侵襲性真菌感染(IFI)的診療進(jìn)展課件

侵襲性真菌感染（IFI）的診療進(jìn)展

聚焦侵襲性肺部真菌感染（IPFI）侵襲性真菌感染（IFI）的診療進(jìn)展

1IFI及IPFI的流行病學(xué)

IPFI的定義及診斷

IPFI的危險(xiǎn)因素

IPFI的治療卡泊芬凈在治療IPFI中的地位IFI及IPFI的流行病學(xué)2侵襲性真菌感染（Invasivefungalinfection，IFI）定義及分類IFI定義：指穿透通常無(wú)菌狀態(tài)的人體淺表組織，侵犯至人體深部組織器官的真菌感染；IFI是院內(nèi)感染常見(jiàn)的類型之一IFI分類：確定IFI、很可能IFI、可能IFI感染真菌：種類多，以侵襲性念珠菌病（IC）和侵襲性曲霉?。↖A）常見(jiàn)感染部位：累計(jì)各臟器，以肺部為原發(fā)灶或并發(fā)肺部感染者常見(jiàn)，即侵襲性肺部真菌感染（invasivepulmonaryfungalinfections,IPFI）侵襲性真菌感染（Invasivefungalinfect3發(fā)生率（每100,000人）IC發(fā)病率較IA高，1996~2002年發(fā)病率較平穩(wěn)，而2003年明顯增加；IA發(fā)病率則呈下降趨勢(shì)年美國(guó)IC和IA發(fā)病率趨勢(shì)圖NHDS[]IFI發(fā)病率發(fā)生率（每100,000人）IC發(fā)病率較IA高，1996~241991年~2003年美國(guó)IC和IA導(dǎo)致的全因病死率ChristopherKibbler.BuildingSuccessfulStrategiestoManageInvasiveFungalInfections.17thEuropeanCongressofClinicalMicrobiologyandInfectiousDiseasesand25thInternationalCongressofChemotherapy（NHDSmultiple-cause-of-deathdatafrompublicusefiles[]）IFI病死率IC的病死率近年來(lái)保持平穩(wěn)，而IA病死率呈下降趨勢(shì)1991年~2003年美國(guó)IC和IA導(dǎo)致的全因病死率Chri5IFI分布

以ICU、呼吸科、血液科發(fā)病率最高白念珠菌是主要致病菌呼吸道是主要感染部位。達(dá)到確診和疑似診斷標(biāo)準(zhǔn)的分別占5%和21%，68%達(dá)到可能診斷標(biāo)準(zhǔn)總病死率為21%，真菌血癥的病死率為26%。深部真菌感染的病死率較一般住院病人高

鐘韻;謝燦茂;中華醫(yī)學(xué)會(huì)第七次全國(guó)呼吸病學(xué)術(shù)會(huì)議暨學(xué)習(xí)班論文匯編

2006年IFI分布以ICU、呼吸科、血液科發(fā)病率最高鐘韻;謝燦6IPFI常見(jiàn)病原菌1988~1997年美國(guó)確診的肺部真菌感染1986~1998年中國(guó)肺部真菌感染2002~2006年中國(guó)確診的肺部真菌感染分布施毅，重視侵襲性肺部真菌感染的診治。醫(yī)學(xué)研究生學(xué)報(bào)，2007，20（3）：225-229在確診的IPFI患者中，致病菌以曲霉和曲霉+念珠菌占第一位；而在擬診和定植患者中以單純念珠菌占首位IPFI常見(jiàn)病原菌1988~1997年1986~1998年27IC

由念珠菌屬引起的侵襲性真菌感染，包括念珠菌血癥、播散性念珠菌病以及累及深部器官、心內(nèi)膜、腦膜的念珠菌病成為血液感染的主要致病菌，占第4位，病死率高。白色念珠菌感染有所減少，而非白色念珠菌感染的病例增多，并且出現(xiàn)耐藥IA有逐漸增多的趨勢(shì)，曲霉菌是繼念珠菌之后第二常見(jiàn)的真菌病原體肺曲霉菌感染約占70%~90%多見(jiàn)于血液腫瘤化療和造血干細(xì)胞移植的患者，發(fā)病率約40%。肝臟、肺、心臟移植患者的曲霉菌感染發(fā)生率達(dá)30%，病死率高達(dá)60%~90%馬軍，侵襲性真菌感染的流行病學(xué)，中華醫(yī)學(xué)雜志，2005，85（21）：1443-1444IC及IA的特點(diǎn)ICIA馬軍，侵襲性真菌感染的流行病學(xué)，中華醫(yī)學(xué)雜志，28非白色念珠菌感染比例M.A.Pfaller,D.J.Diekema,D.L.Gibbs,etal.JournalofClinicalMicrobiology,2007,45(6):1735–1745非白色念珠菌感染的比例從1997年起逐年上升，在停用氟康唑的2003年，非白色念珠菌感染的比例又有所下降非白色念珠菌感染比例M.A.Pfaller,D.J.9非白色念珠菌對(duì)唑類耐藥率增加念株菌屬耐藥性監(jiān)測(cè)協(xié)作組。中國(guó)5所醫(yī)院念珠菌屬對(duì)氟康唑和伏立康唑的耐藥性監(jiān)測(cè)。中國(guó)感染與化療雜志，2007，7（1）：14-18非白色念珠菌對(duì)伏立康唑和氟康唑的耐藥率有所上升非白色念珠菌對(duì)唑類耐藥率增加念株菌屬耐藥性監(jiān)測(cè)協(xié)作組。中國(guó)510唑類交叉耐藥ARTEMISDISKSurveillanceProgram氟康唑耐藥菌株對(duì)伏立康唑的敏感性

菌屬菌株數(shù)%S%SDD%R

白念128928.88.362.9

光滑245617.323.259.5

熱帶45717.713.668.7

近平滑31936.720.742.6

克柔2674抑菌圈：S（敏感）≥17mm;SDD（劑量依賴性敏感）14~16mm;R（耐藥）≤13mm。伏立康唑結(jié)合克柔P450酶較Flu強(qiáng)，交叉耐藥情況不如光滑明顯Pfaller.JClin

Microbiol2007唑類交叉耐藥ARTEMISDISKSurveillanc11卡泊芬凈對(duì)唑類耐藥株仍有活性卡泊芬凈對(duì)315株氟康唑耐藥念珠菌的活性菌屬菌株數(shù)根據(jù)MIC（μg/ml）的累積敏感率%12白念4195989898100光滑11096100克柔1468297100所有菌株31587979799100Messeretal.JClinMicrobiol2006;44:324–326Pfalleretal.JClinMicrobiol2005;43:5425–5427卡泊芬凈對(duì)唑類耐藥株仍有活性卡泊芬凈對(duì)315株氟康唑耐藥念珠12曲霉菌對(duì)唑類耐藥增加自2002年始，從81例患者分離的菌株顯示，有10例患者表現(xiàn)出對(duì)多種唑類耐藥；其中4例曾經(jīng)使用過(guò)伊曲康唑進(jìn)行預(yù)防治療2000年一項(xiàng)研究對(duì)900多株煙曲霉菌敏感性進(jìn)行監(jiān)測(cè)，發(fā)現(xiàn)其對(duì)伊曲康唑的耐藥率為2%；另外，2005年西班牙的一項(xiàng)研究顯示，10株臨床分離的煙曲霉菌對(duì)伏立康唑耐藥提示目前由于唑類藥物的廣泛使用，曲霉菌耐藥呈增加趨勢(shì)PaulE.Verweij,TheNewEnglandJournal

ofMedicine.356;14(2007):1481-1483G.Chamilos,D.P.Kontoyiannis.DrugResistanceUpdates8(2005)344–358曲霉菌對(duì)唑類耐藥增加自2002年始，從81例患者分離的菌株顯13小結(jié)近年來(lái)IC的發(fā)病率與病死率沒(méi)有下降，而IA的發(fā)病率與病死率呈下降趨勢(shì)，IC導(dǎo)致的疾病負(fù)擔(dān)較大，故臨床上IC不容忽視。非白色念珠菌感染比例上升，其對(duì)唑類的耐藥率有所上升；唑類間存在交叉耐藥，而卡泊芬凈對(duì)唑類耐藥菌株仍有活性曲霉菌有逐漸增多的趨勢(shì)，其中肺曲霉菌最多，病死率高唑類對(duì)曲霉菌敏感性降低或交叉耐藥小結(jié)近年來(lái)IC的發(fā)病率與病死率沒(méi)有下降，而IA的發(fā)病率與14IFI及IPFI的流行病學(xué)

IPFI的定義及診斷

IPFI的危險(xiǎn)因素

IPFI的治療卡泊芬凈在治療IPFI中的地位IFI及IPFI的流行病學(xué)15IPFI定義IPFI定義:

指真菌引起的支氣管肺部真菌感染，即真菌對(duì)氣管、支氣管和肺部的侵犯，引起氣道黏膜炎癥和肺部炎癥肉芽腫，嚴(yán)重者引起壞死性肺炎，甚至血行播散至其他部位。IPFI分類:

原發(fā)性和繼發(fā)性中華內(nèi)科雜志編輯委員會(huì).侵襲性肺部真菌感染的診斷標(biāo)準(zhǔn)與治療原則(草案)[J].中華內(nèi)科雜志,2006,45(8):697-701.

IPFI定義IPFI定義:指真菌引起的支氣管肺部真菌感染，16IPFI診斷標(biāo)準(zhǔn)宿主危險(xiǎn)因素臨床特征微生物學(xué)組織病理學(xué)確診++++臨床診斷+++-擬診+-+-擬診++--診斷IPFI分3個(gè)級(jí)別，即確診（Proven）、臨床診斷（Probable）及擬診（Possible）中華內(nèi)科雜志編輯委員會(huì).侵襲性肺部真菌感染的診斷標(biāo)準(zhǔn)與治療原則(草案)[J].中華內(nèi)科雜志,2006,45(8):697-701；ClinInfectDis2002;34:7-14；中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸病分會(huì)：肺真菌病診斷與治療專家共識(shí)2007年

宿主危險(xiǎn)因素臨床特征微生物學(xué)組織病理學(xué)確診++++臨床診斷+++-擬診++--2002年EORTC標(biāo)準(zhǔn)2007年肺真菌病診斷與治療專家共識(shí)標(biāo)準(zhǔn)排除了有危險(xiǎn)因素、微生物學(xué)檢查陽(yáng)性、但無(wú)臨床表現(xiàn)的患者，提高了擬診標(biāo)準(zhǔn)的特異性IPFI診斷標(biāo)準(zhǔn)宿主危險(xiǎn)因素臨床特征微生物學(xué)組織病理學(xué)確診+17非培養(yǎng)檢測(cè)方法

檢測(cè)方法特異性及敏感度血清半乳甘露聚糖抗原檢測(cè)（GM試驗(yàn)）特異性較為一致，一般都>85%，敏感度變化范圍較大(50%~100%)1,3-β-D-葡聚糖抗原檢測(cè)（G試驗(yàn)）對(duì)于確診或很可能IFI患者，敏感度為63%，特異性為96%；對(duì)于確診念珠菌感染患者，敏感度為90.9%，特異性為100%真菌DNA的PCR分析（全血、血清和支氣管肺泡灌洗液）PCR分析的特異性很高，敏感度變化范圍為50%~70%段菊屏,李春輝.侵襲性真菌感染診斷與治療進(jìn)展.中國(guó)感染控制雜志，2007，6（5）：359-364SennLetal.ClinInfectDis.2008;46:878-885非培養(yǎng)檢測(cè)方法檢測(cè)方法特異性及敏感度血清半乳甘露聚糖抗原特18GMEIA和qPCR診斷IPABenjaminMusher,etal.JournalofClinicalMicrobiology,2004,42(12):5517–5522.GMEIA和qPCR檢測(cè)診斷IPA的敏感度和特異性均較高GMEIA和qPCR診斷IPABenjaminMushe19

IFI及IPFI的流行病學(xué)

IPFI的定義及診斷

IPFI的危險(xiǎn)因素

IPFI的治療卡泊芬凈在治療IPFI中的地位IFI及IPFI的流行病學(xué)20IFI危險(xiǎn)因素危險(xiǎn)因素：中性粒細(xì)胞≤0.5×109/L，持續(xù)≥10d給予適宜的廣譜抗生素后仍持續(xù)發(fā)熱>4d體溫>38℃或<36℃，并有下列情況之一者:前60d內(nèi)曾有粒細(xì)胞減少>10d前30d曾用免疫抑制劑既往曾有深部真菌感染

AIDS器官移植給予免疫抑制劑者，應(yīng)用激素≥3周高危因素:中性粒細(xì)胞<0.1×109/L，持續(xù)≥3周中性粒細(xì)胞<0.5×109/L，持續(xù)≥5周有熱帶念珠菌定植無(wú)關(guān)供者或配型不合的親屬造血干細(xì)胞移植，器官移植給予免疫抑制劑者，皮質(zhì)激素>1mg/kg、中性粒細(xì)胞<0.1×109/L，持續(xù)1周，皮質(zhì)激素>2mg/kg持續(xù)>2周大劑量化療者任漢云等,免疫低下患者系統(tǒng)性真菌感染的診治進(jìn)展.臨床藥物治療雜志,2007，5（1）：7-11ClinInfectDis2002;34:7-14IFI危險(xiǎn)因素危險(xiǎn)因素：高危因素:任漢云等,免疫低下患者系21IA危險(xiǎn)因素

IA感染危險(xiǎn)因素的多因素Logistic回歸分析JuanJoséCastón,etal.Chest2007;131;230-236菌株分離陽(yáng)性發(fā)生IA感染OR（95%可信區(qū)間）POR（95%可信區(qū)間）P使用兩性霉素B氣霧劑預(yù)防31.4（12.1~81.9）0.00127.8（6.7~109.7）0.001機(jī)械通氣2.7（1.2~6.9）0.013.3（1.1~11）0.04器官移植0.2（0.1~0.6）0.0060.191（0.046~0.789）0.02IA危險(xiǎn)因素IA感染危險(xiǎn)因素的多因素Logistic回歸22IC危險(xiǎn)因素危險(xiǎn)因素在感染中可能的作用廣譜抗生素應(yīng)用*促進(jìn)真菌定植腎上腺皮質(zhì)激素免疫抑制老齡免疫抑制化療*免疫抑制惡性腫瘤免疫抑制以往念珠菌定植*穿透粘膜感染胃酸抑制*定植和移位留置導(dǎo)管*直接接觸血管腸外靜脈營(yíng)養(yǎng)*直接接觸血管、高血脂中性粒細(xì)胞減少*（<500/mm3）免疫抑制外科手術(shù)（胃腸道）*感染路徑、直接接觸血管機(jī)械通氣感染路徑腎功能衰竭/透析*免疫抑制、免疫抑制營(yíng)養(yǎng)不良免疫抑制住院時(shí)間/ICU時(shí)間病原菌暴露疾病的嚴(yán)重程度免疫抑制、侵入性操作M.A.Pfaller,D.J.Diekema.ClinicalMicrobiologyReviews,2007,20(1):133–163*為獨(dú)立危險(xiǎn)因素IC危險(xiǎn)因素危險(xiǎn)因素在感染中可能的作用廣譜抗生素應(yīng)用*促進(jìn)真23危險(xiǎn)因素分層Wenzel等應(yīng)用4種確定的危險(xiǎn)因素（抗生素種類、念珠菌定植、留置Hickman導(dǎo)管、血液透析）以及在ICU病房1%、2.5%、5%的念珠菌血癥發(fā)病率，建立條件Logistic回歸模型，評(píng)價(jià)使用估算風(fēng)險(xiǎn)閾值開(kāi)始抗真菌治療的可能性Leon等提出了“念珠菌評(píng)分”（Candidascore）：有助于ICU早期抗真菌治療。臨床膿毒血癥2分，外科手術(shù)1分，腸外靜脈營(yíng)養(yǎng)1分，多病灶的念珠菌定植1分。評(píng)分2.5為界值，患者個(gè)體評(píng)分＞2.5分確診念珠菌感染是≤

2.5分患者的7.75倍。該方法的敏感度和特異性可達(dá)81%和74%。M.A.Pfaller,D.J.Diekema.ClinicalMicrobiologyReviews,2007,20(1):133–163危險(xiǎn)因素分層Wenzel等應(yīng)用4種確定的危險(xiǎn)因素（抗生素種24IPFI危險(xiǎn)因素

44例COPD患者院內(nèi)肺部真菌感染危險(xiǎn)的Logistic多因素回歸分析多因素分析發(fā)現(xiàn)廣譜抗生素、低蛋白血癥、糖尿病、機(jī)械通氣是COPD院內(nèi)真菌感染的危險(xiǎn)因素唐小葵，羅永艾。慢性阻塞性肺疾病患者院內(nèi)肺部真菌感染危險(xiǎn)因素分析，中國(guó)實(shí)用內(nèi)科雜志，2005，25（6）：516-517因素χ2POR值OR的95%CI機(jī)械通氣9.0900.0038.3332.100~33.067低蛋白血癥7.0270.0083.5131.387~8.895糖尿病6.4750.0111.7651.765~79.714長(zhǎng)期使用抗生素4.8110.0282.6841.111~6.484長(zhǎng)期使用激素0.0370.8481.0800.493~2.364Ⅱ型呼衰0.2910.5900.4500.450~1.574IPFI危險(xiǎn)因素44例COPD患者院內(nèi)肺部真菌感染危險(xiǎn)25小結(jié)IPFI指真菌引起的支氣管肺部真菌感染，即真菌對(duì)氣管、支氣管和肺部的侵犯，引起氣道黏膜炎癥和肺部炎癥肉芽腫其診斷分為4個(gè)部分：宿主因素、臨床特征、微生物學(xué)檢查和組織病理學(xué)診斷IPFI分3個(gè)級(jí)別，即確診、臨床診斷及擬診雖然臨床診斷取得一定進(jìn)展，但是仍然較困難；故經(jīng)驗(yàn)性治療比較重要危險(xiǎn)因素包括宿主因素、免疫抑制相關(guān)因素、住院相關(guān)因素危險(xiǎn)因素分層標(biāo)準(zhǔn)或策略對(duì)早期經(jīng)驗(yàn)性治療有一定指導(dǎo)意義小結(jié)IPFI指真菌引起的支氣管肺部真菌感染，即真菌對(duì)氣管26

IFI及IPFI的流行病學(xué)

IPFI的定義及診斷

IPFI的危險(xiǎn)因素

IPFI的治療

卡泊芬凈在治療IPFI中的地位IFI及IPFI的流行病學(xué)27IPFI臨床處理程序中華內(nèi)科雜志編輯委員會(huì).侵襲性肺部真菌感染的診斷標(biāo)準(zhǔn)與治療原則(草案)[J].中華內(nèi)科雜志,2006,45(8):697-701.

急性、重癥按擬診治療或按臨床診斷治療臨床和胸部影像學(xué)征象疑似IPFI高危因素有效無(wú)效療效評(píng)價(jià)繼續(xù)治療調(diào)整治療低或無(wú)危險(xiǎn)因素亞急性或慢性、輕中癥有創(chuàng)性診斷技術(shù)組織學(xué)+微生物學(xué)診斷按確診治療抗原、DNA檢測(cè)真菌監(jiān)測(cè)IPFI臨床處理程序中華內(nèi)科雜志編輯委員會(huì).侵襲性肺部真28常用抗真菌藥物

類型常用藥物作用機(jī)制作用特點(diǎn)多烯類兩性霉素B直接作用于細(xì)胞膜固醇，增加其通透性抗菌譜廣，但不良反應(yīng)多且嚴(yán)重唑類氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑、泊沙康唑、雷夫康唑阻斷細(xì)胞色素P450介導(dǎo)的14-α-固醇脫甲基酶作用，抑制真菌細(xì)胞膜麥角固醇的生物合成抗菌譜在不同藥物間差別大，如氟康唑抗真菌譜窄，伊曲康唑有較廣的抗菌譜，但是存在藥物相互作用，口服生物利用度低5-氟尿嘧啶5-氟尿嘧啶作為偽成分抑制核酸代謝抗菌譜廣，但不良反應(yīng)多且嚴(yán)重棘白霉素卡泊芬凈、米卡芬凈、阿尼芬凈不可逆性阻斷β-1、3-D-葡聚糖合酶，影響真菌細(xì)胞壁合成機(jī)制獨(dú)特，抗菌譜較廣，需靜脈給藥段菊屏,李春輝.侵襲性真菌感染診斷與治療進(jìn)展.中國(guó)感染控制雜志，2007，6（5）：359-364ChristopherKibbler.BuildingSuccessfulStrategiestoManageInvasiveFungalInfections.17thEuropeanCongressofClinicalMicrobiologyandInfectiousDiseasesand25thInternationalCongressofChemotherapy.常用抗真菌藥物類型常用藥物作用機(jī)制作用特點(diǎn)多烯類兩性霉素B29IPFI防治策略一般預(yù)防：有宿主因素尤其是造血干細(xì)胞移植患者，防止曲霉孢子經(jīng)呼吸道吸入是預(yù)防IPFI的重要環(huán)節(jié)。除非出現(xiàn)醫(yī)院感染暴發(fā)流行病例，不主張使用抗真菌藥物預(yù)防擬診治療：即經(jīng)驗(yàn)性治療。應(yīng)綜合考慮廣譜、有效、安全和效價(jià)比等因素選擇抗真菌藥物。IDSA指南推薦卡泊芬凈等用于高危的持續(xù)（≥10天）中性粒細(xì)胞減少患者（即使廣譜抗生素治療后仍持續(xù)發(fā)熱）IA的經(jīng)驗(yàn)性治療。2009年即將發(fā)表的IDSA指南推薦棘白霉素類（如卡泊芬凈）為念珠菌血癥經(jīng)驗(yàn)性治療的首選臨床診斷治療：即先發(fā)治療。對(duì)臨床診斷患者進(jìn)行先發(fā)治療靶向治療：即確診治療。對(duì)確診患者針對(duì)真菌種類進(jìn)行特異性抗真菌治療。藥物選擇要參考藥物抗菌譜、藥理學(xué)特點(diǎn)、真菌種類、臨床病情和患者耐受性等因素中華內(nèi)科雜志編輯委員會(huì).侵襲性肺部真菌感染的診斷標(biāo)準(zhǔn)與治療原則(草案)[J].中華內(nèi)科雜志,2006,45(8):697-701.ThomasJ.Walsh,etal.ClinicalInfectiousDiseases2008;46:327-60

2009IDSAGuidelinesforInvasivecandidiasis.D.H.Dockrell.Salvagetherapyforinvasiveaspergillosis.JournalofAntimicrobialChemotherapy(2008)61,Suppl.1,i41-i44IPFI防治策略一般預(yù)防：有宿主因素尤其是造血干細(xì)胞移植患者30IC的治療策略念珠菌（血培養(yǎng)）非粒細(xì)胞減少粒細(xì)胞減少重癥膿毒血癥-膿毒血癥性休克無(wú)唑類預(yù)防用藥唑類預(yù)防用藥卡泊芬凈多烯類卡泊芬凈氟康唑：近平滑卡泊芬凈：光滑卡泊芬凈多烯類ECIL，2007；ICAAC2007（2009IDSAGuidelines）IC的治療策略念珠菌（血培養(yǎng)）非粒細(xì)胞減少粒細(xì)胞減少重癥膿毒31IC的治療藥物選擇中華內(nèi)科雜志編輯委員會(huì).侵襲性肺部真菌感染的診斷標(biāo)準(zhǔn)與治療原則(草案)[J].中華內(nèi)科雜志,2006,45(8):697-701.

菌種中國(guó)侵襲性肺部真菌感染工作組推薦藥物白念珠菌氟康唑、伊曲康唑、兩性霉素B、卡泊芬凈光滑念珠菌兩性霉素B、伏立康唑、卡泊芬凈、伊曲康唑

、氟康唑近平滑念珠菌氟康唑、伊曲康唑、卡泊芬凈、兩性毒素B、伏立康唑熱帶念珠菌氟康唑、伊曲康唑、卡泊芬凈、兩性霉素B、伏立康唑克柔念珠菌卡泊芬凈、伏立康唑、伊曲康唑、兩性霉素B季也蒙念珠菌氟康唑、伊曲康唑、卡泊芬凈、伏立康唑葡萄牙念珠菌氟康唑、伊曲康唑、卡泊芬凈、伏立康唑IC的治療藥物選擇中華內(nèi)科雜志編輯委員會(huì).侵襲性肺部真菌322004IDSA指南推薦念珠菌病的治療診斷首選治療替代治療療程念珠菌血癥粒細(xì)胞減少卡泊芬凈AmBFlu800mg/d末次陽(yáng)性血培養(yǎng)和癥狀、體征消退后14天AmBFlu400~800mg/d

非粒細(xì)胞減少卡泊芬凈Flu6mg/kg/d末次陽(yáng)性血培養(yǎng)和癥狀、體征消退，及嗜中性粒細(xì)胞恢復(fù)正常后14天AmB或L-AmB慢性播散性念珠菌病AmB或L-AmB卡泊芬凈Flu6mg/kg/d3~6個(gè)月，或經(jīng)放射學(xué)確認(rèn)損傷鈣化ClinicalInfectiousDiseases2004;38:161–892004IDSA指南推薦念珠菌病的治療診斷首選治療替代治療332009IDSA指南推薦IC治療(即將發(fā)表）對(duì)于非中性粒細(xì)胞減少患者，推薦棘白素類（如卡泊芬凈）和氟康唑?yàn)榇_診/可疑IC經(jīng)驗(yàn)性治療或初始治療的首選；對(duì)于中性粒細(xì)胞減少患者，推薦棘白霉素類（如卡泊芬凈）為初始治療藥物。下列情況推薦使用棘白霉素類（如卡泊芬凈）：中重度疾病，或近期接受過(guò)唑類預(yù)防或治療分離菌株為光滑念珠菌或克柔念珠菌下列情況推薦使用氟康唑疾病輕微，和

近期未曾使用過(guò)唑類藥物JohnH.Rex.2009IDSACandidiasisGuidelines2009IDSA指南推薦IC治療(即將發(fā)表）對(duì)于非中性粒細(xì)342007國(guó)內(nèi)專家共識(shí)—念珠菌肺炎念珠菌肺炎種類推薦藥物原發(fā)型

病情穩(wěn)定者FluIVFlu口服

病情不穩(wěn)定者Flu+5-FC

伊曲康唑耐氟康唑非白念菌感染AmB（除外季也蒙念珠菌、葡萄牙念珠菌）棘白菌素類，伏立康唑繼發(fā)型病情穩(wěn)定者首選：Flu400mg/dIV曾接受較多唑類預(yù)防性用藥的患者：卡泊芬凈或米卡芬凈，AmB或L-AmB病情不穩(wěn)定者AmB或L-AmB+/-5-FCFlu口服Flu+AmB或L-AmB5~6天Flu口服伏立康唑或棘白菌素類中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸病分會(huì)：肺真菌病診斷和治療專家共識(shí)2007年

2007國(guó)內(nèi)專家共識(shí)—念珠菌肺炎念珠菌肺炎種類推薦藥物原發(fā)35IPA的治療藥物選擇傳統(tǒng)治療為兩性霉素B，若不能耐受可使用兩性霉素B含脂制劑目前通常選用伊曲康唑危重患者可選擇伏立康唑、卡泊芬凈。必要時(shí)可聯(lián)合2種抗真菌藥物治療氟康唑?qū)Ψ吻垢腥緹o(wú)效有研究者認(rèn)為，無(wú)論是擬診治療、先發(fā)治療還是靶向治療，卡泊芬凈作為一線藥物對(duì)患者的預(yù)后及生存似乎更有益中華內(nèi)科雜志編輯委員會(huì).侵襲性肺部真菌感染的診斷標(biāo)準(zhǔn)與治療原則(草案)[J].中華內(nèi)科雜志,2006,45(8):697-701.

IPA的治療藥物選擇傳統(tǒng)治療為兩性霉素B，若不能耐受可使用兩362008IDSA指南推薦IPA治療ThomasJ.Walsh,ClinicalInfectiousDiseases2008;46:327–60一線治療替代治療注釋侵襲性肺曲霉?。↖PA）伏立康唑（靜脈注射或口服）兩性霉素B脂質(zhì)體、卡泊芬凈、伊曲康唑、泊沙康唑

由于缺乏臨床資料，初始治療不推薦聯(lián)合用藥根據(jù)患者個(gè)體情況決定增加另一種藥物或轉(zhuǎn)換治療藥物兒童患者卡泊芬凈的用量為50mg/m2/d慢性壞死性肺IA（亞急性IPA）同上同上因需要長(zhǎng)期用藥，推薦口服制劑藥物曲霉菌性腹膜炎經(jīng)驗(yàn)性治療和先發(fā)治療同上卡泊芬凈、伏立康唑、伊曲康唑同上對(duì)高危患者進(jìn)行先發(fā)治療2008IDSA指南推薦IPA治療ThomasJ.Wa372007專家共識(shí)推薦IPA的治療治療類型推薦藥物初始治療

首選VCZ6mg/kgivbidtwice4mg/kgbid

備選AmB1mg/kg/d

L-AmB3~5mg/kg/dITRZ200mgbidtwice200mg/d挽救治療

Caspo70mg/d50mg/dVCZ（初始治療未用者）：用法同初始治療L-AmB3~5mg/kg/d危及生命的IPA

Caspo+VCZCaspo+L-AmB中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸病分會(huì)：肺真菌病診斷和治療專家共識(shí)2007年

2007專家共識(shí)推薦IPA的治療治療類型推薦藥物初始治療382008IDSA指南推薦的劑量常見(jiàn)抗真菌治療藥物推薦劑量L-AMB3mg/kg/d卡泊芬凈70mg/d50mg/d伊曲康唑200~400mg/d伏立康唑6mg/kgq12h3mg/kgq12hClinicalInfectiousDiseases2008;46:327-602008IDSA指南推薦的劑量常見(jiàn)抗真菌治療藥物推薦劑量L39治療時(shí)機(jī)的選擇是關(guān)鍵

MatthewMorrell,etal.AntimicrobialAgentsandChemotherapy,2005,49(9):3640–3645早期治療可以達(dá)成較好的臨床效果終點(diǎn)12h內(nèi)開(kāi)始治療12h后開(kāi)始治療P微生物清除率(%)100980.55機(jī)械通氣時(shí)間(天)0±07.0±15.60.016重癥監(jiān)護(hù)時(shí)間(天)0.4±1.39.4±19.40.019平均住院時(shí)間(天)40.2±18.131.4±29.70.056開(kāi)始治療時(shí)間對(duì)臨床效果的影響治療時(shí)機(jī)的選擇是關(guān)鍵MatthewMorrell,et40治療時(shí)機(jī)的選擇是關(guān)鍵

早期治療生存率高，延誤治療病死率增加Gareyetal.ClinInfectDis.2006;43:25-31.

治療時(shí)機(jī)的選擇是關(guān)鍵早期治療生存率高，延誤治療病死率增加G41療程充分降低病死率IDSA推薦IA治療的療程通常至少6~12周；對(duì)于免疫抑制患者，在免疫抑制過(guò)程中應(yīng)持續(xù)治療至損害消失。充分治療顯著降低病死率療程不充分對(duì)念珠菌菌血癥病死率的影響Morganetal.InfectControlHospEpidemiol.2005療程充分降低病死率IDSA推薦IA治療的療程通常至少6~1242小

結(jié)抗真菌治療分為預(yù)防性治療、經(jīng)驗(yàn)性治療、先發(fā)治療、靶向治療對(duì)于無(wú)中性粒細(xì)胞減少合并IC患者，IDSA推薦棘白素類和氟康唑?yàn)榻?jīng)驗(yàn)性治療或初始治療的首選對(duì)于中性粒細(xì)胞減少合并IC患者，IDSA推薦棘白霉素類（如卡泊芬凈）為初始治療藥物對(duì)于IA，卡泊芬凈可以作為替代治療藥物。有研究者認(rèn)為，無(wú)論是擬診治療、先發(fā)治療還是靶向治療，卡泊芬凈作為一線藥物對(duì)患者的預(yù)后及生存率似乎更有益恰當(dāng)?shù)闹委煏r(shí)機(jī)和足夠的療程可以顯著降低病死率IDSA推薦IPA治療的療程通常至少6~12周小結(jié)抗真菌治療分為預(yù)防性治療、經(jīng)驗(yàn)性治療、先發(fā)治療、靶向43IFI及IPFI的流行病學(xué)

IPFI的定義及診斷

IPFI的危險(xiǎn)因素

IPFI的治療卡泊芬凈在治療IPFI中的地位IFI及IPFI的流行病學(xué)44卡泊芬凈抗菌譜廣曲霉菌屬：煙曲霉菌、黃曲霉菌、黑曲霉菌和土曲霉菌念珠菌屬：白念珠菌（包括氟康唑、兩性霉素B及氟胞嘧啶耐藥株）非白念珠菌屬（如熱帶、光滑、近平滑、克柔念珠菌）等均有良好抗菌作用肺孢子菌皮炎芽生菌對(duì)隱球菌屬、鐮刀霉屬、毛霉菌等真菌無(wú)活性JohanMaertens.InternationalJournalofAntimicrobialAgents27(2006)457–467.卡泊芬凈抗菌譜廣曲霉菌屬：煙曲霉菌、黃曲霉菌、黑曲霉菌和土曲45

6種抗真菌藥物對(duì)曲霉菌屬的MIC值范圍（μg/mL）卡泊芬凈對(duì)各種曲霉菌屬的抑菌效果均較好周鐵麗,彭婷婷,李玉萍等，中華醫(yī)院感染學(xué)雜志，2007，17（10）：1309-1311卡泊芬凈抗菌活性高抗真菌藥物MIC范圍MIC50MIC90伊曲康唑0.19~40.501.00氟康唑192.00~256256.00256.00酮康唑0.50~126.0032.00兩性霉素B0.094~320.502.00卡泊芬凈

0.004~320.0940.255-氟胞嘧啶0.380~3232.0032.006種抗真菌藥物對(duì)曲霉菌屬的MIC值范圍（μg/mL）46

曲霉菌屬對(duì)6種抗真菌藥物的MIC值范圍（μg/mL）卡泊芬凈對(duì)各種曲霉菌屬的抑菌效果均較好周鐵麗,彭婷婷,李玉萍等，中華醫(yī)院感染學(xué)雜志，2007，17（10）：1309-1311卡泊芬凈抗菌活性高抗真菌藥物煙曲霉黃曲霉黑曲霉伊曲康唑0.477±0.3790.667±0.2892.667±1.528氟康唑256234.70±36.90256酮康唑8.50±8.6601.00±0.5016.670±13.61兩性霉素B0.727±0.8362.25±1.6390.174±0.180卡泊芬凈

0.081±0.0450.210±0.0350.090±0.0895-氟胞嘧啶323221.580±18.04曲霉菌屬對(duì)6種抗真菌藥物的MIC值范圍（μg/mL）47卡泊芬凈對(duì)念珠菌敏感性穩(wěn)定卡泊芬凈對(duì)臨床分離念珠菌敏感性趨勢(shì)分析M.A.Pfaller,L.Boyken,R.J.Hollis,etal.JournalofClinicalMicrobiology,2006,44(3):760–763卡泊芬凈對(duì)臨床分離念珠菌的抗菌活性在4年中敏感性高且保持穩(wěn)定，MIC=1μg/mL時(shí)，99%菌株敏感卡泊芬凈對(duì)念珠菌敏感性穩(wěn)定卡泊芬凈對(duì)臨床分離念珠菌敏感性趨勢(shì)48耐氟康唑念珠菌對(duì)棘白霉素類高度敏感臨床分離的315株耐氟康唑念珠菌對(duì)棘白霉素類的敏感性分析M.A.Pfaller,D.J.Diekema.ClinicalMicrobiologyReviews,2007,20(1):133–163耐氟康唑念珠菌對(duì)棘白霉素類高度敏感臨床分離的315株耐氟康唑49臨床療效佳，毒副作用少研究患者治療轉(zhuǎn)歸卓超等200718例IA患者卡泊芬凈首選或替代治療臨床有效率為38.9%(7/18)；10例IPA患者中，5例臨床有效；無(wú)不良反應(yīng)Maertensetal,200490例IA患者卡泊芬凈28天（中位值）臨床有效率為45%；64例IPA患者中，以往接受AmpB或唑類治療50%臨床有效，毒副作用少

MaertensJetal,200653例IA患者，卡泊芬凈與其它藥物聯(lián)用臨床有效率為55%，84天時(shí)為49%；81%為IPA無(wú)1例患者因卡泊芬凈毒性而中止治療Aliff,etal200330例對(duì)Amp卡泊芬凈+AmpB總體臨床有效率為60%，其中20%完全有效耐受的IPFI患者24天（中位值）20例中性粒細(xì)胞減少、化療后發(fā)生IPA的患者臨床有效率為75%

Anttilaetal,200352歲腎移植合并卡泊芬凈65天成功改善癥狀，減輕曲霉菌損傷，患者耐受IPA患者性極好，僅在20天時(shí)AST一過(guò)性升高Candonietal,200532例確診或很卡泊芬凈20天總體臨床有效率為56%，其中12/18充分可能IPFI患者（中位值）完全有效，6/18部分有效，2例病情穩(wěn)定Tacconeetal,200347歲化療后并發(fā)卡泊芬凈15天AmpB腎毒性以及臨床惡化促使換用卡泊芬凈IPA的ALL患者卡泊芬凈治療后患者肺部IA的臨床和影像學(xué)征象消失，在6個(gè)月的隨訪期間肺部損傷完全消失臨床療效佳，毒副作用少研究患者50臨床療效佳，毒副作用少研究患者治療轉(zhuǎn)歸Sallmannetal,200313歲CGD患者卡泊芬凈29天后加用聯(lián)合治療3周內(nèi)改善肺部侵潤(rùn)并發(fā)IPAAmpB

21天Carbyetal,200423歲心臟-肺移植卡泊芬凈7周臨床和影像學(xué)征象持續(xù)改善，無(wú)副作用發(fā)生并發(fā)IPA患者Ifranetal,200535歲AML并發(fā)卡泊芬凈27天肺部損傷緩解，在移植期間和移植后無(wú)發(fā)熱肺部IA患者（中位值）AimeeKetal,2006122例確診IC患者卡泊芬凈血行性感染患者的臨床治愈率為83%，微生物

104個(gè)連續(xù)療程治愈率為75%。各念珠菌治療成功率：光滑為93%、白色為77%、近平滑為100%。副作用少Jorge,etal2002239例IC患者73.4%使用卡泊芬凈MITT分析時(shí)卡泊芬凈和AmpB組臨床有效率分別

61.7%使用AmpB為73.4%和61.7%，對(duì)可評(píng)估患者分析時(shí)，卡泊芬凈和AmpB組臨床有效率分別為80.7%和64.9%?？ú捶覂艚M副作用和中止治療的人數(shù)明顯較AmpB少

臨床療效佳，毒副作用少研究患者51MarchettiO,CordonnierC,CalandraT.EJC.2007;Suppl5:32–42.NationalComprehensiveCancerNetwork..Accessed30March2008.RAFAELDELACAMARA.34thAnnualMeetingoftheEuropeanGroupforBloodandMarrowTransplantation,2008AlisonFreifeld.Clinicalpracticeguidelinefortheuseofantimicrobialagentsinneutropenicpatientswithcancer:2007update.各種指南：卡泊芬凈的證據(jù)級(jí)別2007年更新：經(jīng)驗(yàn)性治療的抗真菌藥物a對(duì)毛霉菌沒(méi)有活性;b輸液相關(guān)毒性（發(fā)熱，寒冷，缺氧）；c與AmB相比達(dá)不到10%非劣效性（且未通過(guò)FDA認(rèn)證），治療曲霉菌的一線藥，對(duì)念珠菌有效，治療IFI突然發(fā)作有效。*針對(duì)發(fā)熱和中性粒細(xì)胞減少患者伏立康唑Ba,b,cB-I伊曲康唑Ca,cB-I*MarchettiO,CordonnierC,Cal52小結(jié)卡泊芬凈抗真菌譜廣，對(duì)大多數(shù)臨床分離致病性真菌如念珠菌和曲霉菌抗菌活性較高對(duì)唑類耐藥的菌株具有抗菌活性卡泊芬凈治療侵襲性肺部曲霉病和念珠菌病的臨床療效佳，毒副作用少，患者耐受性良好對(duì)于其他藥物治療無(wú)效或不能耐受的IA，卡泊芬凈單藥或聯(lián)合用藥有效率高不同權(quán)威指南均推薦卡泊芬凈作為真菌經(jīng)驗(yàn)治療的一線選擇小結(jié)卡泊芬凈抗真菌譜廣，對(duì)大多數(shù)臨床分離致病性真菌如念珠菌53此課件下載可自行編輯修改，供參考！部分內(nèi)容來(lái)源于網(wǎng)絡(luò)，如有侵權(quán)請(qǐng)與我聯(lián)系刪除！此課件下載可自行編輯修改，供參考！54

侵襲性真菌感染（IFI）的診療進(jìn)展

聚焦侵襲性肺部真菌感染（IPFI）侵襲性真菌感染（IFI）的診療進(jìn)展

55IFI及IPFI的流行病學(xué)

IPFI的定義及診斷

IPFI的危險(xiǎn)因素

IPFI的治療卡泊芬凈在治療IPFI中的地位IFI及IPFI的流行病學(xué)56侵襲性真菌感染（Invasivefungalinfection，IFI）定義及分類IFI定義：指穿透通常無(wú)菌狀態(tài)的人體淺表組織，侵犯至人體深部組織器官的真菌感染；IFI是院內(nèi)感染常見(jiàn)的類型之一IFI分類：確定IFI、很可能IFI、可能IFI感染真菌：種類多，以侵襲性念珠菌?。↖C）和侵襲性曲霉病（IA）常見(jiàn)感染部位：累計(jì)各臟器，以肺部為原發(fā)灶或并發(fā)肺部感染者常見(jiàn)，即侵襲性肺部真菌感染（invasivepulmonaryfungalinfections,IPFI）侵襲性真菌感染（Invasivefungalinfect57發(fā)生率（每100,000人）IC發(fā)病率較IA高，1996~2002年發(fā)病率較平穩(wěn)，而2003年明顯增加；IA發(fā)病率則呈下降趨勢(shì)年美國(guó)IC和IA發(fā)病率趨勢(shì)圖NHDS[]IFI發(fā)病率發(fā)生率（每100,000人）IC發(fā)病率較IA高，1996~2581991年~2003年美國(guó)IC和IA導(dǎo)致的全因病死率ChristopherKibbler.BuildingSuccessfulStrategiestoManageInvasiveFungalInfections.17thEuropeanCongressofClinicalMicrobiologyandInfectiousDiseasesand25thInternationalCongressofChemotherapy（NHDSmultiple-cause-of-deathdatafrompublicusefiles[]）IFI病死率IC的病死率近年來(lái)保持平穩(wěn)，而IA病死率呈下降趨勢(shì)1991年~2003年美國(guó)IC和IA導(dǎo)致的全因病死率Chri59IFI分布

以ICU、呼吸科、血液科發(fā)病率最高白念珠菌是主要致病菌呼吸道是主要感染部位。達(dá)到確診和疑似診斷標(biāo)準(zhǔn)的分別占5%和21%，68%達(dá)到可能診斷標(biāo)準(zhǔn)總病死率為21%，真菌血癥的病死率為26%。深部真菌感染的病死率較一般住院病人高

鐘韻;謝燦茂;中華醫(yī)學(xué)會(huì)第七次全國(guó)呼吸病學(xué)術(shù)會(huì)議暨學(xué)習(xí)班論文匯編

2006年IFI分布以ICU、呼吸科、血液科發(fā)病率最高鐘韻;謝燦60IPFI常見(jiàn)病原菌1988~1997年美國(guó)確診的肺部真菌感染1986~1998年中國(guó)肺部真菌感染2002~2006年中國(guó)確診的肺部真菌感染分布施毅，重視侵襲性肺部真菌感染的診治。醫(yī)學(xué)研究生學(xué)報(bào)，2007，20（3）：225-229在確診的IPFI患者中，致病菌以曲霉和曲霉+念珠菌占第一位；而在擬診和定植患者中以單純念珠菌占首位IPFI常見(jiàn)病原菌1988~1997年1986~1998年261IC

由念珠菌屬引起的侵襲性真菌感染，包括念珠菌血癥、播散性念珠菌病以及累及深部器官、心內(nèi)膜、腦膜的念珠菌病成為血液感染的主要致病菌，占第4位，病死率高。白色念珠菌感染有所減少，而非白色念珠菌感染的病例增多，并且出現(xiàn)耐藥IA有逐漸增多的趨勢(shì)，曲霉菌是繼念珠菌之后第二常見(jiàn)的真菌病原體肺曲霉菌感染約占70%~90%多見(jiàn)于血液腫瘤化療和造血干細(xì)胞移植的患者，發(fā)病率約40%。肝臟、肺、心臟移植患者的曲霉菌感染發(fā)生率達(dá)30%，病死率高達(dá)60%~90%馬軍，侵襲性真菌感染的流行病學(xué)，中華醫(yī)學(xué)雜志，2005，85（21）：1443-1444IC及IA的特點(diǎn)ICIA馬軍，侵襲性真菌感染的流行病學(xué)，中華醫(yī)學(xué)雜志，262非白色念珠菌感染比例M.A.Pfaller,D.J.Diekema,D.L.Gibbs,etal.JournalofClinicalMicrobiology,2007,45(6):1735–1745非白色念珠菌感染的比例從1997年起逐年上升，在停用氟康唑的2003年，非白色念珠菌感染的比例又有所下降非白色念珠菌感染比例M.A.Pfaller,D.J.63非白色念珠菌對(duì)唑類耐藥率增加念株菌屬耐藥性監(jiān)測(cè)協(xié)作組。中國(guó)5所醫(yī)院念珠菌屬對(duì)氟康唑和伏立康唑的耐藥性監(jiān)測(cè)。中國(guó)感染與化療雜志，2007，7（1）：14-18非白色念珠菌對(duì)伏立康唑和氟康唑的耐藥率有所上升非白色念珠菌對(duì)唑類耐藥率增加念株菌屬耐藥性監(jiān)測(cè)協(xié)作組。中國(guó)564唑類交叉耐藥ARTEMISDISKSurveillanceProgram氟康唑耐藥菌株對(duì)伏立康唑的敏感性

菌屬菌株數(shù)%S%SDD%R

白念128928.88.362.9

光滑245617.323.259.5

熱帶45717.713.668.7

近平滑31936.720.742.6

克柔2674抑菌圈：S（敏感）≥17mm;SDD（劑量依賴性敏感）14~16mm;R（耐藥）≤13mm。伏立康唑結(jié)合克柔P450酶較Flu強(qiáng)，交叉耐藥情況不如光滑明顯Pfaller.JClin

Microbiol2007唑類交叉耐藥ARTEMISDISKSurveillanc65卡泊芬凈對(duì)唑類耐藥株仍有活性卡泊芬凈對(duì)315株氟康唑耐藥念珠菌的活性菌屬菌株數(shù)根據(jù)MIC（μg/ml）的累積敏感率%12白念4195989898100光滑11096100克柔1468297100所有菌株31587979799100Messeretal.JClinMicrobiol2006;44:324–326Pfalleretal.JClinMicrobiol2005;43:5425–5427卡泊芬凈對(duì)唑類耐藥株仍有活性卡泊芬凈對(duì)315株氟康唑耐藥念珠66曲霉菌對(duì)唑類耐藥增加自2002年始，從81例患者分離的菌株顯示，有10例患者表現(xiàn)出對(duì)多種唑類耐藥；其中4例曾經(jīng)使用過(guò)伊曲康唑進(jìn)行預(yù)防治療2000年一項(xiàng)研究對(duì)900多株煙曲霉菌敏感性進(jìn)行監(jiān)測(cè)，發(fā)現(xiàn)其對(duì)伊曲康唑的耐藥率為2%；另外，2005年西班牙的一項(xiàng)研究顯示，10株臨床分離的煙曲霉菌對(duì)伏立康唑耐藥提示目前由于唑類藥物的廣泛使用，曲霉菌耐藥呈增加趨勢(shì)PaulE.Verweij,TheNewEnglandJournal

ofMedicine.356;14(2007):1481-1483G.Chamilos,D.P.Kontoyiannis.DrugResistanceUpdates8(2005)344–358曲霉菌對(duì)唑類耐藥增加自2002年始，從81例患者分離的菌株顯67小結(jié)近年來(lái)IC的發(fā)病率與病死率沒(méi)有下降，而IA的發(fā)病率與病死率呈下降趨勢(shì)，IC導(dǎo)致的疾病負(fù)擔(dān)較大，故臨床上IC不容忽視。非白色念珠菌感染比例上升，其對(duì)唑類的耐藥率有所上升；唑類間存在交叉耐藥，而卡泊芬凈對(duì)唑類耐藥菌株仍有活性曲霉菌有逐漸增多的趨勢(shì)，其中肺曲霉菌最多，病死率高唑類對(duì)曲霉菌敏感性降低或交叉耐藥小結(jié)近年來(lái)IC的發(fā)病率與病死率沒(méi)有下降，而IA的發(fā)病率與68IFI及IPFI的流行病學(xué)

IPFI的定義及診斷

IPFI的危險(xiǎn)因素

IPFI的治療卡泊芬凈在治療IPFI中的地位IFI及IPFI的流行病學(xué)69IPFI定義IPFI定義:

指真菌引起的支氣管肺部真菌感染，即真菌對(duì)氣管、支氣管和肺部的侵犯，引起氣道黏膜炎癥和肺部炎癥肉芽腫，嚴(yán)重者引起壞死性肺炎，甚至血行播散至其他部位。IPFI分類:

原發(fā)性和繼發(fā)性中華內(nèi)科雜志編輯委員會(huì).侵襲性肺部真菌感染的診斷標(biāo)準(zhǔn)與治療原則(草案)[J].中華內(nèi)科雜志,2006,45(8):697-701.

IPFI定義IPFI定義:指真菌引起的支氣管肺部真菌感染，70IPFI診斷標(biāo)準(zhǔn)宿主危險(xiǎn)因素臨床特征微生物學(xué)組織病理學(xué)確診++++臨床診斷+++-擬診+-+-擬診++--診斷IPFI分3個(gè)級(jí)別，即確診（Proven）、臨床診斷（Probable）及擬診（Possible）中華內(nèi)科雜志編輯委員會(huì).侵襲性肺部真菌感染的診斷標(biāo)準(zhǔn)與治療原則(草案)[J].中華內(nèi)科雜志,2006,45(8):697-701；ClinInfectDis2002;34:7-14；中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸病分會(huì)：肺真菌病診斷與治療專家共識(shí)2007年

宿主危險(xiǎn)因素臨床特征微生物學(xué)組織病理學(xué)確診++++臨床診斷+++-擬診++--2002年EORTC標(biāo)準(zhǔn)2007年肺真菌病診斷與治療專家共識(shí)標(biāo)準(zhǔn)排除了有危險(xiǎn)因素、微生物學(xué)檢查陽(yáng)性、但無(wú)臨床表現(xiàn)的患者，提高了擬診標(biāo)準(zhǔn)的特異性IPFI診斷標(biāo)準(zhǔn)宿主危險(xiǎn)因素臨床特征微生物學(xué)組織病理學(xué)確診+71非培養(yǎng)檢測(cè)方法

檢測(cè)方法特異性及敏感度血清半乳甘露聚糖抗原檢測(cè)（GM試驗(yàn)）特異性較為一致，一般都>85%，敏感度變化范圍較大(50%~100%)1,3-β-D-葡聚糖抗原檢測(cè)（G試驗(yàn)）對(duì)于確診或很可能IFI患者，敏感度為63%，特異性為96%；對(duì)于確診念珠菌感染患者，敏感度為90.9%，特異性為100%真菌DNA的PCR分析（全血、血清和支氣管肺泡灌洗液）PCR分析的特異性很高，敏感度變化范圍為50%~70%段菊屏,李春輝.侵襲性真菌感染診斷與治療進(jìn)展.中國(guó)感染控制雜志，2007，6（5）：359-364SennLetal.ClinInfectDis.2008;46:878-885非培養(yǎng)檢測(cè)方法檢測(cè)方法特異性及敏感度血清半乳甘露聚糖抗原特72GMEIA和qPCR診斷IPABenjaminMusher,etal.JournalofClinicalMicrobiology,2004,42(12):5517–5522.GMEIA和qPCR檢測(cè)診斷IPA的敏感度和特異性均較高GMEIA和qPCR診斷IPABenjaminMushe73

IFI及IPFI的流行病學(xué)

IPFI的定義及診斷

IPFI的危險(xiǎn)因素

IPFI的治療卡泊芬凈在治療IPFI中的地位IFI及IPFI的流行病學(xué)74IFI危險(xiǎn)因素危險(xiǎn)因素：中性粒細(xì)胞≤0.5×109/L，持續(xù)≥10d給予適宜的廣譜抗生素后仍持續(xù)發(fā)熱>4d體溫>38℃或<36℃，并有下列情況之一者:前60d內(nèi)曾有粒細(xì)胞減少>10d前30d曾用免疫抑制劑既往曾有深部真菌感染

AIDS器官移植給予免疫抑制劑者，應(yīng)用激素≥3周高危因素:中性粒細(xì)胞<0.1×109/L，持續(xù)≥3周中性粒細(xì)胞<0.5×109/L，持續(xù)≥5周有熱帶念珠菌定植無(wú)關(guān)供者或配型不合的親屬造血干細(xì)胞移植，器官移植給予免疫抑制劑者，皮質(zhì)激素>1mg/kg、中性粒細(xì)胞<0.1×109/L，持續(xù)1周，皮質(zhì)激素>2mg/kg持續(xù)>2周大劑量化療者任漢云等,免疫低下患者系統(tǒng)性真菌感染的診治進(jìn)展.臨床藥物治療雜志,2007，5（1）：7-11ClinInfectDis2002;34:7-14IFI危險(xiǎn)因素危險(xiǎn)因素：高危因素:任漢云等,免疫低下患者系75IA危險(xiǎn)因素

IA感染危險(xiǎn)因素的多因素Logistic回歸分析JuanJoséCastón,etal.Chest2007;131;230-236菌株分離陽(yáng)性發(fā)生IA感染OR（95%可信區(qū)間）POR（95%可信區(qū)間）P使用兩性霉素B氣霧劑預(yù)防31.4（12.1~81.9）0.00127.8（6.7~109.7）0.001機(jī)械通氣2.7（1.2~6.9）0.013.3（1.1~11）0.04器官移植0.2（0.1~0.6）0.0060.191（0.046~0.789）0.02IA危險(xiǎn)因素IA感染危險(xiǎn)因素的多因素Logistic回歸76IC危險(xiǎn)因素危險(xiǎn)因素在感染中可能的作用廣譜抗生素應(yīng)用*促進(jìn)真菌定植腎上腺皮質(zhì)激素免疫抑制老齡免疫抑制化療*免疫抑制惡性腫瘤免疫抑制以往念珠菌定植*穿透粘膜感染胃酸抑制*定植和移位留置導(dǎo)管*直接接觸血管腸外靜脈營(yíng)養(yǎng)*直接接觸血管、高血脂中性粒細(xì)胞減少*（<500/mm3）免疫抑制外科手術(shù)（胃腸道）*感染路徑、直接接觸血管機(jī)械通氣感染路徑腎功能衰竭/透析*免疫抑制、免疫抑制營(yíng)養(yǎng)不良免疫抑制住院時(shí)間/ICU時(shí)間病原菌暴露疾病的嚴(yán)重程度免疫抑制、侵入性操作M.A.Pfaller,D.J.Diekema.ClinicalMicrobiologyReviews,2007,20(1):133–163*為獨(dú)立危險(xiǎn)因素IC危險(xiǎn)因素危險(xiǎn)因素在感染中可能的作用廣譜抗生素應(yīng)用*促進(jìn)真77危險(xiǎn)因素分層Wenzel等應(yīng)用4種確定的危險(xiǎn)因素（抗生素種類、念珠菌定植、留置Hickman導(dǎo)管、血液透析）以及在ICU病房1%、2.5%、5%的念珠菌血癥發(fā)病率，建立條件Logistic回歸模型，評(píng)價(jià)使用估算風(fēng)險(xiǎn)閾值開(kāi)始抗真菌治療的可能性Leon等提出了“念珠菌評(píng)分”（Candidascore）：有助于ICU早期抗真菌治療。臨床膿毒血癥2分，外科手術(shù)1分，腸外靜脈營(yíng)養(yǎng)1分，多病灶的念珠菌定植1分。評(píng)分2.5為界值，患者個(gè)體評(píng)分＞2.5分確診念珠菌感染是≤

2.5分患者的7.75倍。該方法的敏感度和特異性可達(dá)81%和74%。M.A.Pfaller,D.J.Diekema.ClinicalMicrobiologyReviews,2007,20(1):133–163危險(xiǎn)因素分層Wenzel等應(yīng)用4種確定的危險(xiǎn)因素（抗生素種78IPFI危險(xiǎn)因素

44例COPD患者院內(nèi)肺部真菌感染危險(xiǎn)的Logistic多因素回歸分析多因素分析發(fā)現(xiàn)廣譜抗生素、低蛋白血癥、糖尿病、機(jī)械通氣是COPD院內(nèi)真菌感染的危險(xiǎn)因素唐小葵，羅永艾。慢性阻塞性肺疾病患者院內(nèi)肺部真菌感染危險(xiǎn)因素分析，中國(guó)實(shí)用內(nèi)科雜志，2005，25（6）：516-517因素χ2POR值OR的95%CI機(jī)械通氣9.0900.0038.3332.100~33.067低蛋白血癥7.0270.0083.5131.387~8.895糖尿病6.4750.0111.7651.765~79.714長(zhǎng)期使用抗生素4.8110.0282.6841.111~6.484長(zhǎng)期使用激素0.0370.8481.0800.493~2.364Ⅱ型呼衰0.2910.5900.4500.450~1.574IPFI危險(xiǎn)因素44例COPD患者院內(nèi)肺部真菌感染危險(xiǎn)79小結(jié)IPFI指真菌引起的支氣管肺部真菌感染，即真菌對(duì)氣管、支氣管和肺部的侵犯，引起氣道黏膜炎癥和肺部炎癥肉芽腫其診斷分為4個(gè)部分：宿主因素、臨床特征、微生物學(xué)檢查和組織病理學(xué)診斷IPFI分3個(gè)級(jí)別，即確診、臨床診斷及擬診雖然臨床診斷取得一定進(jìn)展，但是仍然較困難；故經(jīng)驗(yàn)性治療比較重要危險(xiǎn)因素包括宿主因素、免疫抑制相關(guān)因素、住院相關(guān)因素危險(xiǎn)因素分層標(biāo)準(zhǔn)或策略對(duì)早期經(jīng)驗(yàn)性治療有一定指導(dǎo)意義小結(jié)IPFI指真菌引起的支氣管肺部真菌感染，即真菌對(duì)氣管80

IFI及IPFI的流行病學(xué)

IPFI的定義及診斷

IPFI的危險(xiǎn)因素

IPFI的治療

卡泊芬凈在治療IPFI中的地位IFI及IPFI的流行病學(xué)81IPFI臨床處理程序中華內(nèi)科雜志編輯委員會(huì).侵襲性肺部真菌感染的診斷標(biāo)準(zhǔn)與治療原則(草案)[J].中華內(nèi)科雜志,2006,45(8):697-701.

急性、重癥按擬診治療或按臨床診斷治療臨床和胸部影像學(xué)征象疑似IPFI高危因素有效無(wú)效療效評(píng)價(jià)繼續(xù)治療調(diào)整治療低或無(wú)危險(xiǎn)因素亞急性或慢性、輕中癥有創(chuàng)性診斷技術(shù)組織學(xué)+微生物學(xué)診斷按確診治療抗原、DNA檢測(cè)真菌監(jiān)測(cè)IPFI臨床處理程序中華內(nèi)科雜志編輯委員會(huì).侵襲性肺部真82常用抗真菌藥物

類型常用藥物作用機(jī)制作用特點(diǎn)多烯類兩性霉素B直接作用于細(xì)胞膜固醇，增加其通透性抗菌譜廣，但不良反應(yīng)多且嚴(yán)重唑類氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑、泊沙康唑、雷夫康唑阻斷細(xì)胞色素P450介導(dǎo)的14-α-固醇脫甲基酶作用，抑制真菌細(xì)胞膜麥角固醇的生物合成抗菌譜在不同藥物間差別大，如氟康唑抗真菌譜窄，伊曲康唑有較廣的抗菌譜，但是存在藥物相互作用，口服生物利用度低5-氟尿嘧啶5-氟尿嘧啶作為偽成分抑制核酸代謝抗菌譜廣，但不良反應(yīng)多且嚴(yán)重棘白霉素卡泊芬凈、米卡