富馬酸替諾福韋二吡呋酯片說明書

核準(zhǔn)日期：年月日修改日期：年月日富馬酸替諾福韋二毗吠酯片說明書請(qǐng)仔細(xì)閱讀說明書并在醫(yī)師指導(dǎo)下使用警告：治療后肝炎惡化在中止抗乙肝治療（包括富馬酸替諾福韋二吡呋酯片）的HBV感染患者中已有報(bào)告發(fā)生重度肝炎急性加重。對(duì)于中止抗乙肝治療（包括富馬酸替諾福韋二毗吠酯片）的患者，應(yīng)在至少數(shù)月的臨床和實(shí)驗(yàn)室隨訪中，對(duì)肝功能進(jìn)行密切監(jiān)測(cè)。必要時(shí)，可對(duì)患者重新進(jìn)行抗乙肝治療【參見注意事項(xiàng)】。【藥品名稱】通用名稱：富馬酸替諾福韋二毗吹酯片英文名稱：TenofovirDisoproxilFumarateTablets漢語(yǔ)拼音：FumasuanTinuofuwei,erbifuzhiPian【成份】本品主要成份為富馬酸替諾福韋二毗吹酯?；瘜W(xué)名稱:9-［（R）-2［［雙［［（異丙氧基羰基）氧基］甲氧基］氧麟基］甲氧基］-丙基］腺嘌吟富馬酸鹽（1:1）?；瘜W(xué)結(jié)構(gòu)式：HCOOHHOQCHcch3分子式：CHNOP?CHO：J19305HCOOHHOQCHcch3分子量：635.52【性狀】本品為薄膜衣片，除去包衣后顯白色。【適應(yīng)癥】HIV-1感染富馬酸替諾福韋二毗吹酯適用于與其他抗反轉(zhuǎn)錄病毒藥物聯(lián)用，治療成人HIV-1感染。使用富馬酸替諾福韋二毗吹酯開始治療HIV-1感染時(shí)，應(yīng)考慮以下幾點(diǎn)：富馬酸替諾福韋二毗吹酯不應(yīng)與含有替諾福韋的固定劑量復(fù)方制劑聯(lián)用，包括：依非韋倫/恩曲他濱/富馬酸替諾福韋二毗吹酯、利匹韋林/恩曲他濱/富馬酸替諾福韋二毗吹酯、恩曲他濱/丙酚替諾福韋、艾維雷韋/考比司他/恩曲他濱/丙酚替諾福韋、恩曲他濱/利匹韋林/丙酚替諾福韋、艾維雷韋/考比司他/恩曲他濱/富馬酸替諾福韋二毗吹酯、恩曲他濱替諾福韋、丙酚替諾福韋慢性乙型肝炎富馬酸替諾福韋二毗吹酯適用于治療慢性乙肝成人和＞12歲的兒童患者。在開始使用富馬酸替諾福韋二毗呋酯治療HBV感染時(shí)，應(yīng)考慮到以下要點(diǎn)：成人患者中該適應(yīng)癥的確立基于從初次接受核苷治療的受試者和既往接受過治療且證實(shí)拉米夫定耐藥的受試者中獲得的安全性和療效數(shù)據(jù)。受試者為肝功能代償?shù)腍BeAg陽(yáng)性和HBeAg陰性慢性乙肝成人受試者。富馬酸替諾福韋二毗呋酯在數(shù)量有限的患有失代償期肝病的慢性乙肝受試者中進(jìn)行過評(píng)價(jià)。臨床試驗(yàn)中基線時(shí)存在阿德福韋相關(guān)突變的受試者數(shù)量太少，因此尚無法對(duì)療效下結(jié)論?！疽?guī)格】0.3g?！居梅ㄓ昧俊繉?duì)HIV-1成人患者的推薦劑量對(duì)成人HIV-1的治療：劑量為每次300mg（一片），每日一次，口服，不受飲食影響。對(duì)治療慢性乙肝成人和＞12歲兒童患者的推薦劑量對(duì)慢性乙肝的治療：劑量為每次300mg（一片），每日一次，口服，不受飲食影響。對(duì)于慢性乙肝的治療，最佳療程尚未明確。體重小于35kg的慢性乙肝兒童患者中的安全性和療效尚未研究。成人腎功能損害者使用劑量的調(diào)整在中至重度腎功能損害的受試者中給予富馬酸替諾福韋二毗呋酯時(shí)，藥物暴露顯著增加（參見【藥代動(dòng)力學(xué)】）。對(duì)基線肌酐清除率＜50毫升/分鐘的患者，應(yīng)按照表1調(diào)整富馬酸替諾福韋二毗呋酯的給藥間期。在此推薦的給藥間期是根據(jù)在不同腎功能損害級(jí)別的非HIV和非HBV感染受試者，包括需要血液透析的晚期腎病的患者中單次給藥的藥代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)模型得出。在中度到重度腎功能損害的患者中，尚未對(duì)這些給藥間期調(diào)整建議的安全性和療效進(jìn)行臨床評(píng)價(jià)，因此在這些患者中應(yīng)當(dāng)密切監(jiān)測(cè)對(duì)治療的臨床反應(yīng)和腎功能（參見【注意事項(xiàng)】）。對(duì)輕度腎功能損害（肌酐清除率50-80毫升/分鐘）的患者無需調(diào)整劑量。在這些患者中應(yīng)定期監(jiān)測(cè)肌酐清除率估算值、血清磷、尿糖和尿蛋白（參見【注意事項(xiàng)】）。表1對(duì)肌酊清除率發(fā)生改變患者的劑量調(diào)整肌酐清除率（毫升/分鐘）1血液透析患者>5030-4910-29推薦300mg給藥間隔時(shí)間每24小時(shí)一次每48小時(shí)一次每72-96小時(shí)一次每7天一次或共透析約12小時(shí)后2使用理想（偏瘦）體重計(jì)算。一般每周一次（假定每周3次血液透析，每次大約持續(xù)4小時(shí)）。富馬酸替諾福韋二毗呋酯應(yīng)當(dāng)在完成透析后給藥。在肌酐清除率＜10毫升/分鐘的非血液透析患者中，尚未對(duì)替諾福韋的藥代動(dòng)力學(xué)進(jìn)行評(píng)價(jià)，所以對(duì)這些患者沒有給藥建議。尚無＞12歲腎功能損害兒童患者給藥建議數(shù)據(jù)?！静涣挤磻?yīng)】說明書中的其它小節(jié)中，也對(duì)以下不良反應(yīng)進(jìn)行了討論：?嚴(yán)重急性乙肝惡化。（參見【注意事項(xiàng)】）?新發(fā)作或惡化的腎損害。（參見【注意事項(xiàng)】）?乳酸酸中毒/伴有脂肪變性的重度肝腫大。（參見【注意事項(xiàng)】）?骨影響。（參見【注意事項(xiàng)】）?免疫重建炎性綜合征。（參見【注意事項(xiàng)】）由于臨床試驗(yàn)在各種不同條件下進(jìn)行，故不能將在某種藥物的臨床試驗(yàn)中觀察到的不良反應(yīng)發(fā)生率與另一種藥物臨床試驗(yàn)中的發(fā)生率直接作比較，可能反映不出實(shí)際觀察到的發(fā)生率。成人HIV-1感染患者臨床試驗(yàn)臨床試驗(yàn)：在為期28天-215周的臨床試驗(yàn)和記名供藥計(jì)劃中，有12,000多名受試者接受了富馬酸替諾福韋二毗呋酯單獨(dú)治療或與其他抗反轉(zhuǎn)錄病毒藥品聯(lián)合治療。在臨床試驗(yàn)中，總共有1,544名受試者接受了富馬酸替諾福韋二毗呋酯300mg每天一次的治療；在記名供藥計(jì)劃中有11,000多名受試者接受了富馬酸替諾福韋二毗呋酯治療。在這三大對(duì)照臨床試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)最常見不良反應(yīng)（發(fā)生率大于或等于10%，2-4級(jí)）包括皮疹、腹瀉、頭痛、疼痛、抑郁、乏力和惡心。未接受過治療的患者研究903-治療引發(fā)的不良反應(yīng)：在600名未接受過治療的受試者中進(jìn)行了雙盲對(duì)照試驗(yàn)，患者接受了為期144周的富馬酸替諾福韋二毗呋酯（N=299）或司他夫定（N=301）與拉米夫定和依非韋倫聯(lián)合治療（研究903），其中最常見的不良反應(yīng)為輕至中度的胃腸道事件和頭暈。輕度不良反應(yīng)（1級(jí)）很常見，兩組的發(fā)生率相似，包括頭暈、腹瀉和惡心。經(jīng)篩選的治療期間出現(xiàn)的中至重度不良反應(yīng)總結(jié)見表2。表2研究903任一治療組中發(fā)生率5%且經(jīng)篩選的治療期間出現(xiàn)的不良反應(yīng)1（2-4級(jí)）（0-144周）TDF+3TC+EFVd4T+3TC+EFVN=299N=301全身頭痛14%17%疼痛13%12%發(fā)熱8%7%腹痛7%12%背痛9%8%乏力6%7%消化系統(tǒng)腹瀉11%13%惡心8%9%消化不良4%5%嘔吐5%9%代謝疾病脂肪代謝障礙21%8%肌肉骨骼關(guān)節(jié)痛5%7%肌痛3%5%神經(jīng)系統(tǒng)抑郁11%10%失眠5%8%頭暈3%6%周圍神經(jīng)病變31%5%焦慮6%6%呼吸肺炎5%5%皮膚和附屬器皮疹事件418%12%1.不良反應(yīng)發(fā)生率是基于所有治療期間出現(xiàn)的不良事件且不論其是否與研究藥物有關(guān)。第3頁(yè)/共20頁(yè)脂肪代謝障礙代表了研究者描述的各種不良事件，并不是試驗(yàn)方案定義的綜合征。周圍神經(jīng)病變包括周圍神經(jīng)炎和神經(jīng)病變。皮疹事件包括皮疹、瘙癢、斑丘疹、蕁麻疹、水皰疹、膿皰疹。實(shí)驗(yàn)室異常：司他夫定組除了空腹膽固醇和空腹甘油三酯升高（分別為40%和9%）比富馬酸替諾福韋二毗呋酯組（分別為19%和1%）更常見以外，該研究觀察到的其他實(shí)驗(yàn)室異常在富馬酸替諾福韋二毗呋酯和司他夫定治療組的發(fā)生頻率相似。3級(jí)和4級(jí)實(shí)驗(yàn)室異?？偨Y(jié)見表3。表3研究903富馬酸替諾福韋二毗呋酯治療的受試者中發(fā)生率21%的3級(jí)/4級(jí)實(shí)驗(yàn)室異常（0-144周）TDF+3TC+EFVd4T+3TC+EFVN=299N=301所有23級(jí)的實(shí)驗(yàn)室異常36%42%空腹膽固醇（＞240mg/dL）19%40%肌酸激酶（男性：＞990U/L）（女性：＞845U/L）12%12%血清淀粉酶（＞175U/L）9%8%谷草轉(zhuǎn)氨酶（男性：＞180U/L）（女性：＞170U/L）5%7%谷丙轉(zhuǎn)氨酶（男性：＞215U/L）（女性：＞170U/L）4%5%血尿（＞100個(gè)紅細(xì)胞/高倍視野）7%7%中性粒細(xì)胞（＜750/mm3）3%1%空腹甘油三酯（＞750mg/dL）1%9%研究934-治療期間出現(xiàn)的不良反應(yīng)：在研究934中，511名未接受過抗反轉(zhuǎn)錄病毒治療的受試者接受富馬酸替諾福韋二毗呋酯+恩曲他濱與依非韋倫（N=257）聯(lián)合用藥或齊多夫定/拉米夫定與依非韋倫（N=254）聯(lián)合用藥。該試驗(yàn)中觀察到的不良反應(yīng)總體上與先前對(duì)接受過治療或未接受過治療的受試者進(jìn)行的研究中所觀察到的一致（表4）。骨礦物質(zhì)密度的變化：研究903入組的是HIV-1感染成年受試者，與接受司他夫定+拉米夫定+依非韋倫的受試者相比（-1.0%±4.6），接受富馬酸替諾福韋二毗呋酯+拉米夫定+依非韋倫治療的受試者第144周腰椎BMD較基線下降的百分比均值明顯更高（-2.2%±3.9）。兩個(gè)治療組髖骨的BMD變化值接近（富馬酸替諾福韋二毗呋酯組是-2.8%±3.5，司他夫定組是-2.4%±4.5）。兩組的BMD下降大部分是在試驗(yàn)的第24-48周出現(xiàn)，并且持續(xù)至第144周。富馬酸替諾福韋二毗呋酯組28%的受試者較之司他夫定組21%的受試者，脊柱BMD至少下降5%，或者髖骨BMD下降7%。富馬酸替諾福韋二毗呋酯組的4位受試者、司他夫定組的6位受試者報(bào)告具有臨床意義的骨折（除外手指和腳趾骨折）。此外，和司他夫定組相比，富馬酸替諾福韋二毗呋酯組的骨代謝生物標(biāo)記物（血清骨特異性堿性磷酸酶、血清骨鈣蛋白、血清C端肽和尿N端肽）顯著升高，血清甲狀旁腺激素和1,25維生素D的水平升高；但是骨特異性堿性磷酸酶除外，這些指標(biāo)變化后的數(shù)值仍在正常范圍內(nèi)（參見【注意事項(xiàng)】）TDF2+FTC+EFVN=257AZT/3TC+EFVN=254胃腸道疾病腹瀉9%5%惡心9%7%嘔吐2%5%全身性疾病和用藥部位疾病疲勞9%8%感染和寄生蟲鼻竇炎8%4%上呼吸道感染8%5%鼻咽炎5%3%神經(jīng)系統(tǒng)疾病頭痛6%5%頭暈8%7%精神疾病抑郁9%7%失眠5%7%皮膚和皮下組織疾病皮疹事件37%9%1.不良事件的頻率基于治療期間發(fā)生的所有不良事件，無論其是否與治療藥物相關(guān)。2.在試驗(yàn)的第96周至144周期間，受試者接受恩曲他濱替諾福韋+依非韋倫，取代富馬酸替諾福韋二毗呋酯+恩曲他濱+依非韋倫。3.皮疹事件包括皮疹、剝脫性皮疹、全身皮疹、斑疹、斑丘疹、瘙癢、水皰疹。實(shí)驗(yàn)室異常：在該試驗(yàn)中觀察到的實(shí)驗(yàn)室異常與在先前的研究中觀察到的大體上一致（表5）。表5研究934任一治療組中發(fā)生率＞1%的顯著實(shí)驗(yàn)室異常（0-144周）TDF1+FTC+EFVAZT/3TC+EFVN=257N=254所有＞3級(jí)的實(shí)驗(yàn)室異常30%26%空腹膽固醇（＞240mg/dL）22%24%肌酸激酶（男性：＞990U/L）（女性：＞845U/L）9%7%血清淀粉酶（＞175U/L）8%4%堿性磷酸酶（＞550U/L）1%0%谷草轉(zhuǎn)氨酶（男性：＞180U/L）（女性：＞170U/L）3%3%谷丙轉(zhuǎn)氨酶（男性：＞215U/L）（女性：＞170U/L）2%3%血紅蛋白（＜8.0mg/dL）0%4%高血糖癥（＞250mg/dL）2%1%血尿（＞75個(gè)紅細(xì)胞/高倍視野）3%2%尿糖（＞3+）<1%1%中性粒細(xì)胞（＜750/mm3）3%5%空腹甘油三酯（＞750mg/dL）4%2%1.在試驗(yàn)的第96周至144周期間，受試者接受恩曲他濱替諾福韋+依非韋倫，取代富馬酸替諾福韋二毗呋酯+恩曲他濱+依非韋倫。接受過治療的患者治療期間出現(xiàn)的不良反應(yīng)：接受過治療的受試者中出現(xiàn)的不良反應(yīng)通常與在未接受治療的受試者中觀察到的一致，包括輕至中度的胃腸道事件，例如惡心、腹瀉、嘔吐和胃腸脹氣。因胃腸道不良反應(yīng)終止臨床試驗(yàn)的受試者比例低于1%（研究907）。研究907中前48周內(nèi)發(fā)生的中至重度治療引發(fā)的不良反應(yīng)總結(jié)見表6。表6研究907任一治療組中發(fā)生率＞3%且于治療期間出現(xiàn)的不良反應(yīng)1（2至4級(jí)）（0至48周）TDF（N=368）（0-24周）安慰劑（N=182）（0-24周）TDF（N=368）（0-48周）安慰劑過渡到TDF（N=170）（24-48周）全身衰弱7%6%11%1%疼痛7%7%12%4%頭痛5%5%8%2%腹痛4%3%7%6%背痛3%3%4%2%胸痛3%1%3%2%發(fā)熱2%2%4%2%消化系統(tǒng)腹瀉11%10%16%11%惡心8%5%11%7%嘔吐4%1%7%5%厭食3%2%4%1%消化不良3%2%4%2%胃腸脹氣3%1%4%1%呼吸肺炎2%0%3%2%神經(jīng)系統(tǒng)抑郁4%3%8%4%失眠3%2%4%4%周圍神經(jīng)病變23%3%5%2%頭暈1%3%3%1%皮膚和附屬器皮疹事件35%4%7%1%出汗3%2%3%1%肌肉骨骼

肌痛3%3%4%1%代謝體重降低2%1%4%2%不良反應(yīng)發(fā)生率是基于所有治療期間出現(xiàn)的不良事件且不論其是否與研究藥物有關(guān)。周圍神經(jīng)病變包括外周神經(jīng)炎和神經(jīng)病變。皮疹事件包括皮疹、瘙癢、斑丘疹、蕁麻疹、水皰丘疹、膿皰疹。實(shí)驗(yàn)室異常：在該試驗(yàn)中觀察到的實(shí)驗(yàn)室異常與在富馬酸替諾福韋二毗呋酯和安慰劑治療組中觀察到的實(shí)驗(yàn)室異常發(fā)生頻率相似。3級(jí)和4級(jí)實(shí)驗(yàn)室異?？偨Y(jié)見表7。表7研究907富馬酸替諾福韋二此味酯治療的受試者中發(fā)生率＞1%的3級(jí)/4級(jí)實(shí)驗(yàn)室異常（0-48周）TDF(N=368)(0-24周)安慰劑(N=182)(0-24周)TDF(N=368)(0-48周)安慰劑過渡到TDF（N=170）（24-48周）(%)(%)(%)(%)所有＞3級(jí)的實(shí)驗(yàn)室異常25%38%35%34%甘油三酯（＞750mg/dL）8%13%11%9%肌酸激酶（男性：＞990U/L）（女性：＞845U/L）7%14%12%12%血清淀粉酶（＞175U/L）6%7%7%6%尿糖（＞3+3%3%3%2%谷草轉(zhuǎn)氨酶（男性：＞180U/L）（女性：＞170U/L）3%3%4%5%谷丙轉(zhuǎn)氨酶（男性：＞215U/L）（女性：＞170U/L）2%2%4%5%血糖(>250U/L)2%4%3%3%中性粒細(xì)胞（＜750/mm3）1%1%2%1%成人慢性乙肝和代償性肝病受試者臨床試驗(yàn)治療期間出現(xiàn)的不良反應(yīng)：641名慢性乙肝受試者的對(duì)照臨床試驗(yàn)（研究0102和0103）顯示，富馬酸替諾福韋二毗呋酯治療組48周雙盲治療期間出現(xiàn)惡心的受試者較多：富馬酸替諾福韋二毗呋酯組9%，阿德福韋酯組2%。富馬酸替諾福韋二毗呋酯治療組5%以上受試者報(bào)告的其他治療期間出現(xiàn)的不良反應(yīng)包括：腹痛、腹瀉、頭痛、頭暈、乏力、鼻咽炎、背痛和皮疹。研究0102和0103中開放性富馬酸替諾福韋二毗呋酯治療期間（第48-384周），有2%受試者（13/585）出現(xiàn)確認(rèn)的血清肌酐相對(duì)基線升高0.5mg/dL。持續(xù)治療384周期間，未觀察到耐受性特征發(fā)生顯著變化。實(shí)驗(yàn)室異常結(jié)果：截至第48周時(shí)，3級(jí)和4級(jí)實(shí)驗(yàn)室檢查異?？偨Y(jié)見表8。上述研究中持續(xù)富馬酸替諾福韋二毗呋酯治療384周受試者出現(xiàn)的3/4級(jí)實(shí)驗(yàn)室異常結(jié)果相似。表8研究0102和0103富馬酸替諾福韋二毗呋酯組＞1%受試者報(bào)告的3/4級(jí)實(shí)驗(yàn)室異常（0-48周）富馬酸替諾福韋二毗呋酯（N=426）阿德福韋酯（N=215）任何＞3級(jí)實(shí)驗(yàn)室異常19%13%肌酸激酶（M：>990U/L；F：>845U/L）2%3%血清淀粉酶（>175U/L）4%1%尿糖（>3+3%<1%AST（M：>180U/L；F：>170U/L）4%4%ALT（M：>215U/L；F：>170U/L）10%6%M：男性，F(xiàn)：女性。治療期間ALT反跳總發(fā)生率（即血清ALT大于2x基線值，且大于10XULN，伴有或不伴有相關(guān)癥狀），富馬酸替諾福韋二毗呋酯組2.6%）與阿德福韋酯組（2%）相似°ALT反跳常在治療的前4-8周內(nèi)出現(xiàn)，并伴HBVDNA濃度下降。沒有受試者顯示出失代償?shù)淖C據(jù)。未經(jīng)調(diào)整研究藥物治療，典型的ALT反跳在4至8周內(nèi)基本緩解。接受富馬酸替諾福韋二毗呋酯治療的拉米夫定耐藥的慢性乙肝受試者出現(xiàn)的不良反應(yīng)與其它成人HBV臨床試驗(yàn)中的不良反應(yīng)一致。中國(guó)成人慢性乙肝患者臨床試驗(yàn)一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、陽(yáng)性對(duì)照試驗(yàn)（研究LOC114648）中，富馬酸替諾福韋二毗呋酯與阿德福韋酯安全性比較評(píng)價(jià)顯示，富馬酸替諾福韋二毗呋酯組治療48周的中國(guó)患者不良反應(yīng)與其他HBV臨床試驗(yàn)相近。最常報(bào)告的不良事件為上呼吸道感染，富馬酸替諾福韋二毗呋酯組8.2%，阿德福韋酯組6.7%。經(jīng)研究者判斷為與研究藥物相關(guān)的不良事件的發(fā)生率富馬酸替諾福韋二毗呋酯治療組（3.9%）與阿德福韋酯組（4.8%）相近。兩組中均無任何1%以上患者報(bào)告的與藥物相關(guān)的不良反應(yīng)。富馬酸替諾福韋二毗呋酯組16%、阿德福韋酯組10%受試者報(bào)告治療期間出現(xiàn)的3級(jí)或4級(jí)實(shí)驗(yàn)室異常。富馬酸替諾福韋二毗呋酯組（9%）報(bào)告3級(jí)/4級(jí)ALT異常的受試者比例高于阿德福韋酯組（7%）。本研究中無3級(jí)/4級(jí)血清肌酐異常。成人慢性乙肝和失代償肝病受試者臨床試驗(yàn)一項(xiàng)小型隨機(jī)、雙盲、陽(yáng)性對(duì)照試驗(yàn)（研究0108）中，CHB和失代償肝病受試者接受富馬酸替諾福韋二毗呋酯或其他抗病毒藥物治療達(dá)48周（參見【臨床研究】）。富馬酸替諾福韋二毗呋酯治療組45名受試者中，最常見治療期間出現(xiàn)的不良反應(yīng)（任何等級(jí)）為腹痛（22%）、惡心（20%）、失眠（18%）、瘙癢（16%）、嘔吐（13%）、頭暈（13%）和發(fā)熱（11%）。截至試驗(yàn)第48周時(shí)，2/45（4%）例受試者因肝病進(jìn)展死亡。3/45（7%）例受試者因不良事件終止治療。4/45（9%）例受試者出現(xiàn)確證的血清肌酐升高（0.5mg/dL）（截至第48周時(shí)1例受試者也出現(xiàn)確證的血清磷濃度小于2mg/dL）。其中3例受試者（入組時(shí)其Child-Pugh評(píng)分大于或等于10，MELD評(píng)分大于或等于14）出現(xiàn)腎衰。由于富馬酸替諾福韋二毗呋酯和失代償肝病均可能影響腎功能，因此難以確定富馬酸替諾福韋二毗呋酯對(duì)該人群的腎損害影響。48周試驗(yàn)期間，45例受試者中有1例出現(xiàn)治療期間肝炎發(fā)作。12歲及12歲以上慢性乙肝兒童受試者臨床試驗(yàn)不良反應(yīng)評(píng)估基于一項(xiàng)106例兒童慢性乙肝感染受試者（12至18歲以下）接受富馬酸替諾福韋二毗呋酯（N=52）或安慰劑（N=54）72周治療的隨機(jī)研究（研究GS-US-174-0115）。富馬酸替諾福韋二毗呋酯治療組兒童受試者中不良反應(yīng)與成人富馬酸替諾福韋二毗呋酯臨床試驗(yàn)中觀察結(jié)果一致。這項(xiàng)研究顯示，72周內(nèi)富馬酸替諾福韋二毗呋酯組和安慰劑治療組的腰椎BMD均值總體升高，符合青少年患者群的預(yù)期變化。關(guān)于從基線至第72周腰椎和整個(gè)身體的BMD增加值，富馬酸替諾福韋二毗呋酯組（分別是+5%和+3%）低于安慰劑組受試者（分別是+8%和+5%）。第72周時(shí)，富馬酸替諾福韋二毗呋酯組的3位受試者、安慰劑組的2位受試者出現(xiàn)腰椎BMD顯著下降（大于4%）?；€時(shí)，隨機(jī)分配至富馬酸替諾福韋二毗呋酯的受試者，BMDZ-評(píng)分均值分別是腰椎-0.43、整個(gè)身體-0.20，隨機(jī)分配至安慰劑組的受試者，BMDZ-評(píng)分均值分別是腰椎-0.28和整個(gè)身體-0.26。接受富馬酸替諾福韋二毗呋酯治療72周的受試者，腰椎和整個(gè)身體的BMDZ-評(píng)分變化均值分別是-0.05和-0.15，安慰劑組分別是+0.07和0.06。和HIV感染兒科患者研究觀察到的結(jié)果一樣，骨骼生長(zhǎng)（身高）似乎未受影響。（參見【注意事項(xiàng)】“骨影響”）。上市后經(jīng)驗(yàn)：在富馬酸替諾福韋二毗呋酯獲批后的使用過程中發(fā)現(xiàn)了下列不良反應(yīng)。由于上市后反應(yīng)是自發(fā)性報(bào)告，其來源的人群大小未知，所以無法可靠估計(jì)其發(fā)生頻率或建立其與藥物暴露之間的因果關(guān)系。免疫系統(tǒng)疾病過敏反應(yīng)，包括神經(jīng)性水腫代謝和營(yíng)養(yǎng)疾病低磷血癥、低鉀血癥、乳酸性酸中毒呼吸、胸和縱隔疾病呼吸困難胃腸道疾病腹痛、淀粉酶升高和胰腺炎肝膽疾病脂肪肝、肝酶升高（最常見的谷草轉(zhuǎn)氨酶、谷丙轉(zhuǎn)氨酶、Y-谷酰轉(zhuǎn)肽酶）、肝炎皮膚和皮下組織疾病皮疹肌肉骨骼和結(jié)締組織疾病橫紋肌溶解癥、骨軟化癥（表現(xiàn)為骨痛，可能造成骨折）、肌無力、肌病腎和泌尿疾病腎功能不全、腎衰、急性腎衰、Fanconi綜合征、近端腎小管病變、蛋白尿、肌酐升高、急性腎小管壞死、腎性尿崩癥、多尿和間質(zhì)性腎炎（包括急性病例）全身性疾病與用藥部位狀況無力以下不良反應(yīng)（已在上述身體系統(tǒng)標(biāo)題下列出），可能由近端腎小管病變引起：橫紋肌溶解癥、骨軟化癥、低鉀血癥、肌無力、肌病、低磷血癥?！窘伞扛获R酸替諾福韋二毗呋酯禁用于先前對(duì)本藥物中任何一種成份過敏的患者?！咀⒁馐马?xiàng)】中斷治療后乙肝惡化對(duì)感染HBV但中斷富馬酸替諾福韋二毗呋酯治療的患者必須嚴(yán)密監(jiān)測(cè)，包括臨床及實(shí)驗(yàn)室隨訪在停止治療后還要持續(xù)至少幾個(gè)月的時(shí)間。如果條件適當(dāng)，可以準(zhǔn)許患者重新開始抗乙肝病毒治療。新出現(xiàn)的或更嚴(yán)重的腎功能損害替諾福韋主要通過腎臟清除。使用富馬酸替諾福韋二毗呋酯時(shí)，曾有其引起腎功能損害的報(bào)告，包括出現(xiàn)急性腎衰和Fanconi綜合征（腎小管損傷伴嚴(yán)重低磷酸血癥）的病例（參見還良反應(yīng)】“上市后經(jīng)驗(yàn)”）。建議在開始治療前以及使用富馬酸替諾福韋二毗呋酯治療期間臨床上適當(dāng)時(shí)對(duì)所有患者進(jìn)行評(píng)估肌酐清除率。對(duì)有腎功能不全風(fēng)險(xiǎn)的患者，包括先前在接受阿德福韋酯治療時(shí)經(jīng)歷過腎臟不良事件的患者，應(yīng)定期監(jiān)測(cè)計(jì)算出的肌酐清除率和血清磷。在富馬酸替諾福韋二毗呋酯開始治療前評(píng)估肌酐清除率估算值、血清磷、尿糖和尿蛋白，并在富馬酸替諾福韋二毗呋酯治療期間定期重復(fù)評(píng)估這些指標(biāo)。建議對(duì)所有肌酐清除率低于50毫升/分鐘的患者調(diào)整富馬酸替諾福韋二毗呋酯的給藥間期，并密切監(jiān)測(cè)其腎功能（參見【用法用量】）。在按照劑量調(diào)整指導(dǎo)接受富馬酸替諾福韋二毗呋酯治療的腎功能損害患者中，目前還沒有可用的安全性或療效數(shù)據(jù)，所以應(yīng)當(dāng)對(duì)接受富馬酸替諾福韋二毗呋酯治療的潛在受益和腎毒性的潛在風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評(píng)估。如果目前或近期曾使用過有腎毒性的制劑（例如大劑量或者多劑量非甾體類抗炎藥［NSAIDs］），應(yīng)當(dāng)避免使用富馬酸替諾福韋二毗呋酯治療，（參見【藥物相互作用】）。具有腎功能不全危險(xiǎn)因素、使用富馬酸替諾福韋二毗呋酯病情穩(wěn)定的HIV感染患者，曾有開始給予大劑量或者多劑量NSAIDs后報(bào)告急性腎衰竭的病例。有些患者需要住院甚至是腎臟替代療法。如果需要，具有腎功能不全風(fēng)險(xiǎn)的患者可以考慮非甾體類抗炎藥的替代藥品。骨痛持續(xù)存在或者加重、四肢痛、骨折和/或肌肉疼痛或者無力可能是近端腎小管病變的表現(xiàn)，應(yīng)該立即評(píng)估風(fēng)險(xiǎn)患者的腎功能。乳酸性酸中毒/嚴(yán)重肝腫大伴脂肪變性單獨(dú)使用包括富馬酸替諾福韋二毗呋酯在內(nèi)的核苷類似物治療或聯(lián)用其它抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物治療時(shí)，曾有發(fā)生乳酸性酸中毒和嚴(yán)重肝腫大伴脂肪變性的報(bào)告，包括出現(xiàn)致死病例。任何患者的臨床或?qū)嶒?yàn)室結(jié)果如果提示有乳酸性酸中毒或顯著的肝毒性（可能包括肝腫大和脂肪變性，即便轉(zhuǎn)氨酶沒有顯著升高），應(yīng)當(dāng)暫停富馬酸替諾福韋二毗呋酯治療。與其他藥物聯(lián)用富馬酸替諾福韋二毗呋酯不應(yīng)與含有富馬酸替諾福韋二毗呋酯或丙酚替諾福韋的其他藥物聯(lián)合用藥，包括：依非韋倫/恩曲他濱/富馬酸替諾福韋二毗呋酯，利匹韋林/恩曲他濱/富馬酸替諾福韋二毗呋酯，恩曲他濱/丙酚替諾福韋艾維雷韋/考比司他/恩曲他濱/丙酚替諾福韋恩曲他濱/利匹韋林/丙酚替諾福韋艾維雷韋/考比司他/恩曲他濱/富馬酸替諾福韋二毗呋酯恩曲他濱/富馬酸替諾福韋二毗呋酯，或丙酚替諾福韋。富馬酸替諾福韋二毗呋酯不應(yīng)與阿德福韋酯聯(lián)合給藥（參見【藥物相互作用】）。HIV-1和HBV合并感染的患者因存在HIV-1耐藥風(fēng)險(xiǎn)，富馬酸替諾福韋二毗呋酯僅可作為抗反轉(zhuǎn)錄病毒聯(lián)合治療方案的一部分用于HBV和HIV-1合并感染患者。所有HBV感染患者開始富馬酸替諾福韋二毗呋酯治療前應(yīng)進(jìn)行HIV-1抗體檢查。也建議所有HIV-1感染患者開始富馬酸替諾福韋二毗呋酯治療前進(jìn)行慢性乙肝的檢查。骨影響骨礦物質(zhì)密度HIV-1感染成年患者的臨床試驗(yàn)中，和對(duì)照藥物相比，富馬酸替諾福韋二毗呋酯的骨礦物質(zhì)密度（BMD）下降的程度略高、骨代謝的生化標(biāo)記物升高，提示骨轉(zhuǎn)換高于對(duì)照藥物。富馬酸替諾福韋二毗呋酯組受試者的血清甲狀旁腺激素水平和1,25維生素D水平也更高（參見【不良反應(yīng)】）。在兒童和青少年受試者中開展評(píng)估富馬酸替諾福韋二毗呋酯的臨床試驗(yàn)。正常情況下，兒科患者的BMD快速上升。HIV-1感染受試者的年齡是12歲至不滿18歲，骨影響與成年受試者接近，提示骨轉(zhuǎn)換升高。和對(duì)照組相比，富馬酸替諾福韋二毗呋酯治療的HIV-1感染兒科受試者，整個(gè)身體的BMD增量更低。在12歲至不滿18歲的慢性乙型肝炎感染青少年受試者中觀察到類似的趨勢(shì)。所有兒科試驗(yàn)受試者的骨骼生長(zhǎng)（身高）似乎都不受影響（參見【不良反應(yīng)】）。尚不明確富馬酸替諾福韋二毗呋酯相關(guān)的BMD和生化標(biāo)記物變化對(duì)骨骼長(zhǎng)期健康和未來骨折風(fēng)險(xiǎn)的影響。在有病理性骨折或有骨硬化癥或有骨流失風(fēng)險(xiǎn)的成人及12或12歲以上兒童患者中，應(yīng)當(dāng)考慮BMD。盡管沒有對(duì)補(bǔ)充鈣和維生素D的作用進(jìn)行研究，但這樣的補(bǔ)充可能對(duì)所有患者都有益。如果懷疑有骨異常，應(yīng)當(dāng)進(jìn)行適當(dāng)?shù)臅?huì)診。礦化缺陷：曾經(jīng)報(bào)道過與使用富馬酸替諾福韋二毗呋酯有關(guān)的骨軟化癥病例，與近端腎小管病變有關(guān)，表現(xiàn)為骨痛或者四肢痛，并可能造成骨折病例。（參見【不良反應(yīng)】“上市后經(jīng)驗(yàn)”）近端腎小管病變病例也有關(guān)節(jié)痛、肌肉疼痛或者無力的報(bào)告。具有腎功能不全危險(xiǎn)的患者，含富馬酸替諾福韋二毗呋酯的藥物治療期間，骨骼或者肌肉癥狀持續(xù)存在或者惡化，這時(shí)應(yīng)該考慮繼發(fā)于近端腎小管病變的低磷血癥和骨軟化癥。（參見【注意事項(xiàng)】）免疫重建炎性綜合征接受包括富馬酸替諾福韋二毗呋酯在內(nèi)抗反轉(zhuǎn)錄病毒聯(lián)合治療的HIV感染患者中，曾經(jīng)報(bào)告過免疫重建炎性綜合征。在抗反轉(zhuǎn)錄病毒聯(lián)合治療的初期，免疫系統(tǒng)應(yīng)答的患者有可能對(duì)頑固性或殘余的機(jī)會(huì)性感染（例如鳥結(jié)核分枝桿雌染、巨細(xì)胞病毒、肺孢子前市炎（PCP），或結(jié)核）產(chǎn)生炎癥性應(yīng)答，對(duì)此有必要更進(jìn)一步評(píng)價(jià)和治療。此外，曾有在免疫重建時(shí)發(fā)生自身免疫失調(diào)（例如格雷夫斯病、多肌炎和格林-巴利綜合征）的報(bào)告，然而，發(fā)病的時(shí)間更多樣化，也可能在開始治療后數(shù)個(gè)月內(nèi)發(fā)生。早期病毒學(xué)失敗HIV感染受試者中的臨床試驗(yàn)證明，與包含兩種核苷反轉(zhuǎn)錄酶抑制劑和一種非核苷反轉(zhuǎn)錄酶抑制劑或一種HIV蛋白酶抑制劑的三聯(lián)藥物治療方案相比，某些只包含三種核苷類反轉(zhuǎn)錄酶抑制劑（NRTI）的藥物治療方案總體上效用性較弱。尤其應(yīng)考慮到已有早期病毒學(xué)失敗和高耐藥性的報(bào)告。因而應(yīng)謹(jǐn)慎使用三聯(lián)核苷治療方案。對(duì)使用三聯(lián)核苷類方案治療的患者，應(yīng)仔細(xì)監(jiān)測(cè)并考慮改進(jìn)療法?！驹袐D及哺乳期婦女用藥】美國(guó)妊娠分級(jí)B類：在大鼠和家兔中進(jìn)行了生殖研究，根據(jù)體表面積比較的劑量最高分別為人的14和19倍，結(jié)果顯示沒有證據(jù)表明因?yàn)樘嬷Z福韋造成生育力受損害或?qū)ε咛ビ袀?。然而，沒有在妊娠婦女中進(jìn)行過充分及有良好對(duì)照的研究。由于動(dòng)物生殖研究并不是總能預(yù)測(cè)人的反應(yīng)，因此應(yīng)該在明確需要時(shí)才用于妊娠患者。哺乳婦女：美國(guó)疾病控制和預(yù)防中心建議，HIV-1感染的婦女不應(yīng)以母乳喂養(yǎng)她們的嬰兒，以避免出生后HIV-1傳播的風(fēng)險(xiǎn)。取五名HIV-1感染婦女產(chǎn)后一周內(nèi)的乳汁標(biāo)本，顯示替諾福韋被分泌到人乳中。這種暴露對(duì)哺乳期嬰兒的影響尚未明確。因?yàn)镠IV-1傳播和嚴(yán)重的不良反應(yīng)都有可能在哺乳嬰兒中發(fā)生，所以母親如果正在接受富馬酸替諾福韋二毗呋酯治療，應(yīng)當(dāng)要求她們不要以母乳喂養(yǎng)?！緝和盟帯垦芯?15中，106名HBeAg陰性（9%）和陽(yáng)性（91%）12至18歲以下慢性HBV感染受試者隨機(jī)接受富馬酸替諾福韋二毗呋酯300mg（N=52）或安慰劑（N=54）雙盲治療72周。研究入選時(shí)，平均HBVDNA值為8.1log10拷貝/毫升，平均ALT值為101U/L。富馬酸替諾福韋二毗呋酯組52名受試者中，20名核苷/核苷酸初治受試者，32名核苷/核苷酸經(jīng)治受試者。32名核苷/核苷酸經(jīng)治受試者中31人接受過拉米夫定治療。72周時(shí)，富馬酸替諾福韋二毗呋酯坦8%（46/52）受試者和安慰劑組0%（0/54）受試者達(dá)HBVDNA<400拷貝/毫升（69IU/毫升）?；€時(shí)ALT異常的受試者中，富馬酸替諾福韋二毗呋酯組74%（26/35）受試者在第72周時(shí)ALT復(fù)常，而安慰劑組為31%（13/42）受試者。富馬酸替諾福韋二毗呋酯治療組1名受試者在研究前72周期間出現(xiàn)持續(xù)HBsAg轉(zhuǎn)陰和抗HBs血清轉(zhuǎn)換。富馬酸替諾福韋二毗呋酯在12歲以下或體重低于35kg的慢性乙肝兒童患者中的安全性和有效性尚未確定。【老年人用藥】富馬酸替諾福韋二毗呋酯的臨床試驗(yàn)沒有入選足夠數(shù)量的年滿65歲或以上的受試者，無法判定他們的應(yīng)答是否與較年輕的受試者的應(yīng)答不同。一般而言，老年患者選擇劑量應(yīng)當(dāng)謹(jǐn)慎，切記他們肝、腎、心功能下降，并發(fā)疾病或正在使用其他藥物治療的幾率增加?！舅幬锵嗷プ饔谩咳チu肌酐富馬酸替諾福韋二毗呋酯與去羥肌酊聯(lián)合給藥時(shí)應(yīng)當(dāng)謹(jǐn)慎，接受聯(lián)合用藥的患者應(yīng)當(dāng)密切監(jiān)測(cè)與去羥肌酊有關(guān)的不良事件。在出現(xiàn)與去羥肌酊相關(guān)的不良反應(yīng)的患者中，應(yīng)當(dāng)停用去羥肌酊。與富馬酸替諾福韋二毗呋酯聯(lián)合給藥時(shí)，去羥肌酊的最大血清濃度Cmax）和血漿濃度時(shí)間曲線下面積（AUC）顯著升高（參見【藥代動(dòng)力學(xué)】）。這種相互作用的機(jī)制尚未明確。較高的去羥肌酊濃度有可能導(dǎo)致與去羥肌酊有關(guān)的不良反應(yīng)，包括胰腺炎和神經(jīng)病變。在接受富馬酸替諾福韋二毗呋酯和去羥肌酊每天400mg的患者中，觀察到CD4+細(xì)胞計(jì)數(shù)下降。在體重＞60kg的患者中，與富馬酸替諾福韋二毗呋酯聯(lián)用時(shí)，去羥肌酊腸溶劑的劑量應(yīng)當(dāng)減至每天250mg。在體重＜60kg的患者中，與富馬酸替諾福韋二毗呋酯聯(lián)用時(shí)，去羥肌酊腸溶劑的劑量應(yīng)當(dāng)減至每天200mg。聯(lián)合給藥時(shí)，富馬酸替諾福韋二毗呋酯和去羥肌酊腸溶劑可以在空腹?fàn)顟B(tài)下或與清淡食物（＜400Kcal，20%脂肪）同時(shí)給藥。如需查閱富馬酸替諾福韋二毗呋酯和去羥肌酊聯(lián)合用藥的更多信息，請(qǐng)參考去羥肌酊的完整說明書。HIV-1蛋白酶抑制劑富馬酸替諾福韋二毗呋酯能夠降低阿扎那韋的AUC和Cmin（參見【藥代動(dòng)力學(xué)】）。與富馬酸替諾福韋二毗呋酯合用時(shí)，建議阿扎那韋300mg與利托那韋100mg同時(shí)給藥。富馬酸替諾福韋二毗呋酯不應(yīng)該僅與阿扎那韋聯(lián)用（沒有同時(shí)聯(lián)用利托那韋）。研究顯示洛匹那韋/利托那韋、阿扎那韋聯(lián)合利托那韋，地瑞那韋聯(lián)合利托那韋，會(huì)升高替諾福韋的濃度（參見【藥代動(dòng)力學(xué)】）。富馬酸替諾福韋二毗呋酯是?-糖蛋白（Pgp）和乳腺癌耐藥蛋白（BCRP）轉(zhuǎn)運(yùn)體的底物。如果富馬酸替諾福韋二毗呋酯與這些轉(zhuǎn)運(yùn)體的抑制劑聯(lián)用，就會(huì)觀察到富馬酸替諾福韋二毗呋酯的吸收增加。接受富馬酸替諾福韋二毗呋酯治療的患者，如果同時(shí)使用洛匹那韋/利托那韋、經(jīng)利托那韋增強(qiáng)的阿扎那韋、或者經(jīng)利托那韋增強(qiáng)的地瑞那韋，應(yīng)該監(jiān)測(cè)富馬酸替諾福韋二毗呋酯的相關(guān)不良事件。如果患者出現(xiàn)富馬酸替諾福韋二毗呋酯相關(guān)不良事件，應(yīng)當(dāng)停用富馬酸替諾福韋二毗呋酯。丙型肝炎抗病毒藥物富馬酸替諾福韋二毗呋酯，索磷布韋/維帕他韋和來迪派韋/索磷布韋聯(lián)合用藥時(shí)，會(huì)增加替諾福韋的暴露量（參見【藥代動(dòng)力學(xué)】）。若患者合用富馬酸替諾福韋二毗呋酯和索磷布韋/維帕他韋時(shí)，應(yīng)監(jiān)測(cè)富馬酸替諾福韋二毗呋酯相關(guān)的不良反應(yīng)。若患者合用富馬酸替諾福韋二毗呋酯和來迪派韋/索磷布韋時(shí)，未使用HIV-1蛋白酶抑制劑/利托那韋或HIV-1蛋白酶抑制劑/考比司他藥品組合，應(yīng)監(jiān)測(cè)富馬酸替諾福韋二毗呋酯相關(guān)的不良反應(yīng)。若患者合用富馬酸替諾福韋二毗呋酯和來迪派韋/索磷布韋時(shí)，使用了HIV-1蛋白酶抑制劑/利托那韋或HIV-1蛋白酶抑制劑/考比司他藥品組合，在此方案中替諾福韋濃度增加的安全性未得到確認(rèn)，應(yīng)考慮HCV或抗反轉(zhuǎn)錄病毒治療替代方案。若需要聯(lián)合用藥，則應(yīng)監(jiān)測(cè)富馬酸替諾福韋二毗呋酯的相關(guān)不良反應(yīng)。影響腎功能的藥物因?yàn)樘嬷Z福韋主要通過腎臟清除，所以富馬酸替諾福韋二毗呋酯與能夠?qū)е履I功能減低或與腎小管主動(dòng)清除競(jìng)爭(zhēng)的藥物合用，能夠使替諾福韋的血清濃度升高和/或使其他經(jīng)腎臟清除的藥物濃度增高。此類藥物包括但不限于阿德福韋酯、西多福韋、阿昔洛韋、伐昔洛韋、更昔洛韋、纈更昔洛韋、氨基糖苷類（例如慶大霉素）和大劑量或者多劑量的NSAIDs（參見【注意事項(xiàng)】）。富馬酸替諾福韋二毗呋酯不應(yīng)與阿德福韋酯聯(lián)合給藥治療慢性乙肝。【藥物過量】在高于富馬酸替諾福韋二毗呋酯300mg治療劑量時(shí)的臨床經(jīng)驗(yàn)很有限。研究901中，有8名受試者接受了持續(xù)28天的口服富馬酸替諾福韋二毗呋酯600mg治療。沒有發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)的報(bào)告。更高劑量可能產(chǎn)生的影響尚不清楚。如果發(fā)生服用過量，必須監(jiān)測(cè)患者是否有中毒的證據(jù)，如有必要，應(yīng)采用標(biāo)準(zhǔn)的支持性治療方案。替諾福韋能夠被血液透析有效清除，萃取系數(shù)大約為54%。富馬酸替諾福韋二毗呋酯300mg單次給藥后，一次4小時(shí)的血液透析大約能清除替諾福韋給藥劑量的10%。【藥理毒理】藥理作用作用機(jī)制：富馬酸替諾福韋酯是一種一磷酸腺苷的開環(huán)核苷麟化二酯結(jié)構(gòu)類似物。富馬酸替諾福韋二毗呋酯首先需要經(jīng)二酯的水解轉(zhuǎn)化為替諾福韋，然后通過細(xì)胞酶的磷酸化形成二磷酸替諾福韋，可以終止DNA的合成。二磷酸替諾福韋通過與天然底物5'-三磷酸脫氧腺苷競(jìng)爭(zhēng)，并且在與DNA整合后終止DNA鏈，從而抑制HIV-1反轉(zhuǎn)錄酶和HBV反轉(zhuǎn)錄酶的活性。二磷酸替諾福韋對(duì)哺乳動(dòng)物DNA聚合酶a、0和線粒體DNA聚合酶y是弱抑制劑?？笻IV活性：抗病毒活性：在淋巴母細(xì)胞系、原代單核細(xì)胞/巨噬細(xì)胞和外周血淋巴細(xì)胞中評(píng)估了替諾福韋抗實(shí)驗(yàn)室和臨床分離HIV-1抗病毒活性。替諾福韋的EC50（50%有效濃度）值在0.04^M至8.5^M之間。在替諾福韋與核苷反轉(zhuǎn)錄酶抑制劑（阿巴卡韋、去羥基苷、拉米夫定、司他夫定、扎西他濱、齊多夫定）、非核苷反轉(zhuǎn)錄酶抑制劑（地拉韋定、依非韋倫、奈韋拉平）、蛋白酶抑制劑（安普那韋、茚地那韋、奈非那韋、利托那韋、沙奎那韋）聯(lián)合用藥的研究中，替諾福韋沒有拮抗作用。在細(xì)胞培養(yǎng)中替諾福韋對(duì)HIV-1的亞型A、B、C、D、E、F、G、O有抗病毒活性（EC50值范圍為：0.5|iM至2.2|iM），對(duì)HIV-2有因病毒株而異的活性（EC50值范圍為：1.6^M至5.5|iM）。耐藥性：在細(xì)胞培養(yǎng)中挑選出了對(duì)替諾福韋敏感性降低的HIV-1分離病毒株。這些病毒的反轉(zhuǎn)錄酶都出現(xiàn)K65R突變，對(duì)替諾福韋的敏感性降低了24倍。此外，替諾福韋增加了HIV-1反轉(zhuǎn)錄酶的K70E取代，導(dǎo)致其對(duì)替諾福韋敏感性降低。在對(duì)未接受過治療的受試者進(jìn)行的研究903中（富馬酸替諾福韋二毗呋酯+拉米夫定+依非韋倫與司他夫定+拉米夫定+依非韋倫），對(duì)144周內(nèi)病毒學(xué)失敗受試者中分離的病毒株進(jìn)行了基因分析結(jié)果顯示與依非韋倫和拉米夫定耐藥有關(guān)的突變最為常見，兩個(gè)治療組之間沒有差異。在所分析的患者分離病毒株中，富馬酸替諾福韋二毗呋酯組中K65R突變的發(fā)生率為8/47（17%），司他夫定組為2/49（4%）。富馬酸替諾福韋二毗呋酯組144周內(nèi)病毒出現(xiàn)K65R的8名受試者中，有7名發(fā)生在治療的前48周內(nèi)，另1名發(fā)生在第96周。富馬酸替諾福韋二毗呋酯組有1名受試者的分離病毒株發(fā)生K70E突變。該研究中沒有發(fā)現(xiàn)其他導(dǎo)致對(duì)富馬酸替諾福韋二毗呋酯耐藥的突變。在對(duì)未經(jīng)治療的受試者進(jìn)行的研究934中（富馬酸替諾福韋二毗呋酯+恩曲他濱+依非韋倫與齊多夫定/拉米夫定+依非韋倫），對(duì)所有在第144周HIV-1RNA>400拷貝/毫升確認(rèn)病毒學(xué)應(yīng)答失敗的或提前終止治療的受試者中分離出的HIV-1進(jìn)行了基因型分析。結(jié)果顯示出現(xiàn)依非韋倫耐藥相關(guān)的突變最為常見，兩個(gè)治療組中相似。在所分析的受試者分離病毒株中，與恩曲他濱和拉米夫定耐藥有關(guān)的M184V突變?cè)诟获R酸替諾福韋二毗呋酯+恩曲他濱組發(fā)生頻率為2/19,在齊多夫定/拉米夫定組為10/29。在持續(xù)144周的研究934中，使用標(biāo)準(zhǔn)的基因型分析，沒有在受試者的HIV-1中檢測(cè)到K65R突變。交叉耐藥性:某些特定反轉(zhuǎn)錄酶抑制劑之間存在著交叉耐藥性。由替諾福韋篩選出的K65R和K70E突變?cè)谝恍┙邮馨涂f或去羥基苷治療的HIV-1感染受試者中也被篩選出來。含有這種突變的HIV分離病毒株對(duì)恩曲他濱和拉米夫定的敏感性下降。因此，在攜有K65R或K70E突變的患者中可能發(fā)生對(duì)這些藥物的交叉耐藥。從20名平均出現(xiàn)3種與齊多夫定相關(guān)的反轉(zhuǎn)錄酶突變M41L、D67N、K70R、L210W、T215Y/F、K219Q/E/N）的受試者中分離出的HIV-1病毒株顯示，對(duì)替諾福韋的敏感性下降了3.1倍。在對(duì)接受過治療的受試者進(jìn)行的研究902和907中（富馬酸替諾福韋二毗呋酯+標(biāo)準(zhǔn)背景治療（SBT）與安慰劑+標(biāo)準(zhǔn)背景治療），第96周期間接受富馬酸替諾福韋二毗呋酯治療發(fā)生病毒學(xué)失敗的受試者有14/304（5%），對(duì)替諾福韋的敏感性下降超過1.4倍（中位值為2.7倍）。對(duì)在基線和失敗時(shí)分離出的病毒株進(jìn)行基因型分析的結(jié)果表明，HIV-1反轉(zhuǎn)錄酶基因中出現(xiàn)了K65R突變。在參加研究902和907的接受過治療的受試者中，在基線病毒基因型（N=222）方面評(píng)價(jià)了患者對(duì)富馬酸替諾福韋二毗呋酯的病毒學(xué)反應(yīng)。在這些臨床試驗(yàn)中，94%接受評(píng)價(jià)參與者的基線HIV-1分離病毒株表達(dá)了至少一種核苷反轉(zhuǎn)錄酶抑制劑（NRTI）突變。在基因亞型研究中，受試者病毒學(xué)反應(yīng)與總體試驗(yàn)結(jié)果相似。幾項(xiàng)探索性分析評(píng)價(jià)了特定突變和突變模式對(duì)病毒學(xué)結(jié)果的影響。因?yàn)榇嬖诖罅康谋容^方式，所以沒有進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)檢驗(yàn)。富馬酸替諾福韋二毗呋酯對(duì)先前存在的與齊多夫定耐藥相關(guān)的突變（M41L、D67N、K70R、L210W、T215Y/F、或K219Q/E/N）呈現(xiàn)不同程度交叉耐藥性，其程度與特定突變的數(shù)目與種類相關(guān)。接受富馬酸替諾福韋二毗呋酯治療、出現(xiàn)3種或以上齊多夫定耐藥相關(guān)突變（包含了M41L或L210W反轉(zhuǎn)錄酶突變）的HIV-1受試者對(duì)富馬酸替諾福韋二毗呋酯治療的應(yīng)答降低；然而與安慰劑相比，這些受試者應(yīng)答仍顯示改善。D67N、K70R、T215Y/F、K219Q/E/N突變的出現(xiàn)，似乎不影響對(duì)富馬酸替諾福韋二毗呋酯治療的應(yīng)答。病毒出現(xiàn)L74V取代基因突變但無齊多夫定耐藥相關(guān)取代基因突變的受試者（N=8）對(duì)富馬酸替諾福韋二毗呋酯應(yīng)答下降。病毒表達(dá)Y115F（N=3）、Q151M（N=2）取代基因突變或T69插入基因突變（N=4）的受試者相關(guān)數(shù)據(jù)有限，所有受試者應(yīng)答均下降。在試驗(yàn)方案規(guī)定的分析中，出現(xiàn)與阿巴卡韋/恩曲他濱/拉米夫定耐藥相關(guān)的M184V突變的HIV-1受試者對(duì)富馬酸替諾福韋二毗呋酯的病毒學(xué)應(yīng)答沒有降低。這些患者中HIV-1RNA反應(yīng)在第48周期間持續(xù)存在。研究902和907表型分析：接受過治療的受試者（N=100）基線HIV-1表型分析表明，基線病毒對(duì)富馬酸替諾福韋二毗呋酯的敏感性和患者對(duì)富馬酸替諾福韋二毗呋酯治療的應(yīng)答之間存在相關(guān)性。表14按照基線富馬酸替諾福韋二毗呋酯的敏感性總結(jié)了HIV-1RNA的應(yīng)答。表14第24周時(shí)HIV-1RNA的應(yīng)答，根據(jù)基線富馬酸替諾福韋二毗呋酯的敏感性分組（意向治療）1基線富馬酸替諾福韋二毗呋酯的敏感性2HIV-1RNA的變化3（N）<1-0.74（35）>1且<3-0.56（49）>3且<4-0.3（7）>4-0.12（9）使用重組表型Antivirogram檢驗(yàn)（Virco）測(cè)定替諾福韋的敏感性。相對(duì)于野生型耐藥株敏感性的改變倍數(shù)。在第24周期間HIV-1RNA相對(duì)于基線值的平均變化（DAVG24），單位為log10拷貝/毫升?？笻BV活性：抗病毒活性：在HepG22.2.15細(xì)胞系中對(duì)替諾福韋抗HBV的抗病毒活性進(jìn)行評(píng)估，替諾福韋的EC50值在0.14?1.5|iM之間，CC50（50%細(xì)胞毒性濃度）值大于100J1M。在細(xì)胞培養(yǎng)中研究替諾福韋與核苷類HBV反轉(zhuǎn)錄酶抑制劑恩替卡韋、拉米夫定和替比夫定，以及與核苷類HIV-1反轉(zhuǎn)錄酶抑制劑恩曲他濱聯(lián)合用藥的抗病毒活性，未觀察到任何拮抗作用。耐藥性：對(duì)于研究0102、0103、0106、0108、0121和LOC114648中接受富馬酸替諾福韋二毗呋酯單藥治療至少24周但在每研究年末時(shí)（或終止富馬酸替諾福韋二毗呋酯單藥治療時(shí)）病毒血癥HBVDNA仍大于或等于400拷貝/毫升（69IU/毫升）的受試者，用其治療前和治療期間配對(duì)的分離HBV反轉(zhuǎn)錄酶氨基酸序列（部分或全段序列）樣本進(jìn)行每年一次至384周的富馬酸替諾福韋二毗呋酯累積基因型耐藥評(píng)估。研究0102和0103核苷初治人群中，HBeAg陽(yáng)性受試者基線病毒載量高于HBeAg陰性受試者，并且在富馬酸替諾福韋二毗呋酯單藥治療末次給藥時(shí)間點(diǎn)時(shí)仍呈現(xiàn)病毒血癥受試者比率顯著較高（分別為15%和5%）。仍呈現(xiàn)病毒血癥受試者的HBV分離株顯示有治療期間出現(xiàn)的突變（表15）；但是，并未出現(xiàn)發(fā)生率高且與富馬酸替諾福韋二毗呋酯耐藥（基因型和表型分析）相關(guān)的特定突變。表15富馬酸替諾福韋二吡呋酯各項(xiàng)HBV治療試驗(yàn)中病毒血癥受試者氨基酸突變代償性肝病失代償性肝?。∟=39）4核昔初治者（N=659）1阿德福韋經(jīng)治者（N=247）2拉米夫定耐藥者（N=136）3富馬酸替諾福韋二毗呋酯治療末次時(shí)間點(diǎn)時(shí)存在病毒血癥63/659(9%)37/247(15%)9/136(7%)7/39(18%)治療引發(fā)的氨基酸突變5196/43(44%)117/31(35%)68/8(75%)3/5(60%)1.研究0102（N=246）、0103（N=171）接受富馬酸替諾福韋二毗呋酯達(dá)384周的核苷初治受試者。研究LOC114648（N=242）治療48周的數(shù)據(jù)。研究0102/0103（N=195）和0106（N=52）中阿德福韋酯經(jīng)治、在將阿德福韋酯換為富馬酸替諾福韋二毗呋酯后接受富馬酸替諾福韋二毗呋酯治療達(dá)336周受試者。研究0106是一項(xiàng)已完成的為期168周的隨機(jī)、雙盲2期試驗(yàn)。研究0121（N=136）中拉米夫定耐藥受試者從拉米夫定換成富馬酸替諾福韋二毗呋酯后接受富馬酸替諾福韋二毗呋酯治療達(dá)96周。研究0108中患有失代償期肝病、接受富馬酸替諾福韋二毗呋酯治療達(dá)48周的受試者（N=39）。分母包括富馬酸替諾福韋二毗呋酯單藥治療末次時(shí)間點(diǎn)時(shí)患有病毒血癥并且具有可評(píng)價(jià)的配對(duì)基因型數(shù)據(jù)受試者。6.18例受試者在研究0102和0103中治療期間出現(xiàn)的氨基酸突變，其中5例受試者出現(xiàn)保守位點(diǎn)變化，13例受試者僅出現(xiàn)多態(tài)位點(diǎn)變化，8例受試者為一過性突變其突變?cè)谀┐沃委煏r(shí)間點(diǎn)未能檢測(cè)出。研究LOC114648中僅1例受試者富馬酸替諾福韋二毗呋酯治療48周期間出現(xiàn)突變。7.11名阿德福韋經(jīng)治受試者出現(xiàn)治療期間出現(xiàn)氨基酸突變，2例受試者出現(xiàn)保守位點(diǎn)變化，其中8名僅出現(xiàn)多態(tài)位點(diǎn)變化。8.6名拉米夫定耐藥受試者在研究0121治療期間出現(xiàn)的氨基酸突變，其中3例受試者僅出現(xiàn)多態(tài)位點(diǎn)變化，3例受試者出現(xiàn)保守位點(diǎn)變化。交叉耐藥：在HBV核苷/核苷酸類似物反轉(zhuǎn)錄酶抑制劑之間觀察到交叉耐藥?；诩?xì)胞試驗(yàn)，拉米夫定和替比夫定耐藥相關(guān)rtV173L、rtL180M和rtM204I/V突變的HBV病毒株對(duì)替諾福韋的敏感性為野生型病毒的0.7至3.4倍。rtL180M和rtM204I/V雙突變后對(duì)替諾福韋的敏感性降低3.4倍。恩替卡韋耐藥相關(guān)rtL180M、rtT184G、rtS202G/I、rtM204V和rtM250V突變的HBV病毒株對(duì)替諾福韋的敏感性為野生型病毒的0.6至6.9倍。阿德福韋耐藥相關(guān)rtA181V和/或rtN236T突變的HBV病毒株對(duì)替諾福韋的敏感性為野生型病毒的2.9至10倍，攜帶rtA181T突變基因的病毒株對(duì)替諾福韋的敏感性為野生型病毒的0.9至1.5倍。研究0102、0103、0106、0108和0121中有152名受試者在開始接受富馬酸替諾福韋二毗呋酯治療時(shí)HBV攜帶已知對(duì)HBV核苷/核苷酸類似物反轉(zhuǎn)錄酶抑制劑耐藥的突變基因：14名攜帶阿德福韋耐藥相關(guān)突變基因（rtA181S/T/V和/或rtN236T），135名攜帶拉米夫定耐藥相關(guān)突變基因（rtM204I/V），3名攜帶阿德福韋和拉米夫定耐藥相關(guān)突變基因。隨訪至富馬酸替諾福韋二毗呋酯治療384周后，10/14名阿德福韋耐藥HBV受試者、124/135名拉米夫定耐藥HBV受試者和2/3名阿德福韋和拉米夫定耐藥HBV受試者均達(dá)到并維持病毒抑制HBVDNA小于400拷貝數(shù)/毫升［69IU/毫升］）。3/5名攜帶rtA181T/V和rtN236T突變病毒的受試者仍有病毒血癥。毒理研究遺傳毒性富馬酸替諾福韋二毗呋酯在體外小鼠淋巴試驗(yàn)中能導(dǎo)致基因突變，在Ames試驗(yàn)中結(jié)果為陰性。在一項(xiàng)體內(nèi)小鼠微核試驗(yàn)中，富馬酸替諾福韋二毗呋酯對(duì)雄性小鼠給藥結(jié)果為陰性。生殖毒性根據(jù)體表面積比較，在大鼠中以相當(dāng)于人10倍的劑量給予富馬酸替諾福韋二毗呋酯，雄性大鼠在交配前連續(xù)28天給予藥物、雌性大鼠在交配前15天到妊娠第7天連續(xù)給藥，結(jié)果顯示富馬酸替諾福韋二毗呋酯對(duì)生育能力、交配行為和早期胚胎發(fā)育均未見影響。然而，在雌性大鼠中出現(xiàn)發(fā)情周期的改變。致癌性在小鼠和大鼠中進(jìn)行了富馬酸替諾福韋二毗呋酯的長(zhǎng)期經(jīng)口給藥致癌性研究，暴露水平最高大約分別為人體HIV-1感染治療劑量的16倍（小鼠）和5倍（大鼠）。雌性小鼠在高劑量下（暴露水平比人高16倍）肝臟腺瘤增加。大鼠最高暴露水平是人治療劑量5倍時(shí)，未見致癌性。其它毒性在毒理學(xué)研究中，以大于或等于6倍的人體暴露水平（以AUC計(jì)）對(duì)大鼠、犬、猴給予替諾福韋和富馬酸替諾福韋二毗呋酯，出現(xiàn)了骨毒性。在猴中，骨毒性被診斷為骨軟化癥。在猴中，替諾福韋減量或停用后，骨軟化癥呈現(xiàn)出可逆性。在大鼠和犬中，骨毒性表現(xiàn)為骨礦物質(zhì)密度降低。骨毒性的潛在機(jī)制未知。在4種動(dòng)物中發(fā)現(xiàn)了腎毒性的證據(jù)。在這些動(dòng)物中，觀察到了不同程度的血清肌酐、尿素氮、糖尿、蛋白尿、磷酸鹽尿、和/或鈣尿增加以及血磷降低。這些毒性是在比人高2~20倍的暴露水平（以AUC計(jì)）下觀察到的。腎臟異常尤其是磷酸鹽尿與骨毒性的關(guān)系未知?！舅幋鷦?dòng)力學(xué)】在健康志愿者和HIV-1感染者中評(píng)估了富馬酸替諾福韋二毗呋酯的藥代動(dòng)力學(xué)。這些人群中替諾福韋的藥代動(dòng)力學(xué)相似。吸收：富馬酸替諾福韋二毗呋酯是活性成分替諾福韋的水溶性雙酯前體藥物。在空腹服用富馬酸替諾福韋二毗呋酯的受試者中，替諾福韋的口服生物利用度大約為25%。在空腹?fàn)顟B(tài)下，HIV-1感染受試者單次口服富馬酸替諾福韋二毗呋酯300mg，在1.0±0.4小時(shí)內(nèi)達(dá)到最高血清濃度（Cmax）。Cmax和AUC值分別是296±90ng/毫升和2287±685ng?小時(shí)/毫升。中國(guó)健康志愿者空腹單次口服富馬酸替諾福韋二毗呋酯300mg后，0.75小時(shí)達(dá)平均血清峰濃度（Cmax）。Cmax和AUCt值分別為249ng/毫升和2541ng-hr/毫升。中國(guó)健康志愿者空腹富馬酸替諾福韋二毗呋酯300mg多次口服給藥后，Cmax和AUCt值分別為328ng/毫升和2460ng-hr/毫升。在富馬酸替諾福韋二毗呋酯劑量為175-600mg之間時(shí)，替諾福韋的藥代動(dòng)力學(xué)和劑量呈比例關(guān)系，不受重復(fù)給藥的影響。食物對(duì)口服吸收的影響：在進(jìn)食高脂肪餐（~700至1000kcal，含40%-50%的脂肪）后，口服富馬酸替諾福韋二毗呋酯300mg，口服生物利用度增加，替諾福韋AUC/增加約40%，Cmax增加約14%。然而富馬酸替諾福韋二毗呋酯和清淡食物一起給藥時(shí)，與空腹給藥相比，對(duì)替諾福韋I的藥代動(dòng)力學(xué)沒有顯著影響。食物使替諾福韋到達(dá)Cmax的時(shí)間延遲了大約1小時(shí)。在進(jìn)食狀態(tài)下，不控制食物的成分，富馬酸替諾福韋二毗呋酯300mg每天一次，多次給藥后替諾福韋的Cmax和AUC分別是0.33±0.12吒/毫升和3.32±1.37艇hr/毫升。分布：在替諾福韋濃度范圍0.01-25艇/毫升之間，其在體外與人血漿或血清蛋白的體內(nèi)結(jié)合率分別小于0.7%和7.2%。替諾福韋以1.0mg/kg和3.0mg/kg的劑量靜脈注射給藥后，穩(wěn)態(tài)分布容積分別是1.3±0.6L/kg和1.2±0.4L/kg。代謝和清除：體外研究表明，替諾福韋二毗呋酯和替諾福韋都不是CYP酶的底物。替諾福韋靜脈注射給藥后72小時(shí)內(nèi)，在尿液中以替諾福韋藥物原型的形式大約回收了給藥劑量的70%-80%。富馬酸替諾福韋二毗呋酯單次口服給藥后，替諾福韋的終末半衰期大約為17小時(shí)。富馬酸替諾福韋二毗呋酯300mg每天一次多次口服給藥后（進(jìn)食狀態(tài)下），24小時(shí)內(nèi)在尿液中可回收給藥劑量的32±10%。替諾福韋通過腎小球?yàn)V過和腎小管主動(dòng)分泌相結(jié)合的方式被清除。與其他通過腎臟被清除的藥物可能產(chǎn)生清除方面的競(jìng)爭(zhēng)。特殊人群種族：高加索人和中國(guó)人之間替諾福韋藥代動(dòng)力學(xué)相似。性別：在男性和女性受試者中，替諾福韋的藥代動(dòng)力學(xué)相似。兒童：52例HBV感染兒童受試者（12至＜18歲）口服富馬酸替諾福韋二毗呋酯300mg片每日一次后，替諾福韋的暴露量與HIV-1感染成人及兒童暴露量相似。老年人：老年人（＞65歲）中沒有進(jìn)行藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)。肝功能損害：在中度到重度肝功能損害的非HIV感染受試者中，富馬酸替諾福韋二毗呋酯300mg單次給藥后，對(duì)替諾福韋的藥代動(dòng)力學(xué)進(jìn)行了研究。與沒有肝功能損害的受試者相比，肝功能損害的患者中替諾福韋的藥代動(dòng)力學(xué)沒有實(shí)質(zhì)性的改變。在肝功能損害的患者中不需要改變富馬酸替諾福韋二毗呋酯的給藥劑量。腎功能損害：腎功能損害的受試者中替諾福韋的藥代動(dòng)力學(xué)發(fā)生改變（參見【注意事項(xiàng)】“腎功能損害”）。在肌酐清除率低于50毫升/分鐘或終末期腎?。‥SRD）要求透析的受試者中，替諾福韋的Cmax和AUC0Jf加（表16）。建議在肌酐清除率估算值＜50毫升/分鐘的患者中或在患終末期腎病需要透析的患者中調(diào)整富馬酸替諾福韋二毗呋酯的給藥間期（參見【用法用量】）。表16在不同腎功能級(jí)別的患者中替諾福韋*的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)（均值土標(biāo)準(zhǔn)差）基線肌酊清除率（毫升/分鐘）>80(N=3)50-80(N=10)30-49(N=8)12-29(N=11)Cmax國(guó)"0.34±0.030.33±0.060.37±0.160.60±0.19AUC0”（g.hr/毫升）2.18±0.263.06±0.936.01±2.5015.98±7.22CL/F（毫升/分鐘）1043.7±115.4807.7±279.2444.4±209.8177.0±97.1清除率（毫升/分鐘）243.5±33.3168.6±27.5100.6±27.543.0±31.2*富馬酸替諾福韋二毗呋酯300mg，單次給藥替諾福韋能夠被血液透析有效清除，萃取系數(shù)大約為54%。富馬酸替諾福韋二毗呋酯300mg單次給藥后，一次4小時(shí)的血液透析大約能清除替諾福韋給藥劑量的10%。藥物相互作用在明顯高于（?300倍）體內(nèi)所觀察到的濃度時(shí)，替諾福韋在體外沒有對(duì)下列任何一種人CYP異構(gòu)體介導(dǎo)的體外藥物代謝產(chǎn)生抑制作用：CYP3A4、CYP2D6、CYP2C9或CYP2E1。然而，在CYP1A底物的代謝中觀察到小幅度（6%）但具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的降低。根據(jù)體外實(shí)驗(yàn)結(jié)果和已知的替諾福韋清除途徑，替諾福韋與其他藥品之間存在由CYP介導(dǎo)的相互作用的可能性很小。在健康志愿者中，評(píng)價(jià)富馬酸替諾福韋二毗呋酯與其他抗反轉(zhuǎn)錄病毒藥物和潛在合并用藥治療。表17和表18總結(jié)了合用藥物對(duì)替諾福韋藥代動(dòng)力學(xué)的影響以及富馬酸替諾福韋二毗呋酯對(duì)合用藥物藥代動(dòng)力學(xué)的影響。富馬酸替諾福韋二毗呋酯與去羥肌苷合用使去羥肌苷的藥代動(dòng)力學(xué)發(fā)生可能具有臨床意義。兩者合用明顯增加去羥肌苷的Cmax和AUC。去羥肌酐250mg的腸溶膠囊與富馬酸替諾福韋二毗呋酯聯(lián)合用藥時(shí)，對(duì)去羥肌酐的全身暴露水平與空腹?fàn)顟B(tài)下400mg腸溶膠囊單獨(dú)使用時(shí)相似（表18）。這種相互作用的機(jī)制尚未明確。富馬酸替諾福韋二毗呋酯與依非韋倫、美沙酮、奈非那韋、口服避孕藥或利巴韋林之間無臨床意義藥物相互作用。表17藥物相互作用：存在合用藥物時(shí)，替諾福韋的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)變化1合用藥物合用藥物劑量（mg）N%替諾福韋藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)的變化2（90%CI）CAUCC阿扎那韋3400每日一次X14天33個(gè)14（個(gè)8至個(gè)20）個(gè)24（個(gè)21至個(gè)28）個(gè)22（個(gè)15至個(gè)30）阿扎那韋/利托那韋3300/100每日一次12個(gè)34（個(gè)20至個(gè)51）個(gè)37（個(gè)30至個(gè)45）個(gè)29（個(gè)21至個(gè)36）地瑞那韋/利托那韋4300/100每日兩次12個(gè)24（個(gè)8至個(gè)42）個(gè)22（個(gè)10至個(gè)35）個(gè)37（個(gè)19至個(gè)57）

合用藥物合用藥物劑量（mg）N%替諾福韋藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)的變化2（90%CI）CAUCCmiii茚地那韋800每日三次x7天13max個(gè)14以3至個(gè)33）0min0來迪派韋/索磷布韋5,690/400每日1次x10天24f47(f37至f58)f35(f29至f42)f47(f38至f57)來迪派韋/索磷布韋5,723f64(f54至f74)f50(f42至f59)f59(f49至f70)來迪派韋/索磷布韋890/400每日1次x14天15f79(f56至f104)f98(f77至f123)f163(f132至f197)來迪派韋/索磷布韋990/400每日1次x10天14f32(f25至f39)f40(f31至f50)f91(f74至f1