XXXX年病毒性肝炎診斷治療新進展課件

病毒性肝炎診療新進展張躍新新疆醫(yī)科大學第一臨床醫(yī)學院傳染病學教研室新疆醫(yī)科大學第一臨床醫(yī)學院感染科病毒性肝炎診療新進展新疆醫(yī)科大學第一臨床醫(yī)學院感染科1概述

定義：是由肝炎病毒（甲、乙、丙、丁、戊型）引起的以肝臟炎癥和壞死病變?yōu)橹鞯囊唤M傳染病。臨床上以疲力、食欲減退、肝腫大、肝功能異常，為主要表現(xiàn)。部分病例出現(xiàn)黃疸，或肝衰竭。乙、丙、丁型肝炎易發(fā)展為慢性肝炎或肝硬化和肝癌。近來又發(fā)現(xiàn)HGV、TTV等，但其致病性尚未明確。其他病毒如CMV、EBV、單純皰疹病毒等亦可引起肝炎，但各有特點，分別稱之為CMV肝炎、EBV肝炎等。新疆醫(yī)科大學第一臨床醫(yī)學院感染科概述定義：是由肝炎病毒（甲、乙、丙、丁、戊型）引起的以2一、病原學甲型肝炎病毒（hepatitisAvirus，HAV）乙型肝炎病毒（hepatitisBvirus，HBV）丙型肝炎病毒（hepatitisCvirus，HCV）丁型肝炎病毒（hepatitisDvirus，HDV）戊型肝炎病毒（hepatitisEvirus，HEV）其它：庚型肝炎病毒（hepatitisGvirus，HGV）輸血傳播病毒（transfusiontransmittedvirus，TTV）新疆醫(yī)科大學第一臨床醫(yī)學院感染科一、病原學甲型肝炎病毒（hepatitisAvirus，3甲型肝炎病毒（電鏡）形態(tài)結構：微小的RNA病毒，嗜肝RNA病毒屬，球形，27nm-28nm,無包膜。為單股線狀RNA，7478bp組成。新疆醫(yī)科大學第一臨床醫(yī)學院感染科甲型肝炎病毒（電鏡）形態(tài)結構：新疆醫(yī)科大學第一臨床醫(yī)學院感染4甲肝病毒（HAV）生物學特性：人、狨猴及黑猩猩易感。在細胞培養(yǎng)中不引起細胞病變或死亡。穩(wěn)定性：抵抗力強，耐受56。C30分，室溫1周。在干糞中25℃能存活30d，在貝殼類、污水、泥土中存活數月。煮沸5min全部滅活，70%乙醇25。C3分可部分滅活。HAV復制：在肝細胞內復制。HAV分型：一個血清型和一個抗原抗體系統(tǒng)。故甲肝診斷試劑與甲肝疫苗全球通用。新疆醫(yī)科大學第一臨床醫(yī)學院感染科甲肝病毒（HAV）新疆醫(yī)科大學第一臨床醫(yī)學院感染科5乙肝病毒（HBV）形態(tài)與結構：HBV是嗜肝DNA病毒科電鏡下HBV呈現(xiàn)三種顆粒：

完整的HBV顆粒：Dane顆粒，42nm。結構：包膜（HBsAg、糖蛋白等）核心（環(huán)狀雙股

DNA、DNAp、HBcAg）球狀顆粒：由HBV外膜蛋白組成管狀顆粒：由HBV外膜蛋白組成新疆醫(yī)科大學第一臨床醫(yī)學院感染科乙肝病毒（HBV）形態(tài)與結構：HBV是嗜肝DNA病毒科新疆醫(yī)6乙型肝炎病毒顆粒的三種形態(tài)完整病毒顆粒球狀顆粒管狀顆粒新疆醫(yī)科大學第一臨床醫(yī)學院感染科乙型肝炎病毒顆粒的三種形態(tài)完整病毒顆粒球狀顆粒管狀顆粒新疆醫(yī)7HBsAgHBVDNApHBVDNAHBcAg新疆醫(yī)科大學第一臨床醫(yī)學院感染科HBsAgHBVDNApHBVDNAHBcAg新疆醫(yī)科大8HBV基因組

HBV基因組：即不完整的雙股環(huán)狀DNA，3200bp,長鏈又稱負鏈（L），短鏈稱為正鏈（S）。在L鏈上有4個開放讀碼框架區(qū)（ORF）：S區(qū)、C區(qū)、P區(qū)和X區(qū)。S區(qū)：編碼外膜蛋白（即HBsAg）；C區(qū)：分為前C區(qū)：編碼HBeAg；C區(qū)：編碼核心蛋白（即HBcAg）；P區(qū)：編碼DNA多聚酶（DNAp）；X區(qū)：編碼X蛋白，與肝癌（PHC）的發(fā)生有關。新疆醫(yī)科大學第一臨床醫(yī)學院感染科HBV基因組HBV基因組：即不完整的雙股環(huán)狀DNA，329HBV基因及表達產物HBsAgHBVDNApHBxAgHBeAgHBcAgpre-c區(qū)C區(qū)S區(qū)P區(qū)X區(qū)新疆醫(yī)科大學第一臨床醫(yī)學院感染科HBV基因及表達產物HBsAgHBVDNApHBxAgH10核心基因乙型肝炎病毒HBeAg和HBcAg的產生新疆醫(yī)科大學第一臨床醫(yī)學院感染科核心基因乙型肝炎病毒HBeAg和HBcAg的產生新疆醫(yī)科大學11脫外殼

脫外殼12HBV抗原抗體的臨床意義

HBsAg:感染標志，最早出現(xiàn)。成人暴露HBV后最早1~2W，最遲11~12W在血清中首先出現(xiàn)。急性自限性HBV感染時HBsAg持續(xù)1~6周，最長20周在慢性患者和無癥狀攜帶者中可持續(xù)存在多年。主要存在于血液、精液等各種體液中。共有10個亞型。主要是adr、adw、ayr、ayw等。我國以adr、adw為主。有8個基因型（A~H）?？笻Bs：是保護性抗體，見于注射疫苗或自然感染。

新疆醫(yī)科大學第一臨床醫(yī)學院感染科HBV抗原抗體的臨床意義HBsAg:感染標志，最早出現(xiàn)。13HBcAg:主要存在于肝細胞內和病毒核心。血液中的HBV顆粒經去污劑處理后可檢出HBcAg。一般不做。是病毒復制及傳染性強的標志?？?HBc：是HBV感染的標志之一。窗口期：HBsAg已消失，但抗HBs尚未出現(xiàn)，只檢出抗HBc。低滴度：過去感染，高滴度：HBV有復制?？笻Bc-IgM:急性期或慢肝急性發(fā)作期?？笻Bc-IgG出現(xiàn)晚，可保持多年，過去感染。新疆醫(yī)科大學第一臨床醫(yī)學院感染科HBcAg:主要存在于肝細胞內和病毒核心。血液中的HBV顆粒14HBeAg:HBV復制和傳染性強的標志。在HBsAg出現(xiàn)后才出現(xiàn)，并現(xiàn)于HBsAg消失。注意：前C區(qū)變異時不表達HBeAg,但仍然有HBV復制。抗HBe：HBV復制減少或停止。HBeAg消失后出現(xiàn)。新疆醫(yī)科大學第一臨床醫(yī)學院感染科HBeAg:新疆醫(yī)科大學第一臨床醫(yī)學院感染科15HBV的分子生物學標記：

HBVDNA：病毒復制、傳染性強的最直接、特異的指標。定量檢測，在抗病毒治療中是判斷藥物療效的最重要指標病毒量與肝炎進展、肝硬化和肝癌的發(fā)生密切相關新疆醫(yī)科大學第一臨床醫(yī)學院感染科HBV的分子生物學標記：

HBVDNA：病毒復制、傳染16新疆醫(yī)科大學第一臨床醫(yī)學院感染科新疆醫(yī)科大學第一臨床醫(yī)學院感染科17新疆醫(yī)科大學第一臨床醫(yī)學院感染科新疆醫(yī)科大學第一臨床醫(yī)學院感染科18新疆醫(yī)科大學第一臨床醫(yī)學院感染科新疆醫(yī)科大學第一臨床醫(yī)學院感染科19新疆醫(yī)科大學第一臨床醫(yī)學院感染科新疆醫(yī)科大學第一臨床醫(yī)學院感染科20HBV慢性感染自然史：免疫逃避<<>>HBeAg+veHBeAg–veALTHBV-DNA非活動狀態(tài)HBeAg陰性慢性活動性肝炎HBeAg陽性慢性乙肝免疫耐受期免疫清除期免疫控制期治療治療監(jiān)測監(jiān)測109-10cp/ml107-8cp/ml<105cp/ml>105cp/ml10－20％67－80％AnnaLok,AASLDguideline2007新疆醫(yī)科大學第一臨床醫(yī)學院感染科HBV慢性感染自然史：免疫逃避<<>>HBeAg+veHBe21HBV

穩(wěn)定性：HBV抵抗力較強，煮沸10min，高壓蒸汽消毒或65。C10h可滅活。戊二醛、過氧乙酸、碘伏均有較好消毒效果。新疆醫(yī)科大學第一臨床醫(yī)學院感染科HBV穩(wěn)定性：HBV抵抗力較強，煮沸10min，高壓蒸22丙型肝炎病毒（HCV）

HCV為RNA病毒，屬黃病毒屬，感染后血清中濃度很低。HCV基因結構（見圖）。HCV易發(fā)生變異。HCV具有顯著的異質性，HCV基因組各區(qū)間變異程度有很大差別。有若干個基因型和亞型。基因型分布具有明顯地域性。我國主要為1b型。

氯仿、甲醛6h及60℃10h可使HCV滅活。僅人和黑猩猩對HCV易感。新疆醫(yī)科大學第一臨床醫(yī)學院感染科丙型肝炎病毒（HCV）

HCV為RNA病毒，屬黃病毒屬，感染23新疆醫(yī)科大學第一臨床醫(yī)學院感染科新疆醫(yī)科大學第一臨床醫(yī)學院感染科24

hypervariableregioncapsidenvelopeproteinprotease/helicaseRNA-dependentRNApolymerasec225’coreE1E2NS2NS333cNS4c-100NS53’丙型肝炎病毒的基因結構核衣殼蛋白胞膜蛋白蛋白酶/螺旋酶RNA多聚酶高變區(qū)新疆醫(yī)科大學第一臨床醫(yī)學院感染科hypervariablecapsidenvelopepr25

HCV的抗原抗體系統(tǒng)：因為HCV在血中濃度很低，一般血清中測不出HCVAg?？笻CV無保護性，陽性說明HCV感染，可能有傳染性。約20%的感染者不出現(xiàn)抗HCV。HCV-RNA：復制及有傳染性的標志。HCV感染易轉為慢性感染。

HCV新疆醫(yī)科大學第一臨床醫(yī)學院感染科HCV的抗原抗體系統(tǒng)：因為HCV在血中濃度很低，一般血26HCV的特性黃病毒科1有包膜2

單股正鏈RNA(9.6kb)1,33000氨基酸組成的多聚蛋白3RNA聚合酶缺乏校正功能4——準種4T?:2.7小時2每日復制量：10兆(1012)病毒顆粒21.PurcellRH.NIHConsensusConferenceonHepatitisC.1997.2.NeumannAUetal.Science.1998;282:103-107.3.RosenbergS.JMolBiol.2001;313:451-464.

4.LauerGM,WalkerBD.NEnglJMed.2001;345:41-52.HCV電鏡照片新疆醫(yī)科大學第一臨床醫(yī)學院感染科HCV的特性黃病毒科11.PurcellRH.NIH27結合囊泡融合與病毒釋放RNA復制正鏈負鏈翻譯與多肽鏈加工脫殼與膜融合病毒裝配與成熟胞飲作用DavisGLetal.SeminLiverDis.1999;19(suppl1):103-112.HCV生活周期新疆醫(yī)科大學第一臨床醫(yī)學院感染科結合囊泡融合與病毒釋放RNA復制正鏈負鏈翻譯與多肽鏈加工脫28

Symptomsanti-HCVALTNormal01234561234HepatitisCVirusInfectionTypicalSerologicCourseTitreMonthsYearsTimeafterExposure新疆醫(yī)科大學第一臨床醫(yī)學院感染科

Symptomsanti-HCVALTNormal01229丁型肝炎病毒（HDV）

HDV是一種缺陷RNA病毒，需有HBV或其他嗜肝DNA病毒的輔助方可復制及表達抗原。HDV只有一個抗原抗體系統(tǒng)。用ELISA或RIA法可檢出總抗-HDV。當HDV處于復制狀態(tài)時，可在肝細胞、血液、體液中檢出HDV-RNA。共同感染（co-infection)：同時感染兩種或兩種以上病毒。重疊感染(super-infection)：已經感染一種病毒，在此基礎上又感染新的病毒。新疆醫(yī)科大學第一臨床醫(yī)學院感染科丁型肝炎病毒（HDV）HDV是一種缺陷RNA病毒，需有HB30HBsAgRNA

antigen丁型肝炎病毒HepatitisD(Delta)Virus新疆醫(yī)科大學第一臨床醫(yī)學院感染科HBsAgRNAantigen丁型肝炎病毒新疆醫(yī)科大學第31

anti-HBsSymptomsALTElevatedTotalanti-HDVIgManti-HDVHDVRNAHBsAgHBV-HDVCoinfectionTypicalSerologicCourseTimeafterExposureTitre新疆醫(yī)科大學第一臨床醫(yī)學院感染科

anti-HBsSymptomsALTElevated32

JaundiceSymptomsALTTotalanti-HDVIgManti-HDVHDVRNAHBsAgHBV-HDVSuperinfectionTypicalSerologicCourseTimeafterExposureTitre新疆醫(yī)科大學第一臨床醫(yī)學院感染科

JaundiceSymptomsALTTotalant33戊型肝炎病毒（HEV）

HEV為一單股正鏈RNA病毒。HEV只有1個血清型和2個亞型（緬甸型、墨西哥型）。豬可能是人類傳染源帶有HEV，（人獸共患疾?。?HEV主要在肝細胞內復制,通過膽汁排出,并持續(xù)存在至ALT恢復正常?？笻EV-IgM與IgG在血清中基本上同步出現(xiàn)，可用于現(xiàn)癥感染的診斷。新疆醫(yī)科大學第一臨床醫(yī)學院感染科戊型肝炎病毒（HEV）HEV為一單股正鏈RNA病毒。新疆醫(yī)34

戊型肝炎病毒HepatitisEVirus新疆醫(yī)科大學第一臨床醫(yī)學院感染科

戊型肝炎病毒新疆醫(yī)科大學第一臨床醫(yī)學院感染科35SymptomsALTIgGanti-HEVIgManti-HEVVirusinstool012345678910111213HepatitisEVirusInfectionTypicalSerologicCourseTiterWeeksafterExposure新疆醫(yī)科大學第一臨床醫(yī)學院感染科SymptomsALTIgGanti-HEVIgMant36病毒性肝炎的流行病學

1、傳染源2、傳播途徑3、易感人群傳染源傳播途徑易感人群新疆醫(yī)科大學第一臨床醫(yī)學院感染科病毒性肝炎的流行病學1、傳染源傳染源傳播途徑易感人群新疆醫(yī)371、傳染源

患者：甲、乙、丙、丁、戊病毒攜帶者:乙、丙、丁。甲肝：起病前2周和起病后1周糞便中HAV的數量最多。發(fā)病后3周一般無傳染性。戊肝：起病前9天至起病后8天糞便中可檢出HEV，一般發(fā)病后2~3周無傳染性。乙肝、丁肝和丙肝：慢性患者和病毒攜帶者是主要傳染源，傳染性的大小取決于病毒復制狀態(tài)。急性丙肝50%以上轉為慢性，因此慢性患者是丙肝的主要傳染源。新疆醫(yī)科大學第一臨床醫(yī)學院感染科1、傳染源患者：甲、乙、丙、丁、戊新疆醫(yī)科大學第一臨床醫(yī)382、傳播途徑

糞-口途徑：HAV、HEV。體液傳播：HBV、HCV、HDV的主要傳播途徑。包括輸血、性接觸、靜脈藥癮、生活密切接觸等。母嬰傳播：HBV、HCV。母體通過胎盤、分娩、哺乳、喂養(yǎng)等方式將病原微生物尤其是病毒垂直傳播給嬰幼兒的傳播方式。性接觸：HBV、HCV。醫(yī)源性途徑：HBV、HCV、HDV（？）新疆醫(yī)科大學第一臨床醫(yī)學院感染科2、傳播途徑糞-口途徑：HAV、HEV。新疆醫(yī)科大學第一臨393、易感性人群普遍易感。

HAV：感染后一般認為可終身免疫。HEV：感染后很少再患。HBV：感染多發(fā)生在嬰幼兒及青少年，成人多為慢性或潛伏性感染，我國半數人可檢出抗-HBs。HCV：尚不完全明了其免疫情況。HDV：尚不完全明了其免疫情況。新疆醫(yī)科大學第一臨床醫(yī)學院感染科3、易感性人群普遍易感。新疆醫(yī)科大學第一臨床醫(yī)學院感染科40新疆醫(yī)科大學第一臨床醫(yī)學院感染科新疆醫(yī)科大學第一臨床醫(yī)學院感染科41流行特征

散發(fā)：HAV、HBV、HCV、HDV、HEV爆發(fā)：HAV、HEV、HCV（采血導致）季節(jié)分布：HAV（秋冬季）；HEV（夏秋季）HBV、HCV、HDV無季節(jié)性；地理分布（見圖）新疆醫(yī)科大學第一臨床醫(yī)學院感染科流行特征

散發(fā)：HAV、HBV、HCV、HDV、HEV新42甲型肝炎感染的全球分布新疆醫(yī)科大學第一臨床醫(yī)學院感染科甲型肝炎感染的全球分布新疆醫(yī)科大學第一臨床醫(yī)學院感染科43乙型肝炎病毒感染全球分布新疆醫(yī)科大學第一臨床醫(yī)學院感染科乙型肝炎病毒感染全球分布44WHO.WklyEpidemiolRec.2000;75:18-19.丙肝病毒感染全球流行概況新疆醫(yī)科大學第一臨床醫(yī)學院感染科WHO.WklyEpidemiolRec.2000;45全球丙型肝炎的流行病學·丙型肝炎呈世界性流行，是歐美及日本等國家終末期肝病的最主要原因?！HO統(tǒng)計表明：全球HCV的感染率約為3％，估計約1.7億人感染了HCV，每年新發(fā)病例約3.5萬例?！吨袊畏乐沃改稀沸陆t(yī)科大學第一臨床醫(yī)學院感染科全球丙型肝炎的流行病學《中國丙肝防治指南》新疆醫(yī)科大學第一臨46·我國是丙型肝炎的高發(fā)區(qū)，抗-HCV陽性率為3.2%，近年來有上升趨勢抗-HCV陽性率（％）國內流行病學調查《中國丙肝防治指南》新疆醫(yī)科大學第一臨床醫(yī)學院感染科·我國是丙型肝炎的高發(fā)區(qū)，抗-HCV陽性率為3.2%，47·抗-HCV陽性率隨年齡增長而逐漸上升，由1歲組的2.0%至50～59歲組的3.9%，無明顯性別差異（1）?！CV1b和2a基因型較為常見，其中以1b型為主；6型主要見于香港、澳門和南方邊境省份（1）。·近年，我國丙肝發(fā)病數有明顯的上升（2）

我國丙型肝炎的流行病學特點1.《中國丙肝防治指南》2.疾病監(jiān)測.2005.20（12）：6192003年2005年截至11月2004年21145例37748例52057例新疆醫(yī)科大學第一臨床醫(yī)學院感染科·抗-HCV陽性率隨年齡增長而逐漸上升，由1歲組的2.0%至48AdaptedfromBrownRS.EpidemiologyandNaturalHistoryofHepatitisC.Presentedat:ACGClinicalImplicationsmeeting;April6,2000;Dallas,TX.NIHConsensusDevelopmentConferenceStatement.Hepatology.2002;36(suppl.1):S3.DavisGLetal.GastroenterolClinNorthAm.1994;23:603.KoretzRLetal.AnnInternMed.1993;119:110.TakahashiMetal.AmJGastroenterol.1993;88:240.丙肝(HCV)的疾病轉歸急性丙肝等待肝移植慢性丙肝60%-85%肝硬化20%-50%肝功能衰竭~20%肝癌~20%新疆醫(yī)科大學第一臨床醫(yī)學院感染科AdaptedfromBrownRS.Epidemi49戊型肝炎病毒感染全球分布新疆醫(yī)科大學第一臨床醫(yī)學院感染科戊型肝炎病毒感染全球分布新疆醫(yī)科大學第一臨床醫(yī)學院感染科50病毒性肝炎的發(fā)病機制新疆醫(yī)科大學第一臨床醫(yī)學院感染科病毒性肝炎的發(fā)病機制新疆醫(yī)科大學第一臨床醫(yī)學院感染科51

急性肝炎的發(fā)病機制(以HBV為例)特異性免疫引起的肝損傷：主要由CTL引起，TH1/TH2細胞系、細胞因子等亦參與。非特異性肝損傷：炎性細胞因子等引起。其他肝炎病毒一般認為是通過免疫介導損傷所致，而不是病毒對肝細胞的直接損傷。

新疆醫(yī)科大學第一臨床醫(yī)學院感染科急性肝炎的發(fā)病機制(以HBV為例)新疆醫(yī)科大學第一臨床醫(yī)學52肝細胞損傷機制新疆醫(yī)科大學第一臨床醫(yī)學院感染科肝細胞損傷機制新疆醫(yī)科大學第一臨床醫(yī)學院感染科53

慢性肝炎的發(fā)病機制（以HBV為例）損傷機制：免疫介導慢性化機制：免疫耐受病毒因素機體因素

新疆醫(yī)科大學第一臨床醫(yī)學院感染科慢性肝炎的發(fā)病機制（以HBV為例）新疆醫(yī)科大學第一臨床醫(yī)學54病理生理肝性腦?。焊斡不蛑匦透窝姿鶎е碌牟煌潭鹊纳窠浘癜Y狀。

主要有以下幾種可能原因：

1、氨中毒學說：血氨及其他毒性物質蓄積,導致腦細胞功能異常，引起昏迷。

2、氨基酸比例失調：支鏈/芳香族氨基酸比例↓↓。

3、假性神經遞質學說：芳香族氨基酸進入CNS，轉變?yōu)轭愃贫喟桶坊蛉ゼ啄I上腺素結構的假遞質，致NS傳導障礙

4、其他誘發(fā)因素：如電解質紊亂，出血，感染等。新疆醫(yī)科大學第一臨床醫(yī)學院感染科病理生理肝性腦?。盒陆t(yī)科大學第一臨床醫(yī)學院感染科55病理生理出血：主要原因（1）肝臟合成凝血因子減少;（2）血小板減少;（3）DIC時凝血因子和血小板進一步消耗等。急性能腎功能不全（肝腎綜合癥）:功能性腎衰,一旦出現(xiàn)則極難糾正。主要表現(xiàn)為少尿，無尿，氮質血癥。肝硬化或重型肝炎的嚴重并發(fā)癥。肝肺綜合癥：慢性肝炎、肝硬化、重型肝炎出現(xiàn)的以低氧血癥、呼吸困難甚至暈厥與昏迷為主的一組臨床綜合征。產生的根本原因是：肺內毛細血管擴張，出現(xiàn)動-靜脈分流。新疆醫(yī)科大學第一臨床醫(yī)學院感染科病理生理出血：主要原因（1）肝臟合成凝血因子減少;（2）56病毒性肝炎臨床類型

急性肝炎：急性黃疸型急性無黃疸型重型肝炎:急性重型肝炎亞急性重型肝炎慢性重型肝炎淤膽型肝炎：肝炎后肝硬化慢性肝炎：輕度中度重度新疆醫(yī)科大學第一臨床醫(yī)學院感染科病毒性肝炎臨床類型慢性肝炎：輕度新疆醫(yī)科大學第一臨床醫(yī)學院57急性肝炎（acutehepatitis）

（以急性黃疸型肝炎為例）潛伏期：甲肝30天（5-45天）；乙肝70天（30-180天）；丙肝50天（15-150天）；戊肝40天（10-70天）；丁肝尚未確定。黃疸前期：起病急，畏寒、發(fā)熱，食欲不振、厭油、惡心、嘔吐，尿色加深似濃茶色。（類似感冒樣癥狀），肝功能異常。黃疸期:發(fā)熱減退，消化道癥狀減輕，皮膚鞏膜出現(xiàn)黃疸、肝大、脾大。部分患者有陶土便和皮膚瘙癢?；謴推?黃疸漸消退，癥狀減輕至消失。肝功逐漸恢復正常。急性無黃疸型肝炎：除了無黃疸外，同急性黃疸型肝炎的表現(xiàn)。新疆醫(yī)科大學第一臨床醫(yī)學院感染科急性肝炎（acutehepatitis）

（以急性黃疸型肝58慢性肝炎（chronichepatitis）輕度：病程半年以上。反復乏力、納差、肝區(qū)不適，可有脾大。

ALT反復或持續(xù)升高。肝活檢僅有輕度病理改變。中度：癥狀明顯。肝腫大，質地中度?？砂橛兄┲腽搿⒏握?、毛細血管擴張或肝面容；脾腫大等。肝功持續(xù)異常，可出現(xiàn)黃疸，尤其血漿蛋白改變（A/G↓）明顯。或伴有肝外器官損害，自身抗體↑。

肝活檢有活動性肝炎的病理改變。重度：除上述改變外，還有早期肝硬化或代償性肝硬化的表現(xiàn)，可出現(xiàn)腹水。新疆醫(yī)科大學第一臨床醫(yī)學院感染科慢性肝炎（chronichepatitis）輕度：病程半年59重型肝炎（severetypehepatitis）急性重型肝炎（暴發(fā)性肝炎，fulminanthepatitis）急性黃疸性肝炎起病，病情發(fā)展迅速，極度乏力、頻繁惡心嘔吐；兩周內出現(xiàn)肝性腦病癥狀（嗜睡、睡眠顛倒、煩躁不安、神志不清、昏迷，腦水腫或腦疝）；黃疸迅速加深，肝臟進行性縮小，有出血傾向（皮膚粘膜瘀點瘀斑、，消化道、陰道出血）中毒性鼓腸，急性腎功能不全（肝腎綜合癥）

新疆醫(yī)科大學第一臨床醫(yī)學院感染科重型肝炎（severetypehepatitis）急性60重型肝炎亞急性重型肝炎：既往否認肝炎病史，急性黃疸性肝炎起病，兩周以上半年以內出現(xiàn)肝性腦病，癥狀同急性重型肝炎。慢性重型肝炎：在慢性肝?。愿窝?、肝硬化）基礎上出現(xiàn)持續(xù)高黃疸、出血傾向、中毒性鼓腸、腹水或肝性腦病。新疆醫(yī)科大學第一臨床醫(yī)學院感染科重型肝炎亞急性重型肝炎：既往否認肝炎病史，急性黃疸性肝炎起病61特殊人群的肝炎特點小兒肝炎：隱性感染、無癥狀攜帶者多見，癥狀輕、無黃疸型多見；老年肝炎：黃疸發(fā)生率高，程度深，持續(xù)時間長；

淤膽多見，合并癥多；重型肝炎多，病死率高。妊娠期肝炎：消化道癥狀重，產后大出血多見，重癥肝炎比例高，病死率高，對胎兒有影響（早產、死胎、畸形）。新疆醫(yī)科大學第一臨床醫(yī)學院感染科特殊人群的肝炎特點小兒肝炎：隱性感染、無癥狀攜帶者多見，新疆62實驗室檢查

一、肝功能檢查1.血清酶檢查：丙氨酸轉氨酶（ALT）是非特異性肝損害指標。ALT↑↑明顯，提示肝細胞損害。慢性肝炎ALT可反復↑，成為肝損害的唯一表現(xiàn)。天門冬氨酸轉氨酶（AST），肝損害指標，主要存在于心、肝細胞內，特異性較ALT低；新疆醫(yī)科大學第一臨床醫(yī)學院感染科實驗室檢查

一、肝功能檢查新疆醫(yī)科大學第一臨床醫(yī)學院感染632.白蛋白（A）：肝臟是制造白蛋白的唯一場所。半衰期長慢性肝炎和肝硬化：白蛋白（A）↓，球蛋白（G）↑。重型肝炎：A↓↓急性肝炎：無明顯變化。3.凝血酶原時間（凝血酶原活動度）檢測

超過正常對照3秒，或PTA＜70%為異常；＜40%提示重型肝炎；＜20%提示預后不良；＜10%死亡。

新疆醫(yī)科大學第一臨床醫(yī)學院感染科2.白蛋白（A）：肝臟是制造白蛋白的唯一場所。半衰期長新疆64間接膽紅素脂溶性，不能透過腎小球濾過膜直接膽紅素腸肝循環(huán)尿膽原RBC×梗阻時水溶性，可透過腎小球濾過膜尿膽元尿膽紅素膽紅素代謝示意圖新疆醫(yī)科大學第一臨床醫(yī)學院感染科間接膽紅素直接膽紅素腸肝循環(huán)尿膽原RBC×梗阻時水溶性，可透653.膽紅素肝細胞受損時，直接膽紅素和間接膽紅素，尿膽紅素和尿膽元均↑↑。血清膽紅素↑程度與肝細胞受損在一定范圍成正比。但是，在肝內瘀膽時，類似于梗阻。在肝衰竭時，出現(xiàn)酶膽分離現(xiàn)象。

D-BiliI-BiliU-BiliU-Bli肝細胞性↑↑↑↑↑↑梗阻性↑↑↑↑↑↑↑溶血性↑↑↑↑↑↑↑新疆醫(yī)科大學第一臨床醫(yī)學院感染科3.膽紅素肝細胞受損時，直接膽紅素和間接膽紅素，尿膽紅素和66實驗室檢查

肝炎病毒標志物檢測（常用方法)HAV：測抗HAV-IgM；HAVRNAHBV:測“兩對半”，HBV-DNA；HCV:測抗HCV，HCV-RNA；HDV:測HDVAg、抗HDV和抗HDV-IgM；HDVRNAHEV:測抗HEV-IgG、IgM；HEVRNA新疆醫(yī)科大學第一臨床醫(yī)學院感染科實驗室檢查

肝炎病毒標志物檢測（常用方法)HAV：測抗HA67實驗室檢查

肝組織活檢：判斷病變程度和階段及預后。影像學檢查：X線、B超、CT、MRI有助于鑒別診斷內鏡檢查：新疆醫(yī)科大學第一臨床醫(yī)學院感染科實驗室檢查

肝68診斷

流行病學資料：密切接觸史；輸血注射史；既往肝炎史臨床診斷：臨床表現(xiàn)和體征臨床類型炎癥和纖維化分級肝功能分級(Child-Pugh分級）病原學診斷：

病理診斷：新疆醫(yī)科大學第一臨床醫(yī)學院感染科診斷流行病學資料：密切接觸史；輸血注射史；既往肝炎史新疆醫(yī)69鑒別診斷

黃疸鑒別：肝細胞性黃疸：各種原因引起的肝細胞損傷，ALT↑，直膽、間膽↑。溶血性黃疸:溶血的原因(血型不合、自身免疫、先天性紅細胞異常）貧血的表現(xiàn)和體征以及溶血的實驗室檢測證據肝外梗阻性黃疸：結石、腫瘤，ALT正?；蚵浴つw瘙癢，陶土便。影象學檢查顯示：肝內外膽管擴張。新疆醫(yī)科大學第一臨床醫(yī)學院感染科鑒別診斷黃疸鑒別：新疆醫(yī)科大學第一臨床醫(yī)學院感染科70其他原因引起的肝炎：其他病毒：EBV、CMV等感染中毒性藥物性酒精性與非酒精性脂肪肝遺傳性：Wilson病、血色病、糖原累積癥等鑒別診斷

新疆醫(yī)科大學第一臨床醫(yī)學院感染科其他原因引起的肝炎：鑒別診斷新疆醫(yī)科大學第一臨床醫(yī)學院感染71慢性乙型肝炎自然病程急性感染慢性肝炎肝硬化肝癌死亡恢復靜止代償性肝硬化慢性攜帶狀態(tài)進展性失代償性肝硬化死亡新疆醫(yī)科大學第一臨床醫(yī)學院感染科慢性乙型肝炎自然病程急性感72治療

目前以護肝、降酶和抗病毒治療。以休息、營養(yǎng)為主，輔以適當藥物治療。避免飲酒、過度勞累和損肝藥物急性肝炎以一般護肝、降酶及對癥治療為主。清淡飲食，足夠熱量、蛋白質和維生素。急性丙肝則主張用IFN聯(lián)合利巴韋林治療可減少轉變?yōu)槁孕陆t(yī)科大學第一臨床醫(yī)學院感染科治療

目前以護肝、降酶和抗病毒治療。新疆醫(yī)科大學第一臨床醫(yī)73

慢性肝炎治療對癥及支持治療：注意休息，動靜結合，補充蛋白質和維生素，保肝降酶藥物（注意：勿用藥過多，否則增加肝臟負擔）抗病毒治療：公認的抗病毒藥物：干擾素:有抗病毒活性和免疫調節(jié)活性。---HBV、HCV

拉米夫定（賀普?。╨amivudine,3TC)阿德福韋（賀偉力）（adevuvir)恩替卡韋（博露定）(enticavir)替諾福韋（Tenovuvir）抑制HBV-DNAP的活性而抑制HBV-DNA復制。免疫調節(jié)：干擾素、胸腺肽、中草藥等減輕肝臟炎癥，防止纖維化：中草藥等肝移植：適用于終末期肝病新疆醫(yī)科大學第一臨床醫(yī)學院感染科

慢性肝炎治療新疆醫(yī)科大學第一臨床醫(yī)學院感染科74慢性乙型肝炎抗病毒治療的總體目標最大限度地長期抑制或消除HBV，減輕肝細胞炎癥壞死及肝纖維化，延緩和阻止疾病進展，減少和防止肝臟失代償、肝硬化、HCC及其并發(fā)癥的發(fā)生，從而改善生活質量和延長存活時間。中華醫(yī)學會肝病學分會、中華醫(yī)學會感染病學分會，《慢性乙型肝炎防治指南》中華內科雜志2006年2月第45卷第2期162-170.新疆醫(yī)科大學第一臨床醫(yī)學院感染科慢性乙型肝炎抗病毒治療的總體目標最大限度地長期抑制或消除HB75我國用于慢性乙型肝炎治療的藥物基因名商品名

美國獲準用于治療慢性乙型肝炎的日期重組干擾素ɑ-2b干擾能1992拉米夫定賀普丁1998,1999阿德福韋酯賀維力?2002,2005恩替卡韋博路定?2005,2006替比夫定素比伏2006,2007聚乙二醇化干擾素α-2a派羅欣?2005.5.13聚乙二醇化干擾素α-2b被FDA和SFDA批準2007年新疆醫(yī)科大學第一臨床醫(yī)學院感染科我國用于慢性乙型肝炎治療的藥物基因名商品名美國獲準用于治療76干擾素的作用機制及注意事項干擾素的作用機制：1.誘導宿主細胞產生2，5’寡核苷酸酶，可降解病毒mRNA；2.誘導宿主細胞產生抗病毒蛋白，阻止病毒感染和復制；3.誘導宿主細胞表達MHCI型抗原，增強CTL的識別和殺傷作用。使用干擾素指征：①HBV復制；②肝炎活動；③HBVDNA含量低；④無重疊感染干擾素的禁忌癥：①肝硬化失代償期；②心、肝、腎功能不全；③自身免疫性疾病不良反應：流感樣癥狀；白細胞下降；全身酸痛等新疆醫(yī)科大學第一臨床醫(yī)學院感染科干擾素的作用機制及注意事項干擾素的作用機制：新疆醫(yī)科大學第一77新疆醫(yī)科大學第一臨床醫(yī)學院感染科新疆醫(yī)科大學第一臨床醫(yī)學院感染科78HBeAg陽性病人的治療流程新疆醫(yī)科大學第一臨床醫(yī)學院感染科HBeAg陽性病人的治療流程新疆醫(yī)科大學第一臨床醫(yī)學院感79HBeAg陰性病人的治療流程新疆醫(yī)科大學第一臨床醫(yī)學院感染科HBeAg陰性病人的治療流程新疆醫(yī)科大學第一臨床醫(yī)學院感80HBV肝硬化病人的治療流程新疆醫(yī)科大學第一臨床醫(yī)學院感染科HBV肝硬化病人的治療流程新疆醫(yī)科大學第一臨床醫(yī)學院感染81HBV耐藥變異

面臨的挑戰(zhàn)HBV耐藥變異

面臨的挑戰(zhàn)82變異是病毒重要生物學特征之一慢性HBV感染者體內每天可產生1011~13個病毒體復制過程中DNA多聚酶可發(fā)生錯誤導致病毒DNA中出現(xiàn)核苷錯誤配對HBVDNA每個復制循環(huán)中每10,000個堿基對可發(fā)生1個核苷錯誤，因而形成HBV突變株：可能改變了宿主對病毒的免疫反應可能增強了病毒的復制能力1CarmanWF,London:ChurchillLivingstone,1998;141-172新疆醫(yī)科大學第一臨床醫(yī)學院感染科變異是病毒重要生物學特征之一慢性HBV感染者體內每天可產生183不同核苷類藥物主要耐藥位點M204VV173LA181VM250V

L180MA184GS202IN236TM204ILAMADVETVLdTFTC新疆醫(yī)科大學第一臨床醫(yī)學院感染科不同核苷類藥物主要耐藥位點M204VV173LA181VM284耐藥處理加用藥物拉米夫定

優(yōu)選加用替諾福韋，次選阿德福韋（B1）阿德福韋替換成替諾福韋，加用第二種無交叉耐藥的藥物

N236T突變：加用拉米夫定、恩替卡韋或替比夫定或換成替諾福韋A181T/V突變：加用恩替卡韋或換成替諾福韋（B1)

替比夫定優(yōu)選加用替諾福韋，次選加用阿德福韋，長期安全性未知恩替卡韋加用替諾福韋，安全性未知（C1）耐受藥物新疆醫(yī)科大學第一臨床醫(yī)學院感染科耐藥處理加用藥物拉米夫定85治療失敗初始無應答順應性病人可能耐藥（B1）阿德福韋在核苷類中最常見(10-20%)，迅速轉換成替諾福韋和恩替卡韋（B1）部分病毒學應答換成抗病毒效力強的藥（A1）加用無交叉耐藥的藥（C1）病毒學突破早期確診病毒耐藥（A1）加用第二種無交叉耐藥的藥物新疆醫(yī)科大學第一臨床醫(yī)學院感染科治療失敗初始無應答新疆醫(yī)科大學第一臨床醫(yī)學院感染科86拉米夫定阿德福韋恩替卡韋替比夫定耐藥突變的患者比例（%）0204060801年2年3年4年5年“初治患者”阿德福韋替換加用阿德福韋恩替卡韋替換耐藥突變的患者比例（%）0102030401年2年3年基線“LAM耐藥患者”藥物耐藥變異情況比較8060402040302010新疆醫(yī)科大學第一臨床醫(yī)學院感染科拉米夫定阿德福韋恩替卡韋替比夫定耐藥突變的患者比例（%）0287診斷治療失敗的原因治療失敗的定義血清HBVDNA水平與抗病毒治療中達到的最低點相比，反跳≥1.0log

排除非HBV相關的導致治療失敗的原因依從性患者個體的代謝因素?通過HBV變異株的檢測確定耐藥的發(fā)生識別變異株有利于確定后續(xù)的治療策略(交叉耐藥)1.Locarninietal.AntivirTher.2004;9:679-693.2.Brunelleetal.Hepatology.2005;41:1391-1398.新疆醫(yī)科大學第一臨床醫(yī)學院感染科診斷治療失敗的原因治療失敗的定義1.Locarninie88里程碑式的前瞻性研究：

試驗證實賀普丁可延緩肝硬化進展3年內賀普丁組僅7.8%(34/436)出現(xiàn)疾病進展*，安慰劑組則17.7%(38/215)(P=0.001)出現(xiàn)疾病進展*，賀普丁治療使出現(xiàn)疾病進展*的風險概率降低了55％LiawYF,LeungN,GuanRetal..LiverInt2005:25;472-489.LiawYF,SungJJY,ChowWC,etal.NEnglJMed2004;351:1521-31.17.7%7.8%*疾病進展：Child-Pugh評分增加≥2分，BSP，腎功能不全，胃或食管靜脈曲張破裂出血，發(fā)生肝細胞癌或與肝病相關的死亡新疆醫(yī)科大學第一臨床醫(yī)學院感染科里程碑式的前瞻性研究：

試驗證實賀普丁可延緩肝硬化進展3年內89試驗3年數據證實：賀普丁顯著降低肝癌發(fā)生率3年賀普丁組3.9%(17/436)發(fā)生HCC，安慰劑組則7.4%(16/215)(P=0.047)發(fā)生HCC，使HCC發(fā)生風險概率降低了51％LiawYF,LeungN,GuanRetal..LiverInt2005:25;472-489.LiawYF,SungJJY,ChowWC,etal.NEnglJMed2004;351:1521-31.7.4%3.9%新疆醫(yī)科大學第一臨床醫(yī)學院感染科試驗3年數據證實：3年賀普丁組3.9%(17/436)發(fā)生H90隨訪10年數據證實：

賀普丁長期治療組織學明顯改善，顯著延緩疾病進展所有患者入選時肝組織學顯示，Ishak纖維化評分≥4隨訪結束時，16例患者接受了第二次肝組織學檢查12例（75%）達到組織學改善3例（18.8%）肝纖維化完全逆轉基線(n=16)隨訪末(n=16)P值HAI肝臟炎癥活動指數7.1±3.21.1±1.4<0.0001Ishak纖維化評分5.3±0.73.6±2.20.011謝青等.拉米夫定在重度肝纖維化慢乙肝患者中的長期應用療效——NUCB4006試驗隨訪研究.2009新疆醫(yī)科大學第一臨床醫(yī)學院感染科隨訪10年數據證實：

賀普丁長期治療組織學明顯改善，顯著延913例患者纖維化完全逆轉（治療前）HE染色網狀纖維染色圖a和b（HE染色）：肝組織結構紊亂、重度界面性肝炎和小葉內炎癥。圖c和d（網狀纖維染色）：可見多個長纖維間隔、肝硬化結節(jié)形成。箭頭表示炎癥細胞浸潤，重度界面性肝炎箭頭表示長的纖維間隔箭頭表示假小葉形成謝青等.拉米夫定在重度肝纖維化慢乙肝患者中的長期應用療效——NUCB4006試驗隨訪研究.2009新疆醫(yī)科大學第一臨床醫(yī)學院感染科3例患者纖維化完全逆轉（治療前）HE網狀圖a和b（HE染色）923例患者纖維化完全逆轉（隨訪末）HE染色網狀纖維染色幾乎為正常肝組織，無纖維組織增生。謝青等.拉米夫定在重度肝纖維化慢乙肝患者中的長期應用療效——NUCB4006試驗隨訪研究.2009新疆醫(yī)科大學第一臨床醫(yī)學院感染科3例患者纖維化完全逆轉（隨訪末）HE染色網狀纖維染色幾乎為正93我國有1.2億慢性乙型肝炎病毒感染者，其中2000萬左右是需要抗病毒治療的活動性肝炎患者HBV抗病毒藥物分兩類：-干擾素和核苷類似物干擾素：大約50%患者治療無應答核苷類似物：聚合酶基因變異導致核苷類似物耐藥我國抗乙肝病毒治療現(xiàn)狀新疆醫(yī)科大學第一臨床醫(yī)學院感染科我國有1.2億慢性乙型肝炎病毒感染者，其中2000萬左右是需94乙肝肝硬化抗病毒治療指征的共識代償性肝硬化失代償性肝硬化APASL2008HBVDNA>2000IU/mLHBVDNA可檢出EASL2009只要可檢出HBVDNA就應該治療即使HBVDNA很低，也要治療AASLD2009HBVDNA>2000IU/mLorHBVDNA<2000IU/mL,ALTHBVDNA可檢出Anna.S.F.Loketal.,Hepatology,Vol.50,No.3,2009:1-36EuropeanAssociationforthestudyoftheliver;JounalofHepatology50(2009):1-16Yun-FanLiaw,2008APASLguildelineforHBVmanagement新疆醫(yī)科大學第一臨床醫(yī)學院感染科乙肝肝硬化抗病毒治療指征的共識代償性肝硬化失代償性肝硬化AP95丙肝的治療目標清除體內的HCV，獲得SVR改善肝臟組織學阻止進展為肝硬化、肝衰竭或肝細胞癌延長生存期新疆醫(yī)科大學第一臨床醫(yī)學院感染科丙肝的治療目標清除體內的HCV，獲得SVR新疆醫(yī)科大學第一臨96治療指征所有慢性HCV感染者都需要治療病人分類：ALT異常ALT正常（肝活檢示活動性病變，需要治療）治療后復發(fā)/無應答病人1.NIHHCVconsensus2002新疆醫(yī)科大學第一臨床醫(yī)學院感染科治療指征所有慢性HCV感染者都需要治療1.NIHHCV97慢性丙型肝炎標準治療12KD-聚乙二醇干擾素-2b(按體重給藥，1.5g/kg/周)40KD-聚乙二醇干擾素-2a(固定劑量，180g/周)普通干擾素3百萬—6百萬單位干擾素聯(lián)合利巴韋林（0.8-1.2/d）療程6--12月新疆醫(yī)科大學第一臨床醫(yī)學院感染科慢性丙型肝炎標準治療12KD-聚乙二醇干擾素-2b新疆醫(yī)981.McHutchisonJGetal.NEnglJMed.1998;339:1485-1492.2.PoynardTetal.Lancet.1998;352:1426-1432.3.ZeuzemSetal.NEnglJMed.2000;343:1666-1672.4.LindsayKLetal.Hepatology.2001;34:395-403.5.MannsMPetal.Lancet.2001;358:958-965.6.HadziyannisSJ.AnnInternMed.2004;140(5):346-55SVR(%)613413961010203040506070干擾素24周1998年1干擾素48周1998年1干擾素+RBV1998年1,2Pegasys2000年3,4Pegasys+RBV2002年5,6*ITT分析75Pegasys+RBV2002年取得EVR并堅持全量的病人PEG干擾素：慢性丙肝治療的里程碑新疆醫(yī)科大學第一臨床醫(yī)學院感染科1.McHutchisonJGetal.NEng99治療

重型肝炎

原則：去除誘因，保護殘存肝細胞功能，促進肝細胞再生，防治并發(fā)癥。一般對癥和支持治療:絕對臥床休息，低蛋白飲食，減少腸道氨的來源。補充熱量和電解質。新疆醫(yī)科大學第一臨床醫(yī)學院感染科治療重型肝炎新疆醫(yī)科大學第一臨床醫(yī)學院感染科100

對癥治療1.

肝性腦病的防治：氨中毒的防治：減少氨的來源—低蛋白飲食；酸化腸道—口服乳果糖；抑制腸道細菌生長—抗菌藥物；驅除血氨—精氨酸、乙酰谷酰胺針對假遞質：左旋多巴口服或靜點針對氨基酸失衡：靜點支鏈氨基酸250~750ml/天防治腦水腫：脫水劑、白蛋白、新鮮血漿新疆醫(yī)科大學第一臨床醫(yī)學院感染科對癥治療1.肝性腦病的防治：新疆醫(yī)科大學第一臨床醫(yī)學院1012.出血的防治：止血藥、輸注新鮮血漿、全血、血小板等；3.

肝腎綜合癥的防治：避免引起血容量降低的各種因素擴血容量—輸白蛋白、血漿、低分子右旋糖酐增加腎血流量—多巴胺、前列腺素E2，必要時用速尿。出現(xiàn)少尿或無尿時，按腎功能不全的原則處理4.感染：一旦懷疑有感染，針對可能的感染給予抗菌藥物。應用高效、廣譜殺菌藥物，聯(lián)合應用。5.促進肝細胞再生：促肝細胞生長因子；肝細胞移植6.肝移植或肝細胞移植：對肝衰竭、晚期肝硬化和癌變患者7.人工肝支持系統(tǒng)：人工肝替代治療，為肝細胞再生或肝移植爭取時間。新疆醫(yī)科大學第一臨床醫(yī)學院感染科2.出血的防治：止血藥、輸注新鮮血漿、全血、血小板等；新疆102肝衰竭的抗病毒治療1．抗病毒治療：鑒于大部分重型乙型肝炎患者有不同程度的病毒復制，宜進行抗病毒治療。一般主張根據HBVDNA定量結果進行，選擇藥物有核苷類似物拉米夫定及膦甲酸鈉等。由于過強免疫反應所致肝細胞壞死的同時，常伴明顯的病毒清除；或因肝纖維化、肝硬化時殘存肝細胞減少致使病毒載量偏低，但仍進行抗病毒治療。對HBeAg陽性者HBVDNA≥104拷貝/ml、HBeAg陰性者HBVDNA≥103拷貝/ml者，亦可酌情行抗病毒治療。新疆醫(yī)科大學第一臨床醫(yī)學院感染科肝衰竭的抗病毒治療新疆醫(yī)科大學第一臨床醫(yī)學院感染科103肝衰竭的抗病毒治療表拉米夫定治療后重型肝炎患者轉歸情況例數治愈或好轉（%）無效或死亡（%）495（對照組）291（58.8）204（41.2）541（治療組）389（71.9）152(28.1)新疆醫(yī)科大學第一臨床醫(yī)學院感染科肝衰竭的抗病毒治療表拉米夫定治療后重型肝炎患者轉歸情況例104拉米夫定不僅使這類病人的生存期延長，生活質量改善，而且為患者能安全地接受肝移植贏得了時間。拉米夫定、阿德福韋、恩替卡韋成為目前重型乙型病毒性肝炎患者抗病毒治療的首選藥物，恩替卡韋具有強效快速抑制HBVDNA的優(yōu)點，可通過迅速抑制因宿主過強免疫反應所致肝細胞壞死。肝衰竭的抗病毒治療新疆醫(yī)科大學第一臨床醫(yī)學院感染科拉米夫定不僅使這類病人的生存期延長，生活質量改善，而且為患者105乙肝肝功能衰竭抗病毒治療的原則及意見1．在常規(guī)綜合治療的基礎上使用抗病毒治療：由于乙肝肝功能衰竭的發(fā)病機理十分復雜，由多種致病因素互相作用結果，抗病毒治療應在綜合治療（包括人工肝支持系統(tǒng)和肝移植）的基礎上使用，才能收到更好的療效。2．應早期、及時應用有效的抗病毒藥：乙肝肝功能衰竭病情兇險，發(fā)展迅速、病死率很高，應早期、及時應用有效的抗病毒藥，迅速有效地抑制HBV和改善肝功能和肝組織病變，才能減輕及阻斷疾病的進展。新疆醫(yī)科大學第一臨床醫(yī)學院感染科乙肝肝功能衰竭抗病毒治療的原則及意見1．在常規(guī)綜合治療的基礎1063．放寬抗HBV治療的指征：乙肝肝功能衰竭患者血清HBVDNA水平不高，甚至檢測不出，但肝細胞內仍有HBV復制，使病變進展，因此，盡可能最大限度抑制HBV復制。不僅對HBVDNA陽性者，而且對血清HBsAg陽性，血清HBVDNA陰性者，亦應抗HBV治療。4．應選用強效、速效的抗HBV藥：建議首選恩替卡韋或拉米夫定治療。對慢性失代償期乙肝肝硬化和慢性乙肝肝功能衰竭患者須長期治療，不宜輕易停藥。對肝功能衰竭患者，不宜應用干擾素治療。乙肝肝功能衰竭抗病毒治療的原則及意見新疆醫(yī)科大學第一臨床醫(yī)學院感染科3．放寬抗HBV治療的指征：乙肝肝功能衰竭抗病毒治療的原則107

淤膽型肝炎腎上腺皮質激素—強地松、地塞米松等雄去氧膽酸、思美泰（蛋氨酸腺苷）血漿置換中醫(yī)中藥新疆醫(yī)科大學第一臨床醫(yī)學院感染科淤膽型肝炎新疆醫(yī)科大學第一臨床醫(yī)學院感染科108預防

甲肝：注射甲肝疫苗，免疫球蛋白把好“病從口入”關乙肝、丙肝、丁肝：新生兒和易感者接種乙肝疫苗（10ug，0、1、6月）減少或不輸血、注射，提倡使用一次性注射用具嚴格篩選鮮血員，陽性者不得鮮血對HBsAg孕婦，在孕期第20周開始，每月注射一次抗乙肝免疫球蛋白（HBIG），最后一月每周一次注射一次抗乙肝免疫球蛋白，可有效阻斷母嬰傳播。對HBsAg母親生的新生兒注射乙肝疫苗和抗乙肝免疫球蛋白戊肝：把好“病從口入”關，切斷傳播途徑。新疆醫(yī)科大學第一臨床醫(yī)學院感染科預防甲肝：新疆醫(yī)科大學第一臨床醫(yī)學院感染科109中國實施新生兒乙肝疫苗接種

10年的成就10年乙肝疫苗接種的實施，新生兒乙肝發(fā)病率有大幅度下降，共計減少了2000萬HBsAg攜帶人口。中國病毒性肝炎血清流行病學調查（上卷）39-59梁曉峰,等.中華流行病學雜志,2005,26:655-658新疆醫(yī)科大學第一臨床醫(yī)學院感染科中國實施新生兒乙肝疫苗接種

10年的成就10年乙肝疫苗接種的110新疆醫(yī)科大學第一臨床醫(yī)學院感染科新疆醫(yī)科大學第一臨床醫(yī)學院感染科111LAM降低母嬰垂直傳播研究顯示短期LAM可降低母嬰傳播HBV新生兒狀況（52W）LAM(n=56)安慰劑(n=59)P值HBsAg(+),%1839.014HBVDNA(+),%2046.003HBsAg(+)孕婦HBVDNA>1000mEq/mL(n=114)LAM(100mg/day)

妊娠32±2W至產后4W(n=56)所有新生兒接受HBV疫苗(10g/0.5mL)HBIg(200IU,singledose)安慰劑(n=59)XuW-M,etal.AASLD2044.Abstract246.新疆醫(yī)科大學第一臨床醫(yī)學院感染科LAM降低母嬰垂直傳播研究顯示短期LAM可降低母嬰傳播HBV112病毒性肝炎診療新進展張躍新新疆醫(yī)科大學第一臨床醫(yī)學院傳染病學教研室新疆醫(yī)科大學第一臨床醫(yī)學院感染科病毒性肝炎診療新進展新疆醫(yī)科大學第一臨床醫(yī)學院感染科113概述

定義：是由肝炎病毒（甲、乙、丙、丁、戊型）引起的以肝臟炎癥和壞死病變?yōu)橹鞯囊唤M傳染病。臨床上以疲力、食欲減退、肝腫大、肝功能異常，為主要表現(xiàn)。部分病例出現(xiàn)黃疸，或肝衰竭。乙、丙、丁型肝炎易發(fā)展為慢性肝炎或肝硬化和肝癌。近來又發(fā)現(xiàn)HGV、TTV等，但其致病性尚未明確。其他病毒如CMV、EBV、單純皰疹病毒等亦可引起肝炎，但各有特點，分別稱之為CMV肝炎、EBV肝炎等。新疆醫(yī)科大學第一臨床醫(yī)學院感染科概述定義：是由肝炎病毒（甲、乙、丙、丁、戊型）引起的以114一、病原學甲型肝炎病毒（hepatitisAvirus，HAV）乙型肝炎病毒（hepatitisBvirus，HBV）丙型肝炎病毒（hepatitisCvirus，HCV）丁型肝炎病毒（hepatitisDvirus，HDV）戊型肝炎病毒（hepatitisEvirus，HEV）其它：庚型肝炎病毒（hepatitisGvirus，HGV）輸血傳播病毒（transfusiontransmittedvirus，TTV）新疆醫(yī)科大學第一臨床醫(yī)學院感染科一、病原學甲型肝炎病毒（hepatitisAvirus，115甲型肝炎病毒（電鏡）形態(tài)結構：微小的RNA病毒，嗜肝RNA病毒屬，球形，27nm-28nm,無包膜。為單股線狀RNA，7478bp組成。新疆醫(yī)科大學第一臨床醫(yī)學院感染科甲型肝炎病毒（電鏡）形態(tài)結構：新疆醫(yī)科大學第一臨床醫(yī)學院感染116甲肝病毒（HAV）生物學特性：人、狨猴及黑猩猩易感。在細胞培養(yǎng)中不引起細胞病變或死亡。穩(wěn)定性：抵抗力強，耐受56。C30分，室溫1周。在干糞中25℃能存活30d，在貝殼類、污水、泥土中存活數月。煮沸5min全部滅活，70%乙醇25。C3分可部分滅活。HAV復制：在肝細胞內復制。HAV分型：一個血清型和一個抗原抗體系統(tǒng)。故甲肝診斷試劑與甲肝疫苗全球通用。新疆醫(yī)科大學第一臨床醫(yī)學院感染科甲肝病毒（HAV）新疆醫(yī)科大學第一臨床醫(yī)學院感染科117乙肝病毒（HBV）形態(tài)與結構：HBV是嗜肝DNA病毒科電鏡下HBV呈現(xiàn)三種顆粒：

完整的HBV顆粒：Dane顆粒，42nm。結構：包膜（HBsAg、糖蛋白等）核心（環(huán)狀雙股

DNA、DNAp、HBcAg）球狀顆粒：由HBV外膜蛋白組成管狀顆粒：由HBV外膜蛋白組成新疆醫(yī)科大學第一臨床醫(yī)學院感染科乙肝病毒（HBV）形態(tài)與結構：HBV是嗜肝DNA病毒科新疆醫(yī)118乙型肝炎病毒顆粒的三種形態(tài)完整病毒顆粒球狀顆粒管狀顆粒新疆醫(yī)科大學第一臨床醫(yī)學院感染科乙型肝炎病毒顆粒的三種形態(tài)完整病毒顆粒球狀顆粒管狀顆粒新疆醫(yī)119HBsAgHBVDNApHBVDNAHBcAg新疆醫(yī)科大學第一臨床醫(yī)學院感染科HBsAgHBVDNApHBVDNAHBcAg新疆醫(yī)科大120HBV基因組

HBV基因組：即不完整的雙股環(huán)狀DNA，3200bp,長鏈又稱負鏈（L），短鏈稱為正鏈（S）。在L鏈上有4個開放讀碼框架區(qū)（ORF）：S區(qū)、C區(qū)、P區(qū)和X區(qū)。S區(qū)：編碼外膜蛋白（即HBsAg）；C區(qū)：分為前C區(qū)：編碼HBeAg；C區(qū)：編碼核心蛋白（即HBcAg）；P區(qū)：編碼DNA多聚酶（DNAp）；X區(qū)：編碼X蛋白，與肝癌（PHC）的發(fā)生有關。新疆醫(yī)科大學第一臨床醫(yī)學院感染科HBV基因組HBV基因組：即不完整的雙股環(huán)狀DNA，32121HBV基因及表達產物HBsAgHBVDNApHBxAgHBeAgHBcAgpre-c區(qū)C區(qū)S區(qū)P區(qū)X區(qū)新疆醫(yī)科大學第一臨床醫(yī)學院感染科HBV基因及表達產物HBsAgHBVDNApHBxAgH122核心基因乙型肝炎病毒HBeAg和HBcAg的產生新疆醫(yī)科大學第一臨床醫(yī)學院感染科核心基因乙型肝炎病毒HBeAg和HBcAg的產生新疆醫(yī)科大學123脫外殼

脫外殼124HBV抗原抗體的臨床意義

HBsAg:感染標志，最早出現(xiàn)。成人暴露HBV后最早1~2W，最遲11~12W在血清中首先出現(xiàn)。急性自限性HBV感染時HBsAg持續(xù)1~6周，最長20周在慢性患者和無癥狀攜帶者中可持續(xù)存在多年。主要存在于血液、精液等各種體液中。共有10個亞型。主要是adr、adw、ayr、ayw等。我國以adr、adw為主。有8個基因型（A~H）?？笻Bs：是保護性抗體，見于注射疫苗或自然感染。

新疆醫(yī)科大學第一臨床醫(yī)學院感染科HBV抗原抗體的臨床意義HBsAg:感染標志，最早出現(xiàn)。125HBcAg:主要存在于肝細胞內和病毒核心。血液中的HBV顆粒經去污劑處理后可檢出HBcAg。一般不做。是病毒復制及傳染性強的標志?？?HBc：是HBV感染的標志之一。窗口期：HBsAg已消失，但抗HBs尚未出現(xiàn)，只檢出抗HBc。低滴度：過去感染，高滴度：HBV有復制?？笻Bc-IgM:急性期或慢肝急性發(fā)作期?？笻Bc-IgG出現(xiàn)晚，可保持多年，過去感染。新疆醫(yī)科大學第一臨床醫(yī)學院感染科HBcAg:主要存在于肝細胞內和病毒核心。血液中的HBV顆粒126HBeAg:HBV復制和傳染性強的標志。在HBsAg出現(xiàn)后才出現(xiàn)，并現(xiàn)于HBsAg消失。注意：前C區(qū)變異時不表達HBeAg,但仍然有HBV復制?？笻Be：HBV復制減少或停止。HBeAg消失后出現(xiàn)。新疆醫(yī)科大學第一臨床醫(yī)學院感染科HBeAg:新疆醫(yī)科大學第一臨床醫(yī)學院感染科127HBV的分子生物學標記：

HBVDNA：病毒復制、傳染性強的最直接、特異的指標。定量檢測，在抗病毒治療中是判斷藥物療效的最重要指標病毒量與肝炎進展、肝硬化和肝癌的發(fā)生密切相關新疆醫(yī)科大學第一臨床醫(yī)學院感染科HBV的分子生物學標記：

HBVDNA：病毒復制、傳染128新疆醫(yī)科大學第一臨床醫(yī)學院感染科新疆醫(yī)科大學第一臨床醫(yī)學院感染科129新疆醫(yī)科大學第一臨床醫(yī)學院感染科新疆醫(yī)科大學第一臨床醫(yī)學院感染科130新疆醫(yī)科大學第一臨床醫(yī)學院感染科新疆醫(yī)科大學第一臨床醫(yī)學院感染科131新疆醫(yī)科大學第一臨床醫(yī)學院感染科新疆醫(yī)科大學第一臨床醫(yī)學院感染科132HBV慢性感染自然史：免疫逃避<<>>HBeAg+veHBeAg–veALTHBV-DNA非活動狀態(tài)HBeAg陰性慢性活動性肝炎HBeAg陽性慢性乙肝免疫耐受期免疫清除期免疫控制期治療治療監(jiān)測監(jiān)測109-10cp/ml107-8cp/ml<105cp/ml>105cp/ml10－20％67－80％AnnaLok,AASLDguideline2007新疆醫(yī)科大學第一臨床醫(yī)學院感染科HBV慢性感染自然史：免疫逃避<<>>HBeAg+veHBe133HBV

穩(wěn)定性：HBV抵抗力較強，煮沸10min，高壓蒸汽消毒或65。C10h可滅活。戊二醛、過氧乙酸、碘伏均有較好消毒效果。新疆醫(yī)科大學第一臨床醫(yī)學院感染科HBV穩(wěn)定性：HBV抵抗力較強，煮沸10min，高壓蒸134丙型肝炎病毒（HCV）

HCV為RNA病毒，屬黃病毒屬，感染后血清中濃度很低。HCV基因結構（見圖）。HCV易發(fā)生變異。HCV具有顯著的異質性，HCV基因組各區(qū)間變異程度有很大差別。有若干個基因型和亞型?；蛐头植季哂忻黠@地域性。我國主要為1b型。

氯仿、甲醛6h及60℃10h可使HCV滅活。僅人和黑猩猩對HCV易感。新疆醫(yī)科大學第一臨床醫(yī)學院感染科丙型肝炎病毒（HCV）

HCV為RNA病毒，屬黃病毒屬，感染135新疆醫(yī)科大學第一臨床醫(yī)學院感染科新疆醫(yī)科大學第一臨床醫(yī)學院感染科136

hypervariableregioncapsidenvelopeproteinprotease/helicaseRNA-dependentRNApolymerasec225’coreE1E2NS2NS333cNS4c-100NS53’丙型肝炎病毒的基因結構核衣殼蛋白胞膜蛋白蛋白酶/螺旋酶RNA多聚酶高變區(qū)新疆醫(yī)科大學第一臨床醫(yī)學院感染科hypervariablecapsidenvelopepr137

HCV的抗原抗體系統(tǒng)：因為HCV在血中濃度很低，一般血清中測不出HCVAg。抗HCV無保護性，陽性說明HCV感染，可能有傳染性。約20%的感染者不出現(xiàn)抗HCV。HCV-RNA：復制及有傳染性的標志。HCV感染易轉為慢性感染。

HCV新疆醫(yī)科大學第一臨床醫(yī)學院感染科HCV的抗原抗體系統(tǒng)：因為HCV在血中濃度很低，一般血138HCV的特性黃病毒科1有包膜2

單股正鏈RNA(9.6kb)1,33000氨基酸組成的多聚蛋白3RNA聚合酶缺乏校正功能4——準種4T?:2.7小時2每日復制量：10兆(1012)病毒顆粒21.PurcellRH.NIHConsensusConferenceonHepatitisC.1997.2.NeumannAUetal.Science.1998;282:103-107.3.RosenbergS.JMolBiol.2001;313:451-464.

4.LauerGM,WalkerBD.NEnglJMed.2001;345:41-52.HCV電鏡照片新疆醫(yī)科大學第一臨床醫(yī)學院感染科HCV的特性黃病毒科11.PurcellRH.NIH139結合囊泡融合與病毒釋放RNA復制正鏈負鏈翻譯與多肽鏈加工脫殼與膜融合病毒裝配與成熟胞飲作用DavisGLetal.SeminLiverDis.1999;19(suppl1):103-112.HCV生活周期新疆醫(yī)科大學第一臨床醫(yī)學院感染科結合囊泡融合與病毒釋放RNA復制正鏈負鏈翻譯與多肽鏈加工脫140

Symptomsanti-HCVALTNormal01234561234HepatitisCVirusInfectionTypicalSerologicCourseTitreMonthsYearsTimeafterExposure新疆醫(yī)科大學第一臨床醫(yī)學院感染科

Symptomsanti-HCVALTNormal012141丁型肝炎病毒（HDV）

HDV是一種缺陷RNA病毒，需有HBV或其他嗜肝DNA病毒的輔助方可復制及表達抗原。HDV只有一個抗原抗體系統(tǒng)。用ELISA或RIA法可檢出總抗-HDV。當HDV處于復制狀態(tài)時，可在肝細胞、血液、體液中檢出HDV-RNA。共同感染（co-infection)：同時感染兩種或兩種以上病毒。重疊感染(super-infection)：已經感染一種病毒，在此基礎上又感染新的病毒。新疆醫(yī)科大學第一臨床醫(yī)學院感染科丁型肝炎病毒（HDV）HDV是一種缺陷RNA病毒，需有HB142HBsAgRNA

antigen丁型肝炎病毒HepatitisD