乙肝抗病毒及異甘草酸鎂治療病例分享課件

乙肝抗病毒及異甘草酸鎂治療病例分享乙肝抗病毒及異甘草酸鎂治療病例分享1蘭州市第一人民醫(yī)院感染科抗炎保肝治療的臨床地位及病例分享張?jiān)聵s蘭州市第一人民醫(yī)院感染科抗炎保肝治療的臨床地位及病例分享2總結(jié)病例分享目錄抗炎保肝的作用機(jī)理及地位總結(jié)病例分享目錄抗炎保肝的作用機(jī)理及3為規(guī)范肝臟炎癥的預(yù)防和診治工作，對(duì)近年來國(guó)內(nèi)外有關(guān)各類常見肝臟炎癥的定義、病因、發(fā)病機(jī)制、臨床診斷、治療及預(yù)防的研究文獻(xiàn)進(jìn)行綜合分析，臨床醫(yī)務(wù)人員參考眾多保肝藥物廣泛應(yīng)用于臨床，尚存諸多不同意見及不合理用藥現(xiàn)象前言各種肝病常伴有炎癥反應(yīng)，肝纖維化/肝硬化及癌變是最常見肝病進(jìn)展形式及轉(zhuǎn)歸為規(guī)范肝臟炎癥的預(yù)防和診治工作，對(duì)近年來國(guó)內(nèi)外有關(guān)各類常見肝4HBV,HCV感染肝硬化肝纖維化靜脈回流受阻寄生蟲酒精ASH藥物毒性酒精性脂肪肝肝細(xì)胞受損加密基因自身免疫性攻擊膽汁淤積代謝性疾病炎癥介質(zhì)細(xì)胞募集HSC活化肝星狀細(xì)胞肌成纖維細(xì)胞骨髓纖維細(xì)胞單核細(xì)胞MFB-pool增值膠原↑彈性↑蛋白聚糖↑糖蛋白↑透明質(zhì)酸↑原發(fā)性肝細(xì)胞肝癌病因治療間接抗炎“抗炎”是核心是基礎(chǔ)控制炎癥阻止肝病進(jìn)展肝臟炎癥是肝病進(jìn)展的病理基礎(chǔ)，是各種肝病的共同通路纖維化肝硬化抗纖維化治療病因治療至關(guān)重要，但不能取代“抗炎”病因治療間接控制炎癥方能阻止肝病進(jìn)展并非所有肝病均有有效的病因治療手段病因控制不代表肝臟炎癥解除纖維化的始動(dòng)因素是炎癥纖維化肝硬化時(shí)仍有炎癥存在“抗炎”不應(yīng)該被認(rèn)為是肝病的輔助治療手段“抗炎”是針對(duì)肝損傷機(jī)制的治療“抗炎”是肝病治療的核心/基礎(chǔ)關(guān)鍵在于深入探討肝臟炎癥的發(fā)生機(jī)制，選好靶點(diǎn)，研發(fā)有效“抗炎”藥物抗炎保肝治療是肝臟炎癥綜合治療的一部分，不能取代抗病毒等病因治療；反之，抗病毒等病因治療在病因控制前（部分患者甚至在病因控制后）亦不能取代抗炎保肝治療（I）肝臟炎癥及其防治專家共識(shí)推薦意見5正確認(rèn)識(shí)“抗炎”在肝病治療中的地位陜北榆林靖邊縣龍洲鄉(xiāng)丹霞地貌年7月18日攝HBV,HCV肝硬化肝纖維化靜脈回寄生蟲酒精ASH藥物毒性酒5肝損傷的藥物干預(yù)緩解炎癥藥物抗氧化、解毒藥物降酶藥物細(xì)胞膜保護(hù)劑退黃藥物改善肝臟微循環(huán)促膽汁分泌改善肝細(xì)胞代謝促進(jìn)肝細(xì)胞再生抗纖維化激素;甘草酸[甘草甜素、復(fù)方甘草酸苷（美能）、甘草酸二銨（甘利欣）、強(qiáng)力寧]

還原型谷胱甘肽、硫普羅寧：葡醛內(nèi)酯：肝泰樂;乙酰半胱氨酸多烯磷脂酰膽堿扶正化淤膠囊、安絡(luò)化纖丸、復(fù)方鱉甲軟肝片、肝復(fù)樂、丹參口服制劑熊去氧膽酸;腺苷蛋氨酸;門冬氨酸鉀鎂/丹參注射液;苦參堿;茵梔黃注射液低分子右旋糖苷;前列地爾（凱時(shí)）;丹參注射液口服蔗糖、果糖、注射葡萄糖、ATP、輔酶A、肌苷、維生素B1、B12、葉酸促肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子胰高糖素-胰島素（G-I）療法聯(lián)苯雙酯；五酯片分類作用機(jī)制抗炎類抗炎：抗抑制炎癥因子、免疫性因子免疫調(diào)節(jié)：刺激單核-巨噬細(xì)胞系統(tǒng)、誘生γ-干擾素，增強(qiáng)NK細(xì)胞活性可抗過敏、抑制鈣離子內(nèi)流甘草酸類制劑，代表藥物異甘草酸鎂注射液（天晴甘美）、甘草酸二銨脂質(zhì)復(fù)合物（天晴甘平）非抗炎類修復(fù)肝細(xì)胞膜類與肝細(xì)胞膜及細(xì)胞器膜相結(jié)合，增加膜的完整性、穩(wěn)定性和流動(dòng)性，使受損肝功能和酶活性恢復(fù)正常，調(diào)節(jié)肝臟的能量代謝，促進(jìn)肝細(xì)胞再生代表藥物多烯磷脂酰膽堿解毒類參與體內(nèi)三羧酸循環(huán)及糖代謝，激活多種酶，促進(jìn)糖、脂肪及蛋白質(zhì)代謝，減輕組織損傷，促進(jìn)修復(fù)代表藥物為GSH（還原型谷胱甘肽）、硫普羅寧抗氧化類抗脂質(zhì)過氧化，增強(qiáng)肝細(xì)胞膜對(duì)多種損傷因素的抵抗力代表藥物為水飛薊素類利膽類促進(jìn)膽汁酸轉(zhuǎn)運(yùn)，達(dá)到退黃，降酶的作用代表藥物為熊去氧膽酸（UDCA）、S-腺苷蛋氨酸《共識(shí)》保肝藥物分類及其作用機(jī)制闡述甘草酸制劑----多個(gè)《指南》推薦的保肝藥物《肝臟炎癥及其防治專家共識(shí)》年《丙型肝炎防治指南》2004年版《慢性乙型肝炎防治指南》2005年、年版《酒精性肝病診療指南》年修訂版《非酒精性脂肪性肝病診療指南》年版《急性藥物性肝損傷診治建議（草案）》2007年版《肝纖維化中西醫(yī)結(jié)合診療指南》2004年版《肝衰竭診療指南》，2006年版……抗炎保肝藥物蘭州黃河年7月21日攝肝損傷緩解炎癥藥物抗氧化、解毒藥物降酶藥物細(xì)胞膜保護(hù)劑退黃藥6近半月乏力、腹脹再次加重，為求進(jìn)一步診療收入院。100~32010^9/L抗脂質(zhì)過氧化，增強(qiáng)肝細(xì)胞膜對(duì)多種損傷因素的抵抗力主訴：間斷乏力、腹脹5余年，加重2月◆α-甘草酸組織分布的肝臟靶向性顯著高于β-甘草酸，更適合治療肝臟疾病15↓代表藥物多烯磷脂酰膽堿Ref：研究天晴甘美與β體甘草酸在小鼠體內(nèi)分布的研究胡琴等南京醫(yī)科大學(xué)藥理系胰高糖素-胰島素（G-I）療法代表藥物多烯磷脂酰膽堿胃鏡提示食管靜脈曲張（LmF2CBRC+E0,Lg+）。100~32010^9/L《肝臟炎癥及其防治專家共識(shí)》年《非酒精性脂肪性肝病診療指南》年版甘草酸[甘草甜素、復(fù)方甘草酸苷（美能）、甘草酸二銨（甘利欣）、強(qiáng)力寧]丹參注射液;苦參堿;茵梔黃注射液甘草甜素片2005年1994年1988年1948年甘草酸粗提混合物以β體單銨鹽為主的混合復(fù)方制劑α體甘草酸為主β體甘草酸單銨強(qiáng)力新、強(qiáng)力寧、復(fù)方甘草酸苷甘利欣甘草酸二銨異甘草酸鎂第一代第二代第三代第四代甘草酸二銨脂質(zhì)復(fù)合物天晴甘平甘草酸自1948年發(fā)現(xiàn)以來,因可有效治療各種原因引起的肝損傷,延緩甚至逆轉(zhuǎn)疾病的進(jìn)程,在肝病的整體治療策略中占有重要的地位。因此,開發(fā)安全、有效的治療肝損傷藥物對(duì)肝病的治療具有重大意義。β體含量α體含量成分不能確定30%<60%>99.9%

天晴甘美—手性藥物

甘草酸領(lǐng)域手性藥物技術(shù)的實(shí)際應(yīng)用

☆單一的α甘草酸構(gòu)型鎂鹽制劑

☆甘草酸的理想構(gòu)型

☆甘草酸制劑中的全新的化合物

甘草酸制劑的研發(fā)歷程土耳其愛琴海年3月13日攝近半月乏力、腹脹再次加重，為求進(jìn)一步診療收入院。甘草甜素片27Ref：研究天晴甘美與β體甘草酸在小鼠體內(nèi)分布的研究胡琴等南京醫(yī)科大學(xué)藥理系20睪丸0406080肺腦心肝胰脾胃小腸腎肌肉皮膚脂肪%天晴甘美β體甘草酸α-甘草酸靶向分布→增加抗炎作用降低副反應(yīng)甘草酸是手性藥物體甘草酸體甘草酸肝臟分布：α體:β體2倍腎臟分布：α體：β體1/4倍◆α-甘草酸組織分布的肝臟靶向性顯著高于β-甘草酸，更適合治療肝臟疾病◆α-甘草酸組織分布的腎臟靶向性顯著低于β-甘草酸，降低了不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)

β-甘草酸抑制腎臟11-β羥基類固醇脫氫酶(11β-OHSD)活性，長(zhǎng)期使用會(huì)引起偽醛固酮癥(pseudo-aldosteronism，PA)引起鹽皮質(zhì)激素過量的綜合癥，顯示水鈉潴留、高血壓、低血鉀癥及尿鉀排泄。Ref：研究天晴甘美與β體甘草酸在小鼠體內(nèi)分布的研究胡8病例分享病例分享9病例一主訴：間斷乏力、腹脹5余年，加重2月現(xiàn)病史：5年前查出肝硬化腹水，HBVDNA：5.203E+06IU/ml；腹部超聲示：門脈性肝硬化并門脈高壓，巨脾腹水。給予拉米夫定100mg/日，3月后復(fù)查HBVDNA：5.203E+04IU/ml，年12月因疲乏、腹脹、雙下肢水腫10天收入院。患者性別：女年齡53住院號(hào)：351671病例一主訴：間斷乏力、腹脹5余年，加重2月患者性別：10乙型肝炎病毒表面抗原HBsAg陽性*COI陰性乙型肝炎病毒e抗原HBeAg陽性*COI陰性乙型肝炎病毒核心抗體HBcAb陽性*COI陰性乙肝病毒DNAHBVDNA1.78*10^50~1000cps/ml白蛋白ALB25↓40.0~55.0g/L丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶ALT224↑7~40U/L天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶AST203↑13~35U/L總膽紅素TBIL78.4

↑3.4~30.0μmol/L白細(xì)胞計(jì)數(shù)WBC1.6

↓3.5~9.510^9/L中性粒細(xì)胞NEU0.9

↓1.8~6.310^9/L血紅蛋白HGB6115~150g/L血小板計(jì)數(shù)PLT27↓100~32010^9/L凝血酶原時(shí)間PT18.311~16s凝血酶原活動(dòng)度PTA46.7%

↓75%~100%標(biāo)準(zhǔn)比值INR1.44↑0.9~1.15年前生化檢測(cè)數(shù)據(jù)乙型肝炎病毒表面抗原HBsAg陽性*COI陰性乙型肝炎病毒e11腹部超聲：肝硬化、脾大，大量腹水；胃鏡提示食管靜脈曲張（LmF2CBRC+E0,Lg+）。肝功Child-PughC級(jí)。曾服用拉米夫定100mg/日1年，入院前3個(gè)月自行停用。入院后保肝、補(bǔ)充白蛋白等治療，采用拉米夫定+阿德福韋酯聯(lián)合治療。治療4周復(fù)查HBVDNA陰轉(zhuǎn)。肝功能改善。腹部超聲：肝硬化、脾大，大量腹水；12白蛋白ALB30↓40.0~55.0g/L丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶ALT307~40U/L天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶AST5013~35U/L總膽紅素TBIL51.2

↑3.4~30.0μmol/L年1月生化檢測(cè)數(shù)據(jù)白細(xì)胞計(jì)數(shù)WBC1.0

↓3.5~9.510^9/L中性粒細(xì)胞NEU0.6

↓1.8~6.310^9/L血小板計(jì)數(shù)PLT15↓100~32010^9/L凝血酶原時(shí)間PT18.311~16s凝血酶原活動(dòng)度PTA46.7%

↓75%~100%標(biāo)準(zhǔn)比值INR1.44↑0.9~1.1HBVDNA（-）白蛋白ALB30↓40.0~55.0g/13胃鏡示：LiF3CBRC+E0,Lg+腹部CT：肝硬化并腹水，脾大。年2月25日普外科行脾切除+食管下端胃吻合術(shù)年3月患者自行停用拉米夫定+阿德福韋酯，開始服用中藥制劑。年02月份在我院行“脾切斷流術(shù)”。術(shù)后繼續(xù)口服“拉米夫定100mg1/日+阿德福韋酯片10mg1/日”抗病毒治療，病情控制尚可，但于年04月自行停藥。近半月乏力、腹脹再次加重，為求進(jìn)一步診療收入院。胃鏡示：LiF3CBRC+E0,Lg+14乙肝抗病毒及異甘草酸鎂治療病例分享課件15乙型肝炎病毒表面抗原HBsAg陽性*COI陰性乙型肝炎病毒e抗原HBeAg陽性*COI陰性乙型肝炎病毒核心抗體HBcAb陽性*COI陰性白蛋白ALB30.2↓40.0~55.0g/L球蛋白GLO37.720.0~40.0g/L前白蛋白PA46↓200~400mg/L膽堿酯酶CHE2872↓5000~14000U/L總膽固醇TCHO3.10↓3.89~5.17mol/L丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶ALT196↑7~40U/L天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶AST382↑13~35U/L總膽紅素TBIL48.7↑3.4~30.0μmol/L年9月13日生化數(shù)據(jù)白細(xì)胞計(jì)數(shù)WBC8.33.5~9.510^9/L中性粒細(xì)胞NEU5.21.8~6.310^9/L血紅蛋白HGB6115~150g/L血小板計(jì)數(shù)PLT93↓100~32010^9/L乙型肝炎病毒表面抗原HBsAg陽性*COI陰性乙型肝炎病毒e16乙肝抗病毒及異甘草酸鎂治療病例分享課件17年2月體檢*109/L，*109/L，PLT230*109/L。肝功能ALB正常，ALT、AST正常，HBVDNA（-）；乙肝三系統(tǒng)定量HBsAg3454COI，HBeAg9.00COI，HBeAb0.812COI，HBcAb0.006COI腹部超聲示：肝彌漫性病變年2月體檢*109/L，*109/L，PLT2318治療方案治療方案19白蛋白ALB29.5↓40.0~55.0g/L球蛋白GLO32.120.0~40.0g/L丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶ALT51↑7~40U/L天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶AST56↑13~35U/L總膽紅素TBIL29.23.4~30.0μmol/L-09-22白蛋白ALB34.1↓40.0~55.0g/L球蛋白GLO35.820.0~40.0g/L丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶ALT42↑7~40U/L天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶AST47↑13~35U/L總膽紅素TBIL42.8↑3.4~30.0μmol/L-09-28白蛋白ALB29.5↓40.0~55.0g/L球20心得體會(huì)心得體會(huì)21病例二女性，26歲，住院號(hào)：358252主述：停經(jīng)36-2周，產(chǎn)檢發(fā)現(xiàn)肝功能異常1周現(xiàn)病史：入院前2周常規(guī)產(chǎn)檢肝功能

5天后復(fù)查肝功。丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶ALT162↑7~40U/L天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶AST171↑13~35U/L丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶ALT175↑7~40U/L天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶AST190↑13~35U/L總膽紅素TBIL213.4~30.0μmol/L病例二女性，26歲，住院號(hào)：358252丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶AL22丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶ALT197↑7~40U/L天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶AST223↑13~35U/L總膽紅素TBIL213.4~30.0μmol/L門診口服藥物治療5天：甘草酸二胺100mg/次，tid+雙環(huán)醇50mg/次，tid治療5天后肝功能故以“1.肝功能異常；2.妊娠36-2周,G3P1,LOA,待產(chǎn)”，收入婦產(chǎn)科。丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶ALT197↑7~40U/23入院檢查：皮膚、粘膜無黃染。心界不大，心率90次/分，律齊，各瓣膜聽診區(qū)未聞及雜音。腹部膨隆，無腸型，無蠕動(dòng)波，腹壁靜脈無曲張，Murphy征陰性。肝脾肋下未及，移動(dòng)性濁音陰性，腸鳴音3次/分，無氣過水聲?；橛罚?3歲結(jié)婚，孕3產(chǎn)1，于年2月自娩一男嬰、年10月孕4月引產(chǎn)一次入院檢查：皮膚、粘膜無黃染。心界不大，心率90次/分，律齊，24谷胱甘肽過氧化物酶(GSH-PX)是機(jī)體內(nèi)廣泛存在的一種重要的催化過氧化氫的酶,特異性地催化還原型谷胱甘肽對(duì)過氧化氫的還原反應(yīng),起到保護(hù)細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)和功能完整的作用改善肝臟微循環(huán)促膽汁分泌病因治療至關(guān)重要，但不能取代“抗炎”100~32010^9/L年02月份在我院行“脾切斷流術(shù)”。丹參注射液;苦參堿;茵梔黃注射液203E+04IU/ml，治療4周復(fù)查HBVDNA陰轉(zhuǎn)。代表藥物多烯磷脂酰膽堿查上腹部超聲、血清鐵蛋白（外送項(xiàng)目）、自身抗體（5種、12種抗體）、血清銅藍(lán)蛋白（總院查，紅管血）、甲肝抗體、戊肝抗體；病因控制不代表肝臟炎癥解除為規(guī)范肝臟炎癥的預(yù)防和診治工作，對(duì)近年來國(guó)內(nèi)外有關(guān)各類常見肝臟炎癥的定義、病因、發(fā)病機(jī)制、臨床診斷、治療及預(yù)防的研究文獻(xiàn)進(jìn)行綜合分析，臨床醫(yī)務(wù)人員參考“抗炎”不應(yīng)該被認(rèn)為是肝病的輔助治療手段171↑入院檢查白蛋白ALB38.3↓40.0~55.0g/L丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶ALT197↑7~40U/L天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶AST223↑13~35U/L總膽紅素TBIL15.93.4~30.0μmol/L乙型肝炎病毒表面抗原HBsAg陰性*COI陰性乙型肝炎病毒表面抗體HBsAb陽性*COI陽性乙型肝炎病毒e抗原HBeAg陰性*COI陰性乙型肝炎病毒e抗原體HBeAb陰性*COI陰性乙型肝炎病毒核心抗體HBcAb陰性*COI陰性人免疫缺陷病毒抗體試驗(yàn)：人免疫缺陷病毒抗體陰性；丙型肝炎病毒抗體陰性，甲型肝炎病毒抗體IgM陰性；谷胱甘肽過氧化物酶(GSH-PX)是機(jī)體內(nèi)廣泛存在的一25會(huì)診意見及診斷：1.肝功能異常：自身免疫性肝炎？遺傳代謝性疾?。咳焉镄灾靖?？；2.妊娠36-2周,G3P1,LOA,待產(chǎn)；處理意見：1.查上腹部超聲、血清鐵蛋白（外送項(xiàng)目）、自身抗體（5種、12種抗體）、血清銅藍(lán)蛋白（總院查，紅管血）、甲肝抗體、戊肝抗體；保肝降酶治療，必要時(shí)終止妊娠。鐵蛋白測(cè)定：鐵蛋白9.9ng/ml；自身抗體（4種）：抗線粒體抗體陰性，抗核抗體陰性，抗胃壁細(xì)胞抗體陰性，抗平滑肌抗體陰性。血清銅藍(lán)蛋白測(cè)定：正常會(huì)診意見及診斷：1.肝功能異常：自身免疫性肝炎？遺傳代謝性疾26治療方案入院后給予5%葡萄糖200ml+異甘草酸鎂150mg靜滴/日；雙環(huán)醇50mg口服3次/日；2天后順利誕下一男嬰。白蛋白ALB33.340.0~55.0g/L丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶ALT106↑7~40U/L天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶AST123↑13~35U/L總膽紅素TBIL10.93.4~30.0μmol/L堿性磷酸酶AKP21940~110U/L7日后復(fù)查治療方案入院后給予5%葡萄糖200ml+異甘草酸鎂1527白蛋白ALB33.340.0~55.0g/L丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶ALT377~40U/L天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶AST8713~35U/L總膽紅素TBIL10.93.4~30.0μmol/L堿性磷酸酶AKP21940~110U/L甘油三酯4.23<1.70mmol/L總膽固醇7.883~5.2mmol/L出院前復(fù)查白蛋白ALB33.340.0~55.0g/L丙氨28心得體會(huì)妊娠晚期的肝功能異常分為生理性和病理性心得體會(huì)妊娠晚期的肝功能異常29總結(jié)總結(jié)30★異甘草酸鎂可明顯降低ALT、AST的活性(P＜

)★異甘草酸鎂降低肝組織中MDA、XOD、NO、NOS、iNOS的含量;★異甘草酸鎂升高肝組織中SOD、GSH-PX、T-AOC的含量?！锕忡R下可觀察到異甘草酸鎂能減輕小鼠肝臟壞死性病理改變。結(jié)果超氧化物歧化酶(SOD)是超氧陰離子自由基的清除劑,可抑制自由基啟動(dòng)的脂質(zhì)過氧化反應(yīng),對(duì)機(jī)體的氧化與抗氧化平衡起著至關(guān)重要的作用谷胱甘肽過氧化物酶(GSH-PX)是機(jī)體內(nèi)廣泛存在的一種重要的催化過氧化氫的酶,特異性地催化還原型谷胱甘肽對(duì)過氧化氫的還原反應(yīng),起到保護(hù)細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)和功能完整的作用丙二醛(MDA)脂質(zhì)過氧化的最終產(chǎn)物,自由基可誘發(fā)和增強(qiáng)機(jī)體內(nèi)脂質(zhì)過氧化作用,導(dǎo)致細(xì)胞膜系統(tǒng)損傷及其功能喪失。(黃嘌呤氧化酶)屬需氧脫氫酶類,是體內(nèi)核酸代謝中的重要酶,在肝細(xì)胞損傷時(shí),此酶早于ALT釋放于血清中,且升高明顯;在缺氧過程中黃嘌呤脫氫酶很快形成XOD,對(duì)自由基的產(chǎn)生起了重要作用。過量的NO能與超氧化陰離子(O-2)作用形成過氧硝酸陰離子(ONOO-)與H+之間發(fā)生電子重分布,生成比O-2更強(qiáng)肝毒性的羥自由基(-OH),其分解產(chǎn)物-OH能引起組織細(xì)胞脂質(zhì)過氧化和細(xì)胞毒性,iNOS分布于肝細(xì)胞、枯否細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞等處,在細(xì)胞受到內(nèi)毒素及相關(guān)因子,如白介素-1、干擾素等刺激時(shí)才被激活表達(dá),催化產(chǎn)生大量的NO,主要參與各種肝病的病理過程。iNOS與炎癥、腫瘤、退行性病變等許多疾病過程有關(guān)異甘草酸鎂在降酶、抗自由基及脂質(zhì)過氧化、抑制細(xì)胞因子NO方面都有很明顯的作用,對(duì)D-GalN所造成的肝損傷有明顯的保護(hù)作用?！锂惛什菟徭V可明顯降低ALT、AST的活性(P＜)31謝謝謝謝32謝謝觀看！謝謝觀看！33感謝觀看感謝觀看34乙肝抗病毒及異甘草酸鎂治療病例分享乙肝抗病毒及異甘草酸鎂治療病例分享35蘭州市第一人民醫(yī)院感染科抗炎保肝治療的臨床地位及病例分享張?jiān)聵s蘭州市第一人民醫(yī)院感染科抗炎保肝治療的臨床地位及病例分享36總結(jié)病例分享目錄抗炎保肝的作用機(jī)理及地位總結(jié)病例分享目錄抗炎保肝的作用機(jī)理及37為規(guī)范肝臟炎癥的預(yù)防和診治工作，對(duì)近年來國(guó)內(nèi)外有關(guān)各類常見肝臟炎癥的定義、病因、發(fā)病機(jī)制、臨床診斷、治療及預(yù)防的研究文獻(xiàn)進(jìn)行綜合分析，臨床醫(yī)務(wù)人員參考眾多保肝藥物廣泛應(yīng)用于臨床，尚存諸多不同意見及不合理用藥現(xiàn)象前言各種肝病常伴有炎癥反應(yīng)，肝纖維化/肝硬化及癌變是最常見肝病進(jìn)展形式及轉(zhuǎn)歸為規(guī)范肝臟炎癥的預(yù)防和診治工作，對(duì)近年來國(guó)內(nèi)外有關(guān)各類常見肝38HBV,HCV感染肝硬化肝纖維化靜脈回流受阻寄生蟲酒精ASH藥物毒性酒精性脂肪肝肝細(xì)胞受損加密基因自身免疫性攻擊膽汁淤積代謝性疾病炎癥介質(zhì)細(xì)胞募集HSC活化肝星狀細(xì)胞肌成纖維細(xì)胞骨髓纖維細(xì)胞單核細(xì)胞MFB-pool增值膠原↑彈性↑蛋白聚糖↑糖蛋白↑透明質(zhì)酸↑原發(fā)性肝細(xì)胞肝癌病因治療間接抗炎“抗炎”是核心是基礎(chǔ)控制炎癥阻止肝病進(jìn)展肝臟炎癥是肝病進(jìn)展的病理基礎(chǔ)，是各種肝病的共同通路纖維化肝硬化抗纖維化治療病因治療至關(guān)重要，但不能取代“抗炎”病因治療間接控制炎癥方能阻止肝病進(jìn)展并非所有肝病均有有效的病因治療手段病因控制不代表肝臟炎癥解除纖維化的始動(dòng)因素是炎癥纖維化肝硬化時(shí)仍有炎癥存在“抗炎”不應(yīng)該被認(rèn)為是肝病的輔助治療手段“抗炎”是針對(duì)肝損傷機(jī)制的治療“抗炎”是肝病治療的核心/基礎(chǔ)關(guān)鍵在于深入探討肝臟炎癥的發(fā)生機(jī)制，選好靶點(diǎn)，研發(fā)有效“抗炎”藥物抗炎保肝治療是肝臟炎癥綜合治療的一部分，不能取代抗病毒等病因治療；反之，抗病毒等病因治療在病因控制前（部分患者甚至在病因控制后）亦不能取代抗炎保肝治療（I）肝臟炎癥及其防治專家共識(shí)推薦意見5正確認(rèn)識(shí)“抗炎”在肝病治療中的地位陜北榆林靖邊縣龍洲鄉(xiāng)丹霞地貌年7月18日攝HBV,HCV肝硬化肝纖維化靜脈回寄生蟲酒精ASH藥物毒性酒39肝損傷的藥物干預(yù)緩解炎癥藥物抗氧化、解毒藥物降酶藥物細(xì)胞膜保護(hù)劑退黃藥物改善肝臟微循環(huán)促膽汁分泌改善肝細(xì)胞代謝促進(jìn)肝細(xì)胞再生抗纖維化激素;甘草酸[甘草甜素、復(fù)方甘草酸苷（美能）、甘草酸二銨（甘利欣）、強(qiáng)力寧]

還原型谷胱甘肽、硫普羅寧：葡醛內(nèi)酯：肝泰樂;乙酰半胱氨酸多烯磷脂酰膽堿扶正化淤膠囊、安絡(luò)化纖丸、復(fù)方鱉甲軟肝片、肝復(fù)樂、丹參口服制劑熊去氧膽酸;腺苷蛋氨酸;門冬氨酸鉀鎂/丹參注射液;苦參堿;茵梔黃注射液低分子右旋糖苷;前列地爾（凱時(shí)）;丹參注射液口服蔗糖、果糖、注射葡萄糖、ATP、輔酶A、肌苷、維生素B1、B12、葉酸促肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子胰高糖素-胰島素（G-I）療法聯(lián)苯雙酯；五酯片分類作用機(jī)制抗炎類抗炎：抗抑制炎癥因子、免疫性因子免疫調(diào)節(jié)：刺激單核-巨噬細(xì)胞系統(tǒng)、誘生γ-干擾素，增強(qiáng)NK細(xì)胞活性可抗過敏、抑制鈣離子內(nèi)流甘草酸類制劑，代表藥物異甘草酸鎂注射液（天晴甘美）、甘草酸二銨脂質(zhì)復(fù)合物（天晴甘平）非抗炎類修復(fù)肝細(xì)胞膜類與肝細(xì)胞膜及細(xì)胞器膜相結(jié)合，增加膜的完整性、穩(wěn)定性和流動(dòng)性，使受損肝功能和酶活性恢復(fù)正常，調(diào)節(jié)肝臟的能量代謝，促進(jìn)肝細(xì)胞再生代表藥物多烯磷脂酰膽堿解毒類參與體內(nèi)三羧酸循環(huán)及糖代謝，激活多種酶，促進(jìn)糖、脂肪及蛋白質(zhì)代謝，減輕組織損傷，促進(jìn)修復(fù)代表藥物為GSH（還原型谷胱甘肽）、硫普羅寧抗氧化類抗脂質(zhì)過氧化，增強(qiáng)肝細(xì)胞膜對(duì)多種損傷因素的抵抗力代表藥物為水飛薊素類利膽類促進(jìn)膽汁酸轉(zhuǎn)運(yùn)，達(dá)到退黃，降酶的作用代表藥物為熊去氧膽酸（UDCA）、S-腺苷蛋氨酸《共識(shí)》保肝藥物分類及其作用機(jī)制闡述甘草酸制劑----多個(gè)《指南》推薦的保肝藥物《肝臟炎癥及其防治專家共識(shí)》年《丙型肝炎防治指南》2004年版《慢性乙型肝炎防治指南》2005年、年版《酒精性肝病診療指南》年修訂版《非酒精性脂肪性肝病診療指南》年版《急性藥物性肝損傷診治建議（草案）》2007年版《肝纖維化中西醫(yī)結(jié)合診療指南》2004年版《肝衰竭診療指南》，2006年版……抗炎保肝藥物蘭州黃河年7月21日攝肝損傷緩解炎癥藥物抗氧化、解毒藥物降酶藥物細(xì)胞膜保護(hù)劑退黃藥40近半月乏力、腹脹再次加重，為求進(jìn)一步診療收入院。100~32010^9/L抗脂質(zhì)過氧化，增強(qiáng)肝細(xì)胞膜對(duì)多種損傷因素的抵抗力主訴：間斷乏力、腹脹5余年，加重2月◆α-甘草酸組織分布的肝臟靶向性顯著高于β-甘草酸，更適合治療肝臟疾病15↓代表藥物多烯磷脂酰膽堿Ref：研究天晴甘美與β體甘草酸在小鼠體內(nèi)分布的研究胡琴等南京醫(yī)科大學(xué)藥理系胰高糖素-胰島素（G-I）療法代表藥物多烯磷脂酰膽堿胃鏡提示食管靜脈曲張（LmF2CBRC+E0,Lg+）。100~32010^9/L《肝臟炎癥及其防治專家共識(shí)》年《非酒精性脂肪性肝病診療指南》年版甘草酸[甘草甜素、復(fù)方甘草酸苷（美能）、甘草酸二銨（甘利欣）、強(qiáng)力寧]丹參注射液;苦參堿;茵梔黃注射液甘草甜素片2005年1994年1988年1948年甘草酸粗提混合物以β體單銨鹽為主的混合復(fù)方制劑α體甘草酸為主β體甘草酸單銨強(qiáng)力新、強(qiáng)力寧、復(fù)方甘草酸苷甘利欣甘草酸二銨異甘草酸鎂第一代第二代第三代第四代甘草酸二銨脂質(zhì)復(fù)合物天晴甘平甘草酸自1948年發(fā)現(xiàn)以來,因可有效治療各種原因引起的肝損傷,延緩甚至逆轉(zhuǎn)疾病的進(jìn)程,在肝病的整體治療策略中占有重要的地位。因此,開發(fā)安全、有效的治療肝損傷藥物對(duì)肝病的治療具有重大意義。β體含量α體含量成分不能確定30%<60%>99.9%

天晴甘美—手性藥物

甘草酸領(lǐng)域手性藥物技術(shù)的實(shí)際應(yīng)用

☆單一的α甘草酸構(gòu)型鎂鹽制劑

☆甘草酸的理想構(gòu)型

☆甘草酸制劑中的全新的化合物

甘草酸制劑的研發(fā)歷程土耳其愛琴海年3月13日攝近半月乏力、腹脹再次加重，為求進(jìn)一步診療收入院。甘草甜素片241Ref：研究天晴甘美與β體甘草酸在小鼠體內(nèi)分布的研究胡琴等南京醫(yī)科大學(xué)藥理系20睪丸0406080肺腦心肝胰脾胃小腸腎肌肉皮膚脂肪%天晴甘美β體甘草酸α-甘草酸靶向分布→增加抗炎作用降低副反應(yīng)甘草酸是手性藥物體甘草酸體甘草酸肝臟分布：α體:β體2倍腎臟分布：α體：β體1/4倍◆α-甘草酸組織分布的肝臟靶向性顯著高于β-甘草酸，更適合治療肝臟疾病◆α-甘草酸組織分布的腎臟靶向性顯著低于β-甘草酸，降低了不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)

β-甘草酸抑制腎臟11-β羥基類固醇脫氫酶(11β-OHSD)活性，長(zhǎng)期使用會(huì)引起偽醛固酮癥(pseudo-aldosteronism，PA)引起鹽皮質(zhì)激素過量的綜合癥，顯示水鈉潴留、高血壓、低血鉀癥及尿鉀排泄。Ref：研究天晴甘美與β體甘草酸在小鼠體內(nèi)分布的研究胡42病例分享病例分享43病例一主訴：間斷乏力、腹脹5余年，加重2月現(xiàn)病史：5年前查出肝硬化腹水，HBVDNA：5.203E+06IU/ml；腹部超聲示：門脈性肝硬化并門脈高壓，巨脾腹水。給予拉米夫定100mg/日，3月后復(fù)查HBVDNA：5.203E+04IU/ml，年12月因疲乏、腹脹、雙下肢水腫10天收入院。患者性別：女年齡53住院號(hào)：351671病例一主訴：間斷乏力、腹脹5余年，加重2月患者性別：44乙型肝炎病毒表面抗原HBsAg陽性*COI陰性乙型肝炎病毒e抗原HBeAg陽性*COI陰性乙型肝炎病毒核心抗體HBcAb陽性*COI陰性乙肝病毒DNAHBVDNA1.78*10^50~1000cps/ml白蛋白ALB25↓40.0~55.0g/L丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶ALT224↑7~40U/L天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶AST203↑13~35U/L總膽紅素TBIL78.4

↑3.4~30.0μmol/L白細(xì)胞計(jì)數(shù)WBC1.6

↓3.5~9.510^9/L中性粒細(xì)胞NEU0.9

↓1.8~6.310^9/L血紅蛋白HGB6115~150g/L血小板計(jì)數(shù)PLT27↓100~32010^9/L凝血酶原時(shí)間PT18.311~16s凝血酶原活動(dòng)度PTA46.7%

↓75%~100%標(biāo)準(zhǔn)比值INR1.44↑0.9~1.15年前生化檢測(cè)數(shù)據(jù)乙型肝炎病毒表面抗原HBsAg陽性*COI陰性乙型肝炎病毒e45腹部超聲：肝硬化、脾大，大量腹水；胃鏡提示食管靜脈曲張（LmF2CBRC+E0,Lg+）。肝功Child-PughC級(jí)。曾服用拉米夫定100mg/日1年，入院前3個(gè)月自行停用。入院后保肝、補(bǔ)充白蛋白等治療，采用拉米夫定+阿德福韋酯聯(lián)合治療。治療4周復(fù)查HBVDNA陰轉(zhuǎn)。肝功能改善。腹部超聲：肝硬化、脾大，大量腹水；46白蛋白ALB30↓40.0~55.0g/L丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶ALT307~40U/L天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶AST5013~35U/L總膽紅素TBIL51.2

↑3.4~30.0μmol/L年1月生化檢測(cè)數(shù)據(jù)白細(xì)胞計(jì)數(shù)WBC1.0

↓3.5~9.510^9/L中性粒細(xì)胞NEU0.6

↓1.8~6.310^9/L血小板計(jì)數(shù)PLT15↓100~32010^9/L凝血酶原時(shí)間PT18.311~16s凝血酶原活動(dòng)度PTA46.7%

↓75%~100%標(biāo)準(zhǔn)比值INR1.44↑0.9~1.1HBVDNA（-）白蛋白ALB30↓40.0~55.0g/47胃鏡示：LiF3CBRC+E0,Lg+腹部CT：肝硬化并腹水，脾大。年2月25日普外科行脾切除+食管下端胃吻合術(shù)年3月患者自行停用拉米夫定+阿德福韋酯，開始服用中藥制劑。年02月份在我院行“脾切斷流術(shù)”。術(shù)后繼續(xù)口服“拉米夫定100mg1/日+阿德福韋酯片10mg1/日”抗病毒治療，病情控制尚可，但于年04月自行停藥。近半月乏力、腹脹再次加重，為求進(jìn)一步診療收入院。胃鏡示：LiF3CBRC+E0,Lg+48乙肝抗病毒及異甘草酸鎂治療病例分享課件49乙型肝炎病毒表面抗原HBsAg陽性*COI陰性乙型肝炎病毒e抗原HBeAg陽性*COI陰性乙型肝炎病毒核心抗體HBcAb陽性*COI陰性白蛋白ALB30.2↓40.0~55.0g/L球蛋白GLO37.720.0~40.0g/L前白蛋白PA46↓200~400mg/L膽堿酯酶CHE2872↓5000~14000U/L總膽固醇TCHO3.10↓3.89~5.17mol/L丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶ALT196↑7~40U/L天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶AST382↑13~35U/L總膽紅素TBIL48.7↑3.4~30.0μmol/L年9月13日生化數(shù)據(jù)白細(xì)胞計(jì)數(shù)WBC8.33.5~9.510^9/L中性粒細(xì)胞NEU5.21.8~6.310^9/L血紅蛋白HGB6115~150g/L血小板計(jì)數(shù)PLT93↓100~32010^9/L乙型肝炎病毒表面抗原HBsAg陽性*COI陰性乙型肝炎病毒e50乙肝抗病毒及異甘草酸鎂治療病例分享課件51年2月體檢*109/L，*109/L，PLT230*109/L。肝功能ALB正常，ALT、AST正常，HBVDNA（-）；乙肝三系統(tǒng)定量HBsAg3454COI，HBeAg9.00COI，HBeAb0.812COI，HBcAb0.006COI腹部超聲示：肝彌漫性病變年2月體檢*109/L，*109/L，PLT2352治療方案治療方案53白蛋白ALB29.5↓40.0~55.0g/L球蛋白GLO32.120.0~40.0g/L丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶ALT51↑7~40U/L天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶AST56↑13~35U/L總膽紅素TBIL29.23.4~30.0μmol/L-09-22白蛋白ALB34.1↓40.0~55.0g/L球蛋白GLO35.820.0~40.0g/L丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶ALT42↑7~40U/L天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶AST47↑13~35U/L總膽紅素TBIL42.8↑3.4~30.0μmol/L-09-28白蛋白ALB29.5↓40.0~55.0g/L球54心得體會(huì)心得體會(huì)55病例二女性，26歲，住院號(hào)：358252主述：停經(jīng)36-2周，產(chǎn)檢發(fā)現(xiàn)肝功能異常1周現(xiàn)病史：入院前2周常規(guī)產(chǎn)檢肝功能

5天后復(fù)查肝功。丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶ALT162↑7~40U/L天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶AST171↑13~35U/L丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶ALT175↑7~40U/L天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶AST190↑13~35U/L總膽紅素TBIL213.4~30.0μmol/L病例二女性，26歲，住院號(hào)：358252丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶AL56丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶ALT197↑7~40U/L天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶AST223↑13~35U/L總膽紅素TBIL213.4~30.0μmol/L門診口服藥物治療5天：甘草酸二胺100mg/次，tid+雙環(huán)醇50mg/次，tid治療5天后肝功能故以“1.肝功能異常；2.妊娠36-2周,G3P1,LOA,待產(chǎn)”，收入婦產(chǎn)科。丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶ALT197↑7~40U/57入院檢查：皮膚、粘膜無黃染。心界不大，心率90次/分，律齊，各瓣膜聽診區(qū)未聞及雜音。腹部膨隆，無腸型，無蠕動(dòng)波，腹壁靜脈無曲張，Murphy征陰性。肝脾肋下未及，移動(dòng)性濁音陰性，腸鳴音3次/分，無氣過水聲?；橛罚?3歲結(jié)婚，孕3產(chǎn)1，于年2月自娩一男嬰、年10月孕4月引產(chǎn)一次入院檢查：皮膚、粘膜無黃染。心界不大，心率90次/分，律齊，58谷胱甘肽過氧化物酶(GSH-PX)是機(jī)體內(nèi)廣泛存在的一種重要的催化過氧化氫的酶,特異性地催化還原型谷胱甘肽對(duì)過氧化氫的還原反應(yīng),起到保護(hù)細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)和功能完整的作用改善肝臟微循環(huán)促膽汁分泌病因治療至關(guān)重要，但不能取代“抗炎”100~32010^9/L年02月份在我院行“脾切斷流術(shù)”。丹參注射液;苦參堿;茵梔黃注射液203E+04IU/ml，治療4周復(fù)查HBVDNA陰轉(zhuǎn)。代表藥物多烯磷脂酰膽堿查上腹部超聲、血清鐵蛋白（外送項(xiàng)目）、自身抗體（5種、12種抗體）、血清銅藍(lán)蛋白（總院查，紅管血）、甲肝抗體、戊肝抗體；病因控制不代表肝臟炎癥解除為規(guī)范肝臟炎癥的預(yù)防和診治工作，對(duì)近年來國(guó)內(nèi)外有關(guān)各類常見肝臟炎癥的定義、病因、發(fā)病機(jī)制、臨床診斷、治療及預(yù)防的研究文獻(xiàn)進(jìn)行綜合分析，臨床醫(yī)務(wù)人員參考“抗炎”不應(yīng)該被認(rèn)為是肝病的輔助治療手段171↑入院檢查白蛋白ALB38.3↓40.0~55.0g/L丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶ALT197↑7~40U/L天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶AST223↑13~35U/L總膽紅素TBIL15.93.4~30.0μmol/L乙型肝炎病毒表面抗原HBsAg陰性*COI陰性乙型肝炎病毒表面抗體HBsAb陽性*COI陽性乙型肝炎病毒e抗原HBeAg陰性*COI陰性乙型肝炎病毒e抗原體HBeAb陰性*COI陰性乙型肝炎病毒核心抗體HBcAb陰性*COI陰性人免疫缺陷病毒抗體試驗(yàn)：人免疫缺陷病毒抗體陰性；