項目一 藥品注冊管理課件

項目一藥品注冊管理

知識目標(biāo)掌握：藥品注冊的概念及藥品注冊申請的分類；新藥申報與審批的程序；進(jìn)口藥品、仿制藥申報與審批程序；藥品批準(zhǔn)文號的格式。

熟悉：新藥監(jiān)測期的管理；藥品注冊檢驗和注冊標(biāo)準(zhǔn)的概念。了解：藥物的臨床前研究、臨床研究及GLP，GCP的主要內(nèi)容。能力目標(biāo)學(xué)會初步按藥品注冊的類別、并按規(guī)定程序協(xié)助或參與藥品注冊的申報。主要內(nèi)容一、我國藥品注冊管理的概況二、藥品注冊的概念三、藥品注冊申請分類四、藥品注冊管理機構(gòu)重點難點內(nèi)容重點內(nèi)容:藥品注冊及藥品注冊申請人概念；藥品注冊申請的分類難點內(nèi)容：藥品注冊管理機構(gòu)一、我國藥品注冊管理的概況

我國為加強藥品注冊管理，2005年4月，國家藥品監(jiān)督管理部門頒布了正式的《藥品注冊管理辦法》，2007年經(jīng)過再次修訂，同年10月1日起施行。

二、藥品注冊的概念（一）藥品注冊藥品注冊是指國家食品藥品監(jiān)督管理局根據(jù)藥品注冊申請人的申請，依照法定程序，對擬上市銷售藥品的安全性、有效性、質(zhì)量可控性等進(jìn)行系統(tǒng)評價，并決定是否同意其申請的審批過程。

藥品注冊申請包括新藥申請、仿制藥申請、進(jìn)口藥品申請、補充申請和再注冊申請。三、藥品注冊申請分類

2.仿制藥申請是指生產(chǎn)國家食品藥品監(jiān)督管理局已批準(zhǔn)上市的已有國家標(biāo)準(zhǔn)的藥品的注冊申請，但是生物制品按照新藥申請程序申報。

3.進(jìn)口藥品申請是指在境外生產(chǎn)的藥品在中國境內(nèi)上市銷售的注冊申請。三、藥品注冊申請分類（一）國家食品藥品監(jiān)督管理總局國家食品藥品監(jiān)督管理總局主管全國藥品注冊工作，負(fù)責(zé)對藥物臨床試驗、藥品生產(chǎn)和進(jìn)口進(jìn)行審批。四、藥品注冊管理機構(gòu)（二）省級藥品監(jiān)督管理部門1.對藥品注冊申報資料的完整性、規(guī)范性和真實性進(jìn)行形式審查，合格的予以受理。2.對藥物的研制情況及原始資料進(jìn)行現(xiàn)場核查，撰寫現(xiàn)場核查報告。3.對藥品注冊申報資料進(jìn)行初步審查，提出初審意見。四、藥品注冊管理機構(gòu)任務(wù)二新藥注冊管理主要內(nèi)容一、新藥及分類二、新藥研究的內(nèi)容三、新藥的申報與審批四、新藥監(jiān)測期的管理重點難點問題重點內(nèi)容:新藥的定義；新藥臨床前研究的內(nèi)容；新藥臨床研究內(nèi)容及要求；新藥的申報與審批；新藥監(jiān)測期的管理難點內(nèi)容：新藥的特殊審批；新藥監(jiān)測期的管理（二）新藥的注冊分類藥品按照種類分為中藥和天然藥物、化學(xué)藥物和生物制品，并對各類藥品注冊申請時應(yīng)提交的研究資料項目分別作出詳細(xì)的規(guī)定。其中中藥、天然藥物注冊分為9類；化學(xué)藥品注冊分為6類；生物制品分為預(yù)防用生物制品和治療用生物制品，注冊各分為15類。一、新藥及分類新藥研究內(nèi)容分為臨床前研究和臨床研究兩個階段。

二、新藥研究的內(nèi)容（3）藥理毒理研究藥理學(xué)研究，主要是藥效學(xué)試驗和動物藥物代謝動力學(xué)實驗。毒理學(xué)研究包括急性毒性試驗、長期毒性試驗、過敏性、溶血性和局部刺激性試驗、致突變試驗、生殖毒性試驗、致癌毒性試驗、依賴性試驗、動物藥代動力學(xué)試驗等。二、新藥研究的內(nèi)容2.《藥物非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范》（GLP）（1）GLP的適用范圍：GLP適用于申請藥品注冊而進(jìn)行的非臨床研究。（2）非臨床研究，系指為評價藥物安全性，在實驗室條件下，用實驗系統(tǒng)進(jìn)行的各種毒性試驗，包括單次給藥的毒性試驗、反復(fù)給藥的毒性試驗、生殖毒性試驗、遺傳毒性試驗、致癌試驗、局部毒性試驗、免疫原性試驗、依賴性試驗、毒代動力學(xué)試驗及與評價藥物安全性有關(guān)的其它試驗。二、新藥研究的內(nèi)容（3）藥物開發(fā)研究應(yīng)當(dāng)參照國家食品藥品監(jiān)督管理總局發(fā)布的有關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則進(jìn)行。申請人采用其他評價方法和技術(shù)，應(yīng)當(dāng)提交證明其科學(xué)性的資料。（4）申請人委托其他機構(gòu)進(jìn)行藥物研究或者單項試驗、檢測、樣品的試制、生產(chǎn)等的，應(yīng)當(dāng)與被委托方簽訂合同，明確雙方權(quán)利和義務(wù)。二、新藥研究的內(nèi)容（5）藥品注冊申報資料中有境外藥物研究機構(gòu)提供的藥物試驗研究資料的，必須附有境外藥物研究機構(gòu)出具的其所提供資料的項目、頁碼的情況說明和證明該機構(gòu)已在境外合法登記的經(jīng)公證的證明文件，并經(jīng)國家食品藥品監(jiān)督管理總局認(rèn)可后，方可作為藥品注冊申請的申報資料。二、新藥研究的內(nèi)容（二）新藥臨床研究1.新藥臨床研究內(nèi)容藥物的臨床研究包括臨床試驗和生物等效性試驗。按新藥申請注冊的藥品須進(jìn)行臨床試驗或生物等效性試驗。二、新藥研究的內(nèi)容臨床試驗最低病例數(shù)試驗內(nèi)容、方法實驗?zāi)康腎期20-30例初步的臨床藥理學(xué)及人體安全性評價試驗觀察人體對于新藥的耐受程度和藥物代謝動力學(xué)，為制定給藥方案提供依據(jù)。II期100例隨機盲法對照臨床試驗。初步評價藥物對目標(biāo)適應(yīng)癥患者的治療作用和安全性，也為III期臨床試驗研究設(shè)計和給藥劑量方案的確定提供依據(jù)。III期300例擴大的多中心臨床試驗進(jìn)一步驗證藥物對目標(biāo)適應(yīng)癥患者的治療作用和安全性，評價利益與風(fēng)險關(guān)系，最終為藥物注冊申請的審查提供充分的依據(jù)。IV期2000例新藥上市后的應(yīng)用研究考察在廣泛使用條件下的藥物的療效和不良反應(yīng)，評價在普通或者特殊人群中使用的利益與風(fēng)險關(guān)系以及改進(jìn)給藥劑量等。臨床試驗分期（2）生物等效性試驗是指用生物利用度研究的方法，以藥代動力學(xué)參數(shù)為指標(biāo)，比較同一種藥物的相同或者不同劑型的制劑，在相同的試驗條件下，其活性成分吸收程度和速度有無統(tǒng)計學(xué)差異的人體試驗。生物利用度試驗的病例數(shù)為18-24例。二、新藥研究的內(nèi)容2.《藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范》（GCP）

GCP是臨床試驗全過程的標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定，包括方案設(shè)計、組織實施、監(jiān)查、稽查、記錄、分析總結(jié)和報告。其目的是為了保證藥物臨床試驗過程規(guī)范，結(jié)果科學(xué)可靠，保護(hù)受試者的權(quán)益并保障其安全。二、新藥研究的內(nèi)容3.臨床研究的其它要求（1）藥物臨床研究單位：藥品注冊申請人可在獲準(zhǔn)進(jìn)行藥物臨床研究前，從經(jīng)依法認(rèn)定的具有藥物臨床研究資格的醫(yī)療機構(gòu)中自行選擇并商定臨床研究的負(fù)責(zé)單位、主要研究者及臨床研究參加單位。（2）臨床研究用藥制備和使用管理：臨床試驗藥物應(yīng)當(dāng)在符合《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》的車間制備，制備過程應(yīng)當(dāng)嚴(yán)格執(zhí)行《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》的要求。申請人對臨床試驗用藥物的質(zhì)量負(fù)責(zé)。二、新藥研究的內(nèi)容（3）保障受試者安全：臨床研究機構(gòu)和臨床研究者有義務(wù)采取必要措施，保障受試者安全。密切注意藥物不良反應(yīng)，按照規(guī)定進(jìn)行報告和處理。（4）藥物臨床試驗方案的備案：申請人在藥物臨床試驗實施前，應(yīng)當(dāng)將已確定的臨床試驗方案和臨床試驗負(fù)責(zé)單位的主要研究者姓名、參加研究單位及其研究者名單、倫理委員會審核同意書、知情同意書樣本等報送國家食品藥品監(jiān)督管理總局備案，并抄送臨床試驗單位所在地和受理該申請的省級藥品監(jiān)督管理部門。二、新藥研究的內(nèi)容（5）臨床研究的實施：藥物臨床研究被批準(zhǔn)后應(yīng)當(dāng)在3年內(nèi)實施，逾期作廢，應(yīng)當(dāng)重新申請。申請人完成臨床試驗后，應(yīng)當(dāng)向國家食品藥品監(jiān)督管理總局提交臨床試驗總結(jié)報告、統(tǒng)計分析報告等。二、新藥研究的內(nèi)容新藥注冊申報與審批，分為臨床研究申報與審批和生產(chǎn)上市申報與審批兩個階段。三、新藥的申報與審批（一）新藥臨床研究的申報與審批1.報送資料2.形式審查、現(xiàn)場核查、初審3.向CFDA遞交資料、報告4.注冊檢驗、送交檢驗報告5.技術(shù)審評6.審批三、新藥的申報與審批填寫注冊申請表、報送資料形式審查、現(xiàn)場核查、資料初審檢驗報告生物樣品抽取3批初審意見、核查報告、申報資料對資料進(jìn)行技術(shù)審評技術(shù)審評意見及相關(guān)資料同意臨床試驗批件不同意《審批意見通知書》不符合要求《藥品注冊不予受理通知書》新藥申請人省級藥品監(jiān)督管理部門國家食品藥品監(jiān)督管理總局藥品審評中心藥品檢驗機構(gòu)國家食品藥品監(jiān)督管理總局申請人申請人申請人新藥臨床研究申報與審批流程圖

（二）新藥生產(chǎn)上市的申報與審批1.報送資料2.形式審查、現(xiàn)場核查、初審3.遞交資料4.

技術(shù)審評5.生產(chǎn)現(xiàn)場檢查、樣品檢驗6.作出是否審批決定

三、新藥的申報與審批填寫注冊申請表、報送資料形式審查、現(xiàn)場核查、初審初審意見、核查報告、申報資料復(fù)核報告除生物樣品外其他樣品抽樣，標(biāo)準(zhǔn)復(fù)核標(biāo)準(zhǔn)品原材料及標(biāo)準(zhǔn)品研究資料告知生產(chǎn)現(xiàn)場檢查申請抽樣生產(chǎn)現(xiàn)場檢查遞交報告檢驗報告綜合意見同意新藥證書、藥品批準(zhǔn)文號《藥品注冊不予受理通知書》不符合要求通知不同意《審批意見通知書》新藥申請人省級藥品監(jiān)督管理部門國家食品藥品監(jiān)督管理總局藥品審評中心藥品檢驗機構(gòu)中國食品藥品檢定研究院國家食品藥品監(jiān)督管理總局藥品認(rèn)證中心新藥申請人藥品檢驗機構(gòu)國家食品藥品監(jiān)督管理總局藥品審評中心國家食品藥品監(jiān)督管理總局新藥申請人申請人申請人新藥生產(chǎn)上市的申報與審批流程圖（三）新藥的特殊審批實行特殊審批的藥品包括以下四種情形：1.未在國內(nèi)上市銷售的從植物、動物、礦物等物質(zhì)中提取的有效成份及其制劑，新發(fā)現(xiàn)的藥材及其制劑。2.未在國內(nèi)外獲準(zhǔn)上市的化學(xué)原料藥及其制劑、生物制品。3.治療艾滋病、惡性腫瘤、罕見病等疾病且具有明顯臨床治療優(yōu)勢的新藥。4.治療尚無有效治療手段的疾病的新藥。三、新藥的申報與審批

國家食品藥品監(jiān)督管理總局根據(jù)保護(hù)公眾健康的要求，可以對批準(zhǔn)生產(chǎn)的新藥品種設(shè)立監(jiān)測期。監(jiān)測期自新藥批準(zhǔn)生產(chǎn)之日起計算，最長不得超過5年。監(jiān)測期內(nèi)的新藥，國家食品藥品監(jiān)督管理總局不再批準(zhǔn)其他企業(yè)生產(chǎn)、改變劑型和進(jìn)口。四、新藥監(jiān)測期的管理（一）監(jiān)測期新藥的管理藥品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)當(dāng)考察處于監(jiān)測期內(nèi)新藥的生產(chǎn)工藝、質(zhì)量、穩(wěn)定性、療效及不良反應(yīng)等情況，并每年向所在地省、自治區(qū)、直轄市藥品監(jiān)督管理部門報告。

藥品生產(chǎn)企業(yè)未履行監(jiān)測期責(zé)任的，省、自治區(qū)、直轄市藥品監(jiān)督管理部門應(yīng)當(dāng)責(zé)令其改正。四、新藥監(jiān)測期的管理（二）涉及監(jiān)測期新藥其他藥品的申請與審批1.新藥進(jìn)入監(jiān)測期之日起，國家食品藥品監(jiān)督管理總局已經(jīng)批準(zhǔn)其他申請人進(jìn)行藥物臨床試驗的，可以按照藥品注冊申報與審批程序繼續(xù)辦理該申請。符合規(guī)定的，國家食品藥品監(jiān)督管理總局批準(zhǔn)該新藥的生產(chǎn)或者進(jìn)口，并對境內(nèi)藥品生產(chǎn)企業(yè)生產(chǎn)的該新藥一并進(jìn)行監(jiān)測。四、新藥監(jiān)測期的管理2.新藥進(jìn)入監(jiān)測期之日起，不再受理其他申請人的同品種注冊申請。已經(jīng)受理但尚未批準(zhǔn)進(jìn)行藥物臨床試驗的其他申請人同品種申請予以退回；新藥監(jiān)測期滿后，申請人可以提出仿制藥申請或者進(jìn)口藥品申請。四、新藥監(jiān)測期的管理3.進(jìn)口藥品注冊申請首先獲得批準(zhǔn)后，已經(jīng)批準(zhǔn)境內(nèi)申請人進(jìn)行臨床試驗的，可以按照藥品注冊申報與審批程序繼續(xù)辦理其申請。符合規(guī)定的，國家食品藥品監(jiān)督管理總局批準(zhǔn)其進(jìn)行生產(chǎn)。申請人也可以撤回該項申請，重新提出仿制藥申請。對已經(jīng)受理但尚未批準(zhǔn)進(jìn)行藥物臨床試驗的其他同品種申請予以退回，申請人可以提出仿制藥申請。四、新藥監(jiān)測期的管理任務(wù)三其他藥品注冊管理主要內(nèi)容一、仿制藥注冊管理二、進(jìn)口藥品的申報與審批三、非處方藥注冊管理四、藥品的批準(zhǔn)文號重點難點問題重點內(nèi)容:仿制藥品的申報與審批；進(jìn)口藥品的申報與審批；非處方藥的注冊管理；藥品的批準(zhǔn)文號。難點內(nèi)容：進(jìn)口藥品分包裝的注冊管理。（一）仿制藥條件仿制藥應(yīng)當(dāng)與被仿制藥具有同樣的活性成份、給藥途徑、劑型、規(guī)格和相同的治療作用。

一、仿制藥注冊管理（二）仿制藥申請人仿制藥申請人應(yīng)當(dāng)是藥品生產(chǎn)企業(yè)，其申請的藥品應(yīng)當(dāng)與《藥品生產(chǎn)許可證》載明的生產(chǎn)范圍一致。一、仿制藥注冊管理（三）仿制藥的申報與審批仿制藥的申報與審批程序與新藥申報程序基本相同。所不同的是仿制藥的生產(chǎn)現(xiàn)場檢查是由省級藥品監(jiān)督管理部門負(fù)責(zé)，而新藥的生產(chǎn)現(xiàn)場檢查是由國家食品藥品監(jiān)督管理總局藥品認(rèn)證中心主要負(fù)責(zé)。一、仿制藥注冊管理填寫注冊申請表、報送資料和生產(chǎn)現(xiàn)場檢查申請形式審查、現(xiàn)場核查、初審、生產(chǎn)現(xiàn)場檢查現(xiàn)場抽取3批樣品初審意見、核查報告、申報資料、生產(chǎn)現(xiàn)場檢查報告檢驗報告綜合意見及相關(guān)資料不同意審批意見通知書同意藥品批準(zhǔn)文號需要臨床試驗，發(fā)放臨床試驗批件仿制藥品申請人省級藥品監(jiān)督管理部門國家食品藥品監(jiān)督管理總局藥品審評中心國家食品藥品監(jiān)督管理總局藥品檢驗機構(gòu)申請人申請人申請人仿制藥品申報與審批流程圖（一）申請進(jìn)口藥品的要求1.申請進(jìn)口的藥品，應(yīng)當(dāng)獲得境外制藥廠商所在生產(chǎn)國家或者地區(qū)的上市許可；未在生產(chǎn)國家或者地區(qū)獲得上市許可，但經(jīng)國家食品藥品監(jiān)督管理總局確認(rèn)該藥品安全、有效而且臨床需要的，可以批準(zhǔn)進(jìn)口。2.申請進(jìn)口的藥品，其生產(chǎn)應(yīng)當(dāng)符合所在國家或者地區(qū)藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范及中國《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》的要求。二、進(jìn)口藥品的申報與審批3.申請進(jìn)口藥品制劑，必須提供直接接觸藥品的包裝材料和容器合法來源的證明文件、用于生產(chǎn)該制劑的原料藥和輔料合法來源的證明文件。二、進(jìn)口藥品的申報與審批（二）進(jìn)口藥品的申報與審批進(jìn)口藥品的申報與審批與新藥申報程序不同，主要表現(xiàn)在兩個方面：進(jìn)口藥品是直接向國家藥品監(jiān)督管理部門提出注冊申請，而新藥、仿制藥是向所在地省級藥品監(jiān)督管理部門提出注冊申請。進(jìn)口藥品的注冊檢驗是由中國食品藥品檢定研究院主要負(fù)責(zé)，而新藥和仿制藥的注冊檢驗根據(jù)注冊藥品的種類不同則是由中國食品藥品檢定研究院或省級藥品檢驗機構(gòu)負(fù)責(zé)完成。二、進(jìn)口藥品的申報與審批填寫注冊申請表、報送資料和樣品形式審查、受理抽取3批注冊檢驗檢驗報告告知技術(shù)審評標(biāo)準(zhǔn)復(fù)核綜合意見同意進(jìn)口藥品注冊批件不同意審批意見通知書需要臨床試驗，發(fā)放臨床試驗批件進(jìn)口藥品申請人國家食品藥品監(jiān)督管理總局中國食品藥品檢定研究院國家食品藥品監(jiān)督管理總局藥品審評中心國家食品藥品監(jiān)督管理總局申請人申請人申請人進(jìn)口藥品申報與審批流程圖（三）進(jìn)口藥品分包裝注冊

1.進(jìn)口藥品分包裝藥品已在境外完成最終制劑生產(chǎn)過程，在境內(nèi)由大包裝規(guī)格改為小包裝規(guī)格，或者對已完成內(nèi)包裝的藥品進(jìn)行外包裝、放置說明書、粘貼標(biāo)簽等。2.進(jìn)口藥品分包裝的審批（1）申請進(jìn)口藥品分包裝的，應(yīng)當(dāng)由接受分包裝的藥品生產(chǎn)企業(yè)向所在地省、自治區(qū)、直轄市藥品監(jiān)督管理部門提出申請，提交由委托方填寫的《藥品補充申請表》，報送有關(guān)資料和樣品。（2）省、自治區(qū)、直轄市藥品監(jiān)督管理部門對申報資料進(jìn)行形式審查后，符合要求的，出具藥品注冊申請受理通知書；不符合要求的，出具藥品注冊申請不予受理通知書，并說明理由。二、進(jìn)口藥品的申報與審批（3）省、自治區(qū)、直轄市藥品監(jiān)督管理部門提出審核意見后，將申報資料和審核意見報送國家食品藥品監(jiān)督管理總局審批，同時通知申請人。（4）國