提供原液生產(chǎn)過(guò)程中發(fā)生的任何化學(xué)修飾。對(duì)于聚合物，提供單體的結(jié)構(gòu)和大小。3.2.S.1.3.基本性質(zhì)（名稱，生產(chǎn)廠）包括抗原的物理化學(xué)性質(zhì)、生物學(xué)性質(zhì)以及免疫學(xué)特性等。3.2.S.2.生產(chǎn)（名稱，生產(chǎn)廠）3.2.S.2.1.生產(chǎn)廠（名稱，生產(chǎn)廠）生產(chǎn)廠的名稱（全稱）、地址、職責(zé)、電話、傳真以及生產(chǎn)和檢驗(yàn)場(chǎng)所的具體位置（具體到廠房/車間、生產(chǎn)線）、電話、傳真等。3.2.S.2.2.生產(chǎn)工藝和工藝控制（名稱，生產(chǎn)廠）本章節(jié)代表申請(qǐng)人對(duì)原料藥/原液生產(chǎn)的承諾，應(yīng)提供原料藥/原液生產(chǎn)和控制的充分信息?？蓞⒄障率觥?.2.S.2.2.1.~3.2.S.2.2.3.”，在單一文件中分成以下子章節(jié)編排撰寫本項(xiàng)申報(bào)資料。3.2.S.2.2.1.工藝流程圖（名稱，生產(chǎn)廠）按工藝步驟提供生產(chǎn)工藝流程圖。按工藝步驟提供流程圖，標(biāo)明工藝步驟、工藝參數(shù)和中間產(chǎn)物。3.2.S.2.2.2.工藝描述（名稱，生產(chǎn)廠）以注冊(cè)批為代表，按工藝流程來(lái)描述工藝操作，明確關(guān)鍵生產(chǎn)步驟、關(guān)鍵工藝參數(shù)以及中間體的檢測(cè)和接受標(biāo)準(zhǔn)。提供生產(chǎn)工藝的選擇依據(jù)和優(yōu)化過(guò)程。提供詳細(xì)的研究資料（包括研究方法、研究結(jié)果和研究結(jié)論）以說(shuō)明關(guān)鍵步驟確定的合理性以及工藝參數(shù)控制范圍的合理性，包括主要工藝參數(shù)研究和優(yōu)化的研究資料，生產(chǎn)工藝參數(shù)對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量屬性的影響等研究資料。如，細(xì)菌（或者病毒）的接種量、培養(yǎng)條件、發(fā)酵條件、滅活或者裂解工藝的條件、活性物質(zhì)的提取和純化、結(jié)合疫苗中抗原與載體的活化、結(jié)合和純化工藝、聯(lián)合疫苗中各活性成份的配比和抗原相容性研究資料等。生產(chǎn)工藝表述的詳略程度應(yīng)能使本專業(yè)的技術(shù)人員根據(jù)申報(bào)的生產(chǎn)工藝可以完整地重復(fù)生產(chǎn)過(guò)程，并制得符合標(biāo)準(zhǔn)的產(chǎn)品。3.2.S.2.2.3.批次和規(guī)模定義（名稱，生產(chǎn)廠）說(shuō)明批號(hào)的編號(hào)系統(tǒng)。并用圖表的形式舉例說(shuō)明（從工作種子批至疫苗原液）。分析整體工藝的規(guī)模匹配性。申報(bào)臨床階段如工藝規(guī)模非商業(yè)化生產(chǎn)規(guī)模，還需評(píng)估工藝放大到擬定商業(yè)化的可行性。關(guān)鍵性臨床所用樣品的工藝、規(guī)模等需與商業(yè)化產(chǎn)品具有可比性。上述“3.2.S.2.2.1.工藝流程圖”、“3.2.S.2.2.2.工藝描述”和“3.2.S.2.2.3.批次和規(guī)模定義”也可參考如下示例提供信息：批次和批量的定義疫苗原液的生產(chǎn)工藝概述以及工藝流程圖：按工藝步驟提供流程圖，標(biāo)明工藝步驟、工藝參數(shù)和中間產(chǎn)物。批次規(guī)模的定義：說(shuō)明原液的批次規(guī)模。批編號(hào)系統(tǒng)：對(duì)批編號(hào)系統(tǒng)進(jìn)行說(shuō)明，并用圖表的形式舉例說(shuō)明（從工作種子批至疫苗原液）。種子（或細(xì)胞）培養(yǎng)和收獲：詳細(xì)描述原液生產(chǎn)過(guò)程中自接種物至收獲液階段的所有工藝步驟。工藝流程圖：從原始接種物（工作細(xì)胞庫(kù)）至最終收獲步驟的工藝流程圖。相關(guān)信息包括，群體倍增水平和/或傳代次數(shù)、細(xì)胞濃度、體積、pH值、培養(yǎng)時(shí)間、放置時(shí)間和溫度等。相關(guān)工藝參數(shù)、過(guò)程控制及質(zhì)量放行檢測(cè)。關(guān)鍵工藝步驟和中間體。收獲物的生產(chǎn)：應(yīng)提供流程圖中每一工藝步驟的詳細(xì)描述。細(xì)胞的擴(kuò)增（適用于病毒疫苗）：描述工作細(xì)胞庫(kù)的復(fù)蘇、擴(kuò)增以及對(duì)照細(xì)胞的培養(yǎng)的所有步驟。種子的復(fù)蘇，繁殖及發(fā)酵：描述工作種子批的復(fù)蘇、繁殖、發(fā)酵及收獲的所有步驟。工藝控制：列表說(shuō)明在細(xì)胞或種子培養(yǎng)和收獲的工藝步驟中對(duì)應(yīng)的所有工藝控制，包括檢測(cè)項(xiàng)目（含檢測(cè)目的）、方法以及接受標(biāo)準(zhǔn)。示例如下：工藝步驟工藝控制檢測(cè)項(xiàng)目及方法接受標(biāo)準(zhǔn)檢測(cè)目的用于工藝控制的分析方法介紹，包括試驗(yàn)原理、方法概述及結(jié)果判定。用于工藝控制的分析方法的方法學(xué)驗(yàn)證資料。種子（或細(xì)胞）培養(yǎng)和收獲階段所使用的培養(yǎng)基、緩沖液及其他添加劑的制備：列表說(shuō)明培養(yǎng)基、緩沖液及其他添加劑的相關(guān)信息，包括工藝步驟、成分、制備方法及儲(chǔ)存條件等。示例如下：材料名稱工藝步驟成分制備方法及儲(chǔ)存條件純化和修飾反應(yīng):詳細(xì)描述自粗收獲液至原液階段所有工藝步驟，如純化步驟、修飾反應(yīng)（如，滅活、耦聯(lián)等）、原液的灌裝及保存條件。工藝流程圖：從粗收獲液至原液的純化工藝流程圖。相關(guān)信息包括，體積、pH值、關(guān)鍵處理時(shí)間、溫度、洗脫劑、放置時(shí)間和中間體的保存等。相關(guān)工藝參數(shù)、過(guò)程控制及質(zhì)量放行檢測(cè)。標(biāo)明生產(chǎn)工藝中使用的緩沖液、試劑及其它添加劑。明確已建立質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的關(guān)鍵工藝步驟。純化工藝及修飾反應(yīng)步驟：應(yīng)提供流程圖中每一工藝步驟的描述，包括規(guī)模、緩沖液和其他試劑等物料的投料量、關(guān)鍵設(shè)備（見(jiàn)3.2.A.1）及工藝控制。明確關(guān)鍵工藝步驟、關(guān)鍵工藝參數(shù)以及中間體的質(zhì)控指標(biāo)。對(duì)于過(guò)濾薄膜和色譜樹(shù)脂等物料，使用和重復(fù)使用的條件也應(yīng)提供。貯存：描述用于原液貯存的容器、貯存條件和原液有效期。工藝控制：列表說(shuō)明純化工藝步驟中對(duì)應(yīng)的所有工藝控制，包括檢測(cè)項(xiàng)目（含檢測(cè)目的）、方法以及接受標(biāo)準(zhǔn)。示例如下：工藝步驟工藝控制檢測(cè)項(xiàng)目及方法接受標(biāo)準(zhǔn)檢測(cè)目的用于工藝控制的分析方法介紹，包括試驗(yàn)原理、方法概述及結(jié)果判定。用于工藝控制的分析方法的方法學(xué)驗(yàn)證資料。純化及修飾反應(yīng)階段所使用的試劑，緩沖液及其他添加劑的制備：列表說(shuō)明試劑，緩沖液及其他添加劑的相關(guān)信息，包括工藝步驟、成分、制備方法及儲(chǔ)存條件等。示例如下：材料名稱工藝步驟成分制備方法及儲(chǔ)存條件運(yùn)輸:本項(xiàng)資料只適用于原液需要在生產(chǎn)廠地之間運(yùn)輸?shù)那樾?。須包括以下運(yùn)輸條件：運(yùn)輸時(shí)間、原液的容器及密封系統(tǒng)、溫度等。3.2.S.2.3.物料控制（名稱，生產(chǎn)廠）可參照下述“3.2.S.2.3.1.~3.2.S.2.3.3.”，在單一文件中分成以下子章節(jié)編排撰寫本項(xiàng)申報(bào)資料。3.2.S.2.3.1生產(chǎn)用菌（毒）種（名稱，生產(chǎn)廠）菌（毒）種的來(lái)源、特性和鑒定資料：生產(chǎn)用菌（毒）種的來(lái)源、可用于生產(chǎn)的研究資料或者證明文件、歷史（包括分離、鑒定和減毒等），特性和型別、對(duì)細(xì)胞基質(zhì)的適應(yīng)性、感染性滴度、抗原性、免疫原性、毒力（或者毒性）及保護(hù)力試驗(yàn)等研究；與已上市產(chǎn)品使用菌毒株的異同。對(duì)于采用基因工程方法構(gòu)建的工程菌的相關(guān)要求可參照治療用生物制品相關(guān)要求。種子批的建立和檢定資料：生產(chǎn)用菌（毒）種原始種子批、主代種子批、工作種子批建庫(kù)的有關(guān)資料，說(shuō)明各級(jí)種子庫(kù)傳代方法、制備過(guò)程、建庫(kù)規(guī)模和限傳代次，明確各級(jí)種子庫(kù)的保存方法、地點(diǎn)、條件及預(yù)計(jì)使用壽命。提供全面系統(tǒng)的各級(jí)種子庫(kù)（包括生產(chǎn)終末細(xì)胞）的檢定報(bào)告，檢定項(xiàng)目包括外源因子檢測(cè)、鑒別試驗(yàn)、特性和型別、感染性滴度、抗原性、免疫原性等；主代種子批菌毒種還須進(jìn)行基因序列測(cè)定；菌（毒）種傳代穩(wěn)定性研究資料：確定限定代次的研究資料；檢定項(xiàng)目除參考種子批檢定項(xiàng)目外，還需進(jìn)行基因測(cè)序考察，鼓勵(lì)采用先進(jìn)的技術(shù)方法對(duì)傳代過(guò)程中目標(biāo)成分質(zhì)量特性進(jìn)行考察。中國(guó)食品藥品檢定研究院對(duì)生產(chǎn)用工作種子批的檢定報(bào)告。3.2.S.2.3.2.生產(chǎn)用細(xì)胞基質(zhì)（名稱，生產(chǎn)廠）細(xì)胞基質(zhì)的來(lái)源、特性和鑒定資料：生產(chǎn)用細(xì)胞基質(zhì)的來(lái)源、可用于生產(chǎn)的研究資料或者證明文件、歷史（包括建立細(xì)胞系、鑒定和傳代等），生物學(xué)特性、核型分析、外源因子檢查及成瘤性和/或致瘤性檢查等研究；對(duì)于更換細(xì)胞基質(zhì)生產(chǎn)的疫苗，原則上所用細(xì)胞基質(zhì)的安全性風(fēng)險(xiǎn)不可高于已上市疫苗；細(xì)胞庫(kù)的建立和檢定資料：生產(chǎn)用細(xì)胞基質(zhì)原始細(xì)胞庫(kù)、主代細(xì)胞庫(kù)、工作細(xì)胞庫(kù)建庫(kù)的有關(guān)資料，說(shuō)明各級(jí)種子庫(kù)傳代方法、制備過(guò)程、建庫(kù)規(guī)模和限傳代次，明確各級(jí)種子庫(kù)的保存方法、地點(diǎn)、條件及預(yù)計(jì)使用壽命。提供全面系統(tǒng)的各級(jí)種子庫(kù)（包括生產(chǎn)終末細(xì)胞）的檢定報(bào)告，檢定項(xiàng)目包括生物學(xué)特性、核型分析及外源因子檢查等；細(xì)胞的傳代穩(wěn)定性研究資料包括：確定使用的限定代次；檢定項(xiàng)目參照細(xì)胞庫(kù)的檢定項(xiàng)目，并增加成瘤性和/或致瘤性檢查；細(xì)菌疫苗一般可免報(bào)本項(xiàng)資料。中國(guó)藥品生物制品檢定院對(duì)生產(chǎn)用工作種子批的檢定報(bào)告。3.2.S.2.3.3.其他原材料（名稱，生產(chǎn)廠）提供生產(chǎn)用其它原材料的來(lái)源及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)按照工藝流程工序，以表格形式列明生產(chǎn)中使用的其他原材料的名稱、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、生產(chǎn)商、是否是生物來(lái)源材料、使用步驟等。生產(chǎn)用原材料應(yīng)符合現(xiàn)行版《中華人民共和國(guó)藥典》相關(guān)規(guī)定或與國(guó)際通行要求一致。提供生產(chǎn)用原材料的質(zhì)量控制信息，明確引用標(biāo)準(zhǔn)，或提供內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)（包括項(xiàng)目、檢測(cè)方法和限度），并提供必要的方法學(xué)驗(yàn)證資料。關(guān)鍵原材料還應(yīng)提供相應(yīng)的生產(chǎn)及質(zhì)控信息，包括供應(yīng)商、生產(chǎn)工藝、質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)、內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)等除生產(chǎn)過(guò)程中使用的主要原材料外，還應(yīng)提供包括菌（毒）種、細(xì)胞基質(zhì)或工程細(xì)胞/菌建立、篩選、建庫(kù)等步驟使用的原材料（如血清、胰蛋白酶），以及生產(chǎn)過(guò)程中使用的一次性細(xì)胞培養(yǎng)袋、樹(shù)脂填料、除病毒濾器、除菌濾器等相應(yīng)信息。生產(chǎn)用原材料及輔料應(yīng)符合《中國(guó)藥典》相關(guān)規(guī)定或與國(guó)際。生產(chǎn)過(guò)程中，應(yīng)盡可能避免使用人源或動(dòng)物源性原材料。如確有必要使用動(dòng)物源性成分，任何動(dòng)物源性的成分均應(yīng)可溯源并提供外源因子風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估研究資料。涉及牛源性物質(zhì)的，需按國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局的有關(guān)規(guī)定具備非疫區(qū)來(lái)源證明。提供是否有BSE/TSE風(fēng)險(xiǎn)的聲明。建議使用重組產(chǎn)品替換動(dòng)物源性原材料，最大限度降低產(chǎn)品安全風(fēng)險(xiǎn)。如所用主要生產(chǎn)用原材料系采用重組技術(shù)或生物/化學(xué)合成技術(shù)自行制備（如酶、親和抗體、化學(xué)偶聯(lián)物等），需提供詳細(xì)的生產(chǎn)工藝和質(zhì)量研究資料。如為化學(xué)合成技術(shù)生產(chǎn)，這部分研究資料可參照“化學(xué)藥品新注冊(cè)分類申報(bào)資料要求”。3.2.S.2.4.關(guān)鍵步驟和中間體控制（名稱，生產(chǎn)廠）列出所有關(guān)鍵步驟及其工藝參數(shù)控制范圍，提供研究結(jié)果支持關(guān)鍵步驟確定的合理性以及工藝參數(shù)控制范圍的合理性。列出生產(chǎn)工藝中間體的質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)，包括項(xiàng)目、方法和限度范圍，并提供必要的方法學(xué)驗(yàn)證資料。3.2.S.2.5.工藝驗(yàn)證和/或評(píng)價(jià)（名稱，生產(chǎn)廠）提供工藝驗(yàn)證資料，包括工藝驗(yàn)證計(jì)劃和驗(yàn)證報(bào)告。工藝驗(yàn)證計(jì)劃應(yīng)提供驗(yàn)證批次規(guī)模、生產(chǎn)工藝代表性的分析（如，是否可覆蓋常規(guī)生產(chǎn)規(guī)模范圍；是否可代表最差工藝條件）。工藝驗(yàn)證報(bào)告應(yīng)按照國(guó)際通用的有關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則提供相關(guān)研究?jī)?nèi)容，包括趨勢(shì)分析、偏差分析等。臨床樣品制備工藝應(yīng)具備一定規(guī)模，具有一定的生產(chǎn)連續(xù)性和放大可行性，原則上申報(bào)臨床階段應(yīng)提供至少三批可代表臨床試驗(yàn)用樣品生產(chǎn)工藝的連續(xù)性驗(yàn)證和評(píng)價(jià)資料。初步的工藝驗(yàn)證資料，應(yīng)至少包括檢驗(yàn)分析和驗(yàn)證在該生產(chǎn)工藝條件下產(chǎn)品的質(zhì)量情況；提供工藝相關(guān)雜質(zhì)和產(chǎn)品相關(guān)雜質(zhì)去除效果等驗(yàn)證資料。申報(bào)生產(chǎn)時(shí)應(yīng)完成至少連續(xù)三批的商業(yè)化生產(chǎn)規(guī)模工藝驗(yàn)證資料。提供上市生產(chǎn)（產(chǎn)業(yè)化生產(chǎn)）產(chǎn)品的工藝驗(yàn)證計(jì)劃和工藝驗(yàn)證結(jié)果，包括證實(shí)生產(chǎn)連續(xù)性的多批次生產(chǎn)驗(yàn)證資料，包括對(duì)連續(xù)生產(chǎn)批次符合其預(yù)定過(guò)程控制標(biāo)準(zhǔn)及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行的分析；各純化步驟對(duì)產(chǎn)品相關(guān)雜質(zhì)和工藝相關(guān)雜質(zhì)去除效果的分析驗(yàn)證資料；中間產(chǎn)物保持時(shí)間驗(yàn)證；層析、過(guò)濾膜等介質(zhì)使用壽命的研究資料；無(wú)菌工藝驗(yàn)證等研究資料。鼓勵(lì)采用先進(jìn)的生產(chǎn)技術(shù)和分析技術(shù)，并基于工藝數(shù)據(jù)和產(chǎn)品質(zhì)量屬性的統(tǒng)計(jì)趨勢(shì)分析，證明生產(chǎn)工藝處于持續(xù)、動(dòng)態(tài)的驗(yàn)證過(guò)程，并且產(chǎn)品質(zhì)量屬性在整個(gè)工藝中處于受控范圍內(nèi)。3.2.S.2.6.生產(chǎn)工藝開(kāi)發(fā)（名稱，生產(chǎn)廠）詳細(xì)說(shuō)明在工藝開(kāi)發(fā)過(guò)程中生產(chǎn)工藝的主要變化（包括種子批、工藝規(guī)模、關(guān)鍵設(shè)備、工藝參數(shù)、工藝路線、生產(chǎn)場(chǎng)地/生產(chǎn)線、成品處方等的變化）及相關(guān)的支持性驗(yàn)證研究資料，提供變更依據(jù)，提供工藝開(kāi)發(fā)各階段產(chǎn)品質(zhì)量的可比性研究資料。臨床前研究樣品可充分代表臨床試驗(yàn)用樣品的研究及分析資料。列表提供研發(fā)過(guò)程中于變化有關(guān)的樣品批次相關(guān)信息，如批號(hào)、生產(chǎn)時(shí)間、生產(chǎn)地點(diǎn)、對(duì)應(yīng)的生產(chǎn)工藝、生產(chǎn)規(guī)模和樣品用途（如質(zhì)量研究、工藝驗(yàn)證、穩(wěn)定性研究、對(duì)照品/參考品批、非臨床研究、關(guān)鍵臨床研究），并提供檢定結(jié)果。對(duì)于上市階段的申請(qǐng)，應(yīng)詳細(xì)說(shuō)明臨床研究期間生產(chǎn)工藝的主要變化（包括種子批、生產(chǎn)場(chǎng)地、批量、設(shè)備、工藝路線以及工藝參數(shù)、成品處方等）及相關(guān)的支持性驗(yàn)證研究資料；按照國(guó)際通用的有關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則，提供上市生產(chǎn)產(chǎn)品與關(guān)鍵性臨床試驗(yàn)用樣品的可比性研究分析結(jié)果，根據(jù)工藝變更對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量影響的潛在風(fēng)險(xiǎn)，該可比性研究包括必要的臨床前研究數(shù)據(jù)和/或臨床研究數(shù)據(jù)。3.2.S.3.特性鑒定（名稱，生產(chǎn)廠）3.2.S.3.1.結(jié)構(gòu)確證和理化特性（名稱，生產(chǎn)廠）提供常規(guī)放行檢驗(yàn)分析和采用先進(jìn)的分析技術(shù)進(jìn)行全面的質(zhì)量研究和特性分析研究數(shù)據(jù)。通常包括結(jié)構(gòu)特征、純度、雜質(zhì)分析（工藝相關(guān)雜質(zhì)及產(chǎn)品相關(guān)雜質(zhì)）、體內(nèi)外效力、外源因子分析等研究。除常規(guī)放行檢驗(yàn)項(xiàng)目外，不同類別疫苗質(zhì)量研究和特性分析研究資料應(yīng)至少包括以下內(nèi)容：基因工程重組疫苗或提取的蛋白組分疫苗：除參照重組治療用生物制品要求提供相應(yīng)資料外，對(duì)于形成病毒樣顆粒的疫苗，還應(yīng)提供病毒顆粒關(guān)鍵結(jié)構(gòu)研究的相關(guān)資料。多糖疫苗：提供核磁共振法對(duì)多糖結(jié)構(gòu)及活性官能團(tuán)分析、采用先進(jìn)方法進(jìn)行的絕對(duì)/相對(duì)分子量分布的分析等研究資料。減毒活疫苗：提供終末代次產(chǎn)品的基因測(cè)序、毒力基因及保護(hù)性抗原基因序列傳代穩(wěn)定性等分析資料。滅活疫苗：提供病毒顆粒大小、純度（電泳、不同原理色譜純度等）、保護(hù)性抗原含量、主要蛋白構(gòu)成及抗原譜分析的研究資料。結(jié)合疫苗：除提供多糖和蛋白載體的質(zhì)量特性資料外，還需提供采用先進(jìn)方法進(jìn)行的多糖-蛋白結(jié)合物絕對(duì)/相對(duì)分子量分布、未結(jié)合活化基團(tuán)、多糖和蛋白結(jié)合方式、反應(yīng)底物殘留等質(zhì)量特性研究資料。申報(bào)注冊(cè)分類4的，還需進(jìn)行與已上市產(chǎn)品的質(zhì)量對(duì)比研究。對(duì)于已有在研品種或在已上市品種基礎(chǔ)上改進(jìn)的，鼓勵(lì)與之進(jìn)行對(duì)比研究。3.2.S.3.2.雜質(zhì)（名稱，生產(chǎn)廠）生產(chǎn)工藝、貯存、和/或用于保存原液的密封容器中產(chǎn)生的、和/或穩(wěn)定性研究批次中發(fā)現(xiàn)的所有潛在雜質(zhì)，包括工藝相關(guān)雜質(zhì)和純化疫苗的降解雜質(zhì)，無(wú)論其是否在任何批次中被檢測(cè)到，都應(yīng)該在本章節(jié)中描述。還應(yīng)報(bào)告檢測(cè)到的實(shí)際雜質(zhì)含量（包括在臨床、毒理學(xué)、生物利用度和生產(chǎn)批次中發(fā)現(xiàn)的量）。對(duì)于I期臨床試驗(yàn)申請(qǐng)：列出潛在的雜質(zhì)及當(dāng)前擬定的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。對(duì)于藥典中的檢測(cè)，必須符合藥典的標(biāo)準(zhǔn)（如，HCP、BSA、HCDNA）。對(duì)于II期臨床試驗(yàn)申請(qǐng)：除了I期臨床試驗(yàn)申請(qǐng)?zhí)峁┑男畔⒅?，還需提供暫行的限度標(biāo)準(zhǔn)及其依據(jù)、方法的定量限、方法定量限制，以及根據(jù)可用的非臨床數(shù)據(jù)和生產(chǎn)工藝生產(chǎn)的代表批次的結(jié)果。3.2.S.4.質(zhì)量控制（名稱，生產(chǎn)廠）3.2.S.4.1.質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)（名稱，生產(chǎn)廠）以列表形式提供質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，包括檢查項(xiàng)目、檢查方法、限度標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)于貯存期間易產(chǎn)生變化的檢測(cè)項(xiàng)目建議分別建立放行標(biāo)準(zhǔn)和貨架期標(biāo)準(zhǔn)。3.2.S.4.2.分析方法（名稱，生產(chǎn)廠）提供質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中各項(xiàng)目的具體檢測(cè)方法。3.2.S.4.3.分析方法驗(yàn)證（名稱，生產(chǎn)廠）按照現(xiàn)行版《中華人民共和國(guó)藥典》附錄以及《生物制品質(zhì)量控制分析方法驗(yàn)證技術(shù)一般原則》或者國(guó)際通用的有關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則提供方法學(xué)驗(yàn)證資料，可按檢查方法逐項(xiàng)提供，以表格形式整理驗(yàn)證結(jié)果。詳細(xì)的驗(yàn)證報(bào)告見(jiàn)3.2.R.3.。申報(bào)臨床時(shí)提供的方法學(xué)驗(yàn)證資料應(yīng)充分證實(shí)檢測(cè)方法的適用性；上市階段應(yīng)按照相關(guān)指導(dǎo)原則提供全面的方法學(xué)驗(yàn)證資料。3.2.S.4.4.批分析（名稱，生產(chǎn)廠）提供不少于3批原料藥/原液樣品的檢驗(yàn)報(bào)告。本節(jié)應(yīng)描述批次和批次分析結(jié)果。批次分析數(shù)據(jù)應(yīng)至少提供三個(gè)連續(xù)批次。提供所有相關(guān)批次（例如臨床，非臨床，穩(wěn)定性等）的結(jié)果，包括用于證明驗(yàn)收標(biāo)準(zhǔn)的批次。如果沒(méi)有使用連續(xù)批次，請(qǐng)?zhí)峁┙忉?，特別對(duì)于新產(chǎn)品。顯示在臨床研究中使用的批次之間的純度和雜質(zhì)分布的一致性；顯示非臨床研究中使用的批次和選擇用于確定質(zhì)量或影響藥品在安全性方面一致性。3.2.S.4.5.質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制定依據(jù)（名稱，生產(chǎn)廠）提供充分的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)擬定依據(jù)及擬定過(guò)程（包括是否符合我國(guó)與或者國(guó)際通用的有關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則、各國(guó)現(xiàn)行版藥典的要求等），證明質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制定的合理性。說(shuō)明各項(xiàng)目設(shè)定的考慮，總結(jié)分析各檢查方法選擇以及限度確定的依據(jù)。根據(jù)臨床前/臨床批次檢定結(jié)果、生產(chǎn)工藝能力、穩(wěn)定性研究、中檢院復(fù)核檢定結(jié)果等數(shù)據(jù)分析標(biāo)準(zhǔn)限度范圍擬定的合理性。上市階段應(yīng)以臨床研究樣品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)為基礎(chǔ)，根據(jù)臨床研究結(jié)果及臨床期間的生產(chǎn)工藝/分析技術(shù)優(yōu)化及驗(yàn)證情況建立適宜的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)修訂說(shuō)明應(yīng)提供上市產(chǎn)品和臨床樣品檢測(cè)方法、標(biāo)準(zhǔn)品/對(duì)照品、標(biāo)準(zhǔn)限度等方面的比較。如有調(diào)整，應(yīng)提供變更前后檢測(cè)結(jié)果相關(guān)性研究依據(jù)，保證變更后標(biāo)準(zhǔn)限度擬定的合理性。3.2.S.5.對(duì)照品（名稱，生產(chǎn)廠）應(yīng)提供詳細(xì)的參考品或?qū)φ掌穪?lái)源、制備、檢定結(jié)果、標(biāo)定過(guò)程和及穩(wěn)定性研究等研究資料。疫苗研制過(guò)程中如果使用了自制參考品或?qū)φ掌?，?yīng)詳細(xì)提供不同開(kāi)發(fā)階段的對(duì)照品的詳細(xì)信息（包括含量、支數(shù)、處方、包裝容器、用途、保存條件等）、制備過(guò)程、結(jié)構(gòu)表征、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、標(biāo)定依據(jù)（包括含量、純度、生物學(xué)活性等）、橋接試驗(yàn)、檢驗(yàn)報(bào)告、穩(wěn)定性研究（定期復(fù)檢）結(jié)果等，關(guān)注對(duì)照品在產(chǎn)品開(kāi)發(fā)過(guò)程中的可溯源性。對(duì)于自行制備的關(guān)鍵生產(chǎn)用原材料，應(yīng)建立相應(yīng)的參考品或?qū)φ掌贰Ｉ鲜挟a(chǎn)品的參考品建議采用關(guān)鍵性臨床批次制備。應(yīng)提供用于原液檢測(cè)的參考標(biāo)準(zhǔn)品或參考物料的信息。對(duì)于用于測(cè)定的新原液參考標(biāo)準(zhǔn)品，雜質(zhì)應(yīng)被充分鑒定和/或控制，純度應(yīng)通過(guò)定量程序進(jìn)行測(cè)量。用于檢測(cè)原液批次的內(nèi)部工作參考物料應(yīng)根據(jù)原始參考物料進(jìn)行校準(zhǔn)。還應(yīng)提供支持參考物料穩(wěn)定性的性狀表征、儲(chǔ)存條件、雜質(zhì)、純度和成品的文獻(xiàn)資料。提供用于作為參考物的原液批次。明確作為參考物料的工作標(biāo)準(zhǔn)品，并以高于標(biāo)準(zhǔn)品放行檢測(cè)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行檢測(cè)。應(yīng)提交建立工作標(biāo)準(zhǔn)品的方案。當(dāng)參考物料得到充分表征檢測(cè)后，它將成為原始參考物料，并將用于后續(xù)建立和檢測(cè)新的工作標(biāo)準(zhǔn)品。3.2.S.6.容器密封系統(tǒng)（名稱，生產(chǎn)廠）提供制品所用容器和包材的描述，包括各容器/包材的來(lái)源、規(guī)格（必要時(shí)提供關(guān)鍵尺寸及圖示）、材質(zhì)、結(jié)構(gòu)組成、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和批準(zhǔn)證明性文件/關(guān)聯(lián)申報(bào)受理單/核準(zhǔn)編號(hào)等。檢驗(yàn)報(bào)告見(jiàn)3.2.R.7.。非功能性次級(jí)包材，僅提供簡(jiǎn)要描述；功能性次級(jí)包材則應(yīng)當(dāng)提供其額外的信息。應(yīng)說(shuō)明包材和容器的適用性，例如材料的選擇依據(jù)和合理性，避光防潮性能，構(gòu)成材料與原料藥/原液的相容性情況，包括吸附和浸出，和/或構(gòu)成材料的安全性。3.2.S.7.穩(wěn)定性（名稱，生產(chǎn)廠）3.2.S.7.1.穩(wěn)定性總結(jié)和結(jié)論（名稱，生產(chǎn)廠）生物制品穩(wěn)定性研究與評(píng)價(jià)應(yīng)當(dāng)遵循生物制品穩(wěn)定性研究的有關(guān)指導(dǎo)原則開(kāi)展研究。以表格形式總結(jié)所進(jìn)行的穩(wěn)定性研究的樣品情況、考察條件、考察指標(biāo)和考察結(jié)果，對(duì)變化趨勢(shì)進(jìn)行分析，并提出貯存條件和有效期。3.2.S.7.2.上市后穩(wěn)定性方案和穩(wěn)定性承諾（名稱，生產(chǎn)廠）按照GMP要求進(jìn)行。應(yīng)承諾對(duì)上市后生產(chǎn)的前三批產(chǎn)品進(jìn)行長(zhǎng)期留樣穩(wěn)定性考察，并對(duì)每年生產(chǎn)的至少一批產(chǎn)品進(jìn)行長(zhǎng)期留樣穩(wěn)定性考察，如有異常情況應(yīng)及時(shí)通知管理當(dāng)局。提供后續(xù)的穩(wěn)定性研究方案。3.2.S.7.3.穩(wěn)定性數(shù)據(jù)（名稱，生產(chǎn)廠）樣品情況：穩(wěn)定性研究樣品包括生產(chǎn)原液、中間產(chǎn)物等，說(shuō)明樣品生產(chǎn)日期、生產(chǎn)