SITC免疫檢查點(diǎn)抑制劑相關(guān)的毒性管理專家共識

SITC免疫檢查點(diǎn)抑制劑相關(guān)的毒性管理專家共識免疫治療引領(lǐng)了腫瘤治療的變革。最廣泛應(yīng)用的免疫治療方法是靶向可活化T細(xì)胞的免疫檢查點(diǎn)單克隆抗體。目前有6個免疫檢查點(diǎn)抑制劑(immunecheckpointinhibitors,ICIs)已經(jīng)被美國FDA批準(zhǔn)用于治療多種實(shí)體瘤和霍奇金淋巴瘤。Ipilimumab是人源化的IgG1單克隆抗體，可以阻斷能活化T細(xì)胞的細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞抗原4(cytotoxicTlymphocyte-antigen-4,CTLA-4)信號，是最早獲批用于治療晚期惡性黑色素瘤的ICIs。Pembrolizumab和nivolumab都是工程化的IgG4單克隆抗體，通過阻斷程序性細(xì)胞死亡蛋白-1(programmeddeath1,PD-1)信號來調(diào)節(jié)T細(xì)胞活性。2014年，這兩種抗體被FDA批準(zhǔn)用于治療晚期惡性黑色素瘤，隨后適應(yīng)癥被擴(kuò)展到其他類型腫瘤。最近FDA批準(zhǔn)pembrolizumab和nivolumab用于錯配修復(fù)基因表達(dá)缺失(mismatchrepairdeficient,dMMR)或高度微衛(wèi)星不穩(wěn)定(microsatelliteinstabilityhigh,MSI-H)的化療后病情進(jìn)展腫瘤患者。這是FDA第一次依據(jù)生物標(biāo)志物來批準(zhǔn)藥物適應(yīng)癥，而不是通過腫瘤組織類型來決定。PD-1抑制劑的抗體依賴的細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用(antibody-dependentcell-mediatedcytotoxicity,ADCC)可以忽略不計(jì)，因此不會對T細(xì)胞活化產(chǎn)生負(fù)面影響。2015年，nivolumab獲批用于治療晚期非小細(xì)胞肺癌(non-smallcelllungcarcinoma,NSCLC)，隨后ipilimumab和nivolumab獲批用于治療晚期惡性黑色素瘤。最近，F(xiàn)DA又批準(zhǔn)了另外三個ICIs,包括atezolizumab、durvalumab和avelumab,他們都是程序性死亡配體1(programmeddeath-ligand1,PD-L1)抗體。其中，atezolizumab和durvalumab都是工程化的IgG1單克隆抗體，其Fc段進(jìn)行了修飾以避免ADCC作用。相對而言，avelumab包含了具有完整ADCC作用的野生型IgG1結(jié)構(gòu)。自2016年5月以來，atezolizumab和durvalumab被FDA批準(zhǔn)用于治療晚期NSCLC和尿路上皮癌，avelumab被FDA批準(zhǔn)用于治療Merkel細(xì)胞癌和尿路上皮癌。免疫相關(guān)的毒性(immune-relatedadverseevents,irAEs)是免疫系統(tǒng)產(chǎn)生的非特異性反應(yīng)，可影響幾乎所有的組織器官。研究顯示，接受單藥ICIs治療的患者，90%會由現(xiàn)不同程度的irAEs。薈萃分析的數(shù)據(jù)顯示，單藥ipilimumab導(dǎo)致的總體irAEs發(fā)生率小于75%o在III期臨床試驗(yàn)中，PD-1/PD-L1抑制劑irAEs發(fā)生率小于30%。其中高達(dá)43%的患者接受ipilimumab治療后會由現(xiàn)3級以上的嚴(yán)重irAEs，但在接受PD-1/PD-L1抑制劑的人群中，嚴(yán)重irAEs發(fā)生率不到20%cIpilimumab和pembrolizumab導(dǎo)致的irAEs是劑量依賴性的，劑量越高毒性越大，但用于輔助治療和姑息治療產(chǎn)生的副反應(yīng)程度不同。定義毒副反應(yīng)的嚴(yán)重程度并沒有規(guī)律可循，因?yàn)榧词巩a(chǎn)生的病理機(jī)制相同，病人的臨床癥狀和體征也會有差別，這使得我們很難根據(jù)臨床試驗(yàn)獲取準(zhǔn)確的irAEs發(fā)生率和流行病學(xué)數(shù)據(jù)。即使如此，大多數(shù)ICIs單藥治療導(dǎo)致的irAEs在不同瘤種的表現(xiàn)相似；它們的發(fā)生與炎癥反應(yīng)有關(guān)，特別是CD8+T細(xì)胞激活介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)，這些反應(yīng)會與藥物治療效應(yīng)相重疊。然而，irAEs的發(fā)病機(jī)理還不清楚，其他類型的炎性細(xì)胞，如Th17可能參與其中。不同的ICIs產(chǎn)生的毒性的機(jī)制也有不同，這可能最終影響irAEs發(fā)生的嚴(yán)重程度、持續(xù)時間和臨床管理。在莫些情況下，持續(xù)緩解的患者更容易發(fā)生irAEs,但這種相關(guān)性還沒有得到確認(rèn)。隨著越來越多的患者接受免疫治療，irAEs發(fā)生的特征和范圍逐漸被大家熟知，許多新的、嚴(yán)重的毒相繼被報道。皮膚、腸道、內(nèi)分泌器官、肺和骨骼肌組織受累比較普遍，而心臟、肝臟、腎臟、神經(jīng)、眼的irAEs相對少見（圖1）。即使大多數(shù)的irAEs為輕到中度，文獻(xiàn)也報道了少見的、嚴(yán)重的irAEs,包括嚴(yán)重性腸炎、肺炎、腦炎、毒性表皮溶解癥、心肌炎、自身免疫性的I型糖尿病，其中2%的患者會由現(xiàn)死亡。危及生命的irAEs雖然少見，但可能會與常見的臨床表現(xiàn)相混淆。因此社區(qū)和腫瘤專業(yè)的工作人員有必要進(jìn)行相關(guān)的培訓(xùn)，以高對緊急不良事件的認(rèn)識和處理能力。與化療所致的毒性不同，irAEs是一種延遲性反應(yīng)，持續(xù)時間較長，部分歸因于藥物的藥效動力學(xué)的不同。止匕外，irAEs與藥物的劑量/暴露的相關(guān)性需要進(jìn)一步確證。因此，臨床醫(yī)生必須對莫些情況保持警惕，例如irAEs的不同臨床表現(xiàn)以及延遲性的irAEs,因?yàn)橛袝r停藥數(shù)月甚至數(shù)年后不良反應(yīng)才表現(xiàn)由來。盡管如此，臨床醫(yī)生可以考慮一些侵襲性的或高花費(fèi)的診斷性檢測，以協(xié)助irAEs的臨床管理。表1列舉了一些應(yīng)用ICI治療前的推薦檢測項(xiàng)目。有效管理irAEs需要早期根據(jù)受累器官和毒性程度，識別和應(yīng)用免疫抑制和/或免疫調(diào)節(jié)劑進(jìn)行及時干預(yù)。熟悉irAEs的?？漆t(yī)生、護(hù)士、藥劑師應(yīng)該早期介入。由現(xiàn)3-4級irAEs的患者，如果對治療無反應(yīng)，或需要做緊急檢查和處理危及生命的并發(fā)癥，常常需要住院治療。對任何患者，免疫治療前進(jìn)行irAEs宣教是一項(xiàng)非常重要的前期工作。另外，臨床醫(yī)生之間及時分享成功處理irAEs的寶貴經(jīng)驗(yàn)也十分重要。醫(yī)生應(yīng)該及時判斷短期使用腎上腺皮質(zhì)激素造成的不良反應(yīng)，例如機(jī)會性感染、睡眠障礙、胃炎和高血壓。如果長期使用腎上腺糖皮質(zhì)激素，患者發(fā)生骨質(zhì)疏松、糖尿病的風(fēng)險明顯增加，應(yīng)口服維生素D和補(bǔ)鈣，在莫些情況下可預(yù)防性使用抗生素。然而，應(yīng)用抗生素與ICIs療效間的關(guān)系目前尚未完全證實(shí)，接受ICIs治療的患者究竟是否可以預(yù)防性使用抗生素也不清楚。對于激素抵抗型的患者，或者必須使用激素治療的患者，必須與?？漆t(yī)生間相互合作。必要時，可能需要應(yīng)用其他免疫調(diào)節(jié)劑包括英夫利昔單抗、腫瘤壞死因子抑制劑(tumornecrosisfactorinhibitors,TNFi)、霉酚酸酯、抗胸腺細(xì)胞球蛋白、鈣調(diào)磷酸酶抑制劑、甲氨蝶吟、注射用免疫球蛋白、血漿置換術(shù)。然而，除了TNFi用于治療結(jié)腸炎外，其他的免疫抑制治療并未通過大樣本量的患者來證實(shí)?；仡櫺缘难芯匡@示，應(yīng)用腎上腺糖皮質(zhì)激素處理irAEs并未降低免疫治療的效果。然而，由于混雜因素的存在，irAEs與使用免疫抑制劑效果間的關(guān)系，irAEs與個體患者免疫治療療效間的關(guān)系尚未闡明。其他免疫抑制劑對ICIs療效的影響更缺乏足夠的研究證據(jù)。目前，隨著醫(yī)生、護(hù)士及患者清楚的認(rèn)識到免疫治療包括聯(lián)合免疫治療的獲益，需要一個指南來指導(dǎo)他們識別、報告及管理在免疫治療過程中由現(xiàn)的irAEs。美國國立衛(wèi)生研究院癌癥研究所制定的《常見毒副作用術(shù)語評定標(biāo)準(zhǔn)(CTCAE)?對毒副作用的術(shù)語和嚴(yán)重程度進(jìn)行了界定，其目的是對AE報告的流程標(biāo)準(zhǔn)化。然而，使用CTCAE或《藥事管理的標(biāo)準(zhǔn)醫(yī)學(xué)術(shù)語集(MedDRA)》來界定irAEs存在局限性。重要的是，使用CTCAE分級來報告會低估或高估irAEs由現(xiàn)的幾率與嚴(yán)重程度。在莫些情況下，CTCAE標(biāo)準(zhǔn)很難應(yīng)用于評價類風(fēng)濕性irAEs,因?yàn)椴荒軠?zhǔn)確記錄irAEs的嚴(yán)重程度和對機(jī)體的影響，特別是在irAEs緩慢由現(xiàn)的情況下。因此，在制定下一版CTCAE或MedDRA的時候，專家團(tuán)隊(duì)?wèi)?yīng)該充分考慮它們的缺點(diǎn)，從而改進(jìn)和簡化AE報告的流程。同樣，F(xiàn)DA批準(zhǔn)的免疫檢查點(diǎn)抑制劑只標(biāo)注了來自臨床試驗(yàn)的數(shù)據(jù)；臨床醫(yī)生應(yīng)該采取多學(xué)科討論，廣泛征求意見，從而有效管理器官特異性的毒性。鑒于此，美國腫瘤免疫治療學(xué)會(TheSocietyforImmunotherapyofCancer,SITC)成立了一個ICIs后的irAEs管理建議,直至臨床由現(xiàn)足夠的證據(jù)來指導(dǎo)臨床決策。本文代表了多學(xué)科毒性管理工作組”近期在標(biāo)準(zhǔn)化毒性管理方面所做的工作。這些工作是多學(xué)科專家在各自領(lǐng)域的一致性建議；由于免疫治療常常需要高度個體化，一致性建議并不能完全代替最佳的臨床判斷或個體化的藥物管理決策。啟動免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療前的評價和檢查治療前常規(guī)篩查病史詳細(xì)詢問既往史，包括自身免疫性疾病、感染性疾病、及器官特異性疾病病史腸道功能的基線評估（如腸蠕動能力、便秘情況）外周血分析CBCCMPTSHHbA1c游離T4總CK感染性疾病篩查：HBsAg,、HBsAb、HBcAb、hCAb、CMV抗體、T-spot檢測、HIV抗體、HIV抗原（p24）a血脂分析皮膚科查體皮膚、黏膜檢查，記錄病變的類型和程度肺部檢查基礎(chǔ)狀態(tài)下和活動性心臟檢查過程中的血氧飽和度ECG肌鈣蛋白I或T值：基線水平及連續(xù)6周的測量值b對有器質(zhì)性疾病或存在器官特異性毒性風(fēng)險人群進(jìn)行的補(bǔ)充篩查項(xiàng)目內(nèi)分泌檢查早上8點(diǎn)皮質(zhì)醇水平早上8點(diǎn)ACTH水平腦鈉肽（BNP）或氮末端B型腦鈉肽前體（NTpro-BNP）肺部檢查PFTsc6MWTc特定狀況下，某些檢查可能無法進(jìn)行。除非檢查有明確證據(jù)需要進(jìn)行，否則遵循醫(yī)囑。駐口果患者發(fā)生了irAEs并需要免疫抑制劑干預(yù)，包括激素和抗TNF-”抗體。b心臟毒性非常罕見，這些檢查的成本-效應(yīng)不高，并不是常規(guī)的檢查項(xiàng)目。肌鈣蛋白只需要檢測基線水平，隨訪期間不作為常規(guī)檢查項(xiàng)目。如果懷疑有心肺癥狀，推薦重復(fù)檢查腦鈉肽和肌鈣蛋白。。肺部毒性也比較罕見，推薦在治療前對既往有肺部疾病的患者進(jìn)行PFTs和6MWTs檢查，例如COPD、間質(zhì)性肺病、結(jié)節(jié)病和肺纖維化，沒有必要在所有患者中進(jìn)行這兩項(xiàng)檢查。ACTH,促腎上腺皮質(zhì)激素；CBC,全血細(xì)胞計(jì)數(shù)；CMP,全代謝指標(biāo)檢查；CMV,巨細(xì)胞病毒；CK,肌酸激酶；ECG,心電圖；HbA1c,糖化血紅蛋白；HBsAg,乙肝表面抗原；HBsAb,乙肝表面抗體；HBcAb,乙肝核心抗體；HCAb,丙肝抗體；HIV,人類免疫缺陷病毒；PFTs,肺功能檢查；TSH,促甲狀腺激素；T4,甲狀腺素；6MWT,六分鐘步行試驗(yàn)。共識免疫檢查點(diǎn)抑制劑的毒性管理建議涉及人體11個器官的生理系統(tǒng)?？偟膩碚f，根據(jù)臨床生現(xiàn)的頻率，irAEs主要分為兩大類：常見和罕見毒性。常見毒性包括皮膚、胃腸、內(nèi)分泌、呼吸和疾病/肌肉骨骼等器官；罕見毒性包括心血管、血液、腎臟、神經(jīng)和眼。單克隆抗體常常會發(fā)生輸液反應(yīng)，多見于含有野生型IgG1骨架的抗體，而IgG4作為骨架的抗體發(fā)生輸液反應(yīng)的幾率很小。每個身體系統(tǒng)毒性主要包括三個方面的內(nèi)容：臨床表現(xiàn)和流行病學(xué)、診斷評估及何時就診的建議。IrAEs的管理在很大程度上依賴于使用糖皮質(zhì)激素和其他免疫調(diào)節(jié)藥物，臨床上應(yīng)該謹(jǐn)慎使用這些藥物，以降低產(chǎn)生潛在的短期和長期并發(fā)癥風(fēng)險。目前尚不清楚的是，患者在接受激素治療時，是否應(yīng)該預(yù)防性使用抗生素來減少潛在獲得性感染的風(fēng)險。廣泛來說，激素的使用如表2所示，但是治療方案還是需要根據(jù)病人的病史、并發(fā)癥、潛在的疾病狀態(tài)、不良事件的類型、數(shù)量和嚴(yán)重性、ICI的使用情況、激素耐受的情況來進(jìn)行個體化治療。常見免疫相關(guān)毒性皮膚毒性臨床表現(xiàn)以及流行病學(xué)從臨床表現(xiàn)和流行病學(xué)來看，斑丘疹和瘙癢是ICIs的常見不良反應(yīng)，而苔鮮病、濕疹以及大皰性皮炎和牛皮癬發(fā)生率較低。白瘢風(fēng)常見于黑色素瘤的患者。使用PD-1/PD-L1抑制劑的患者由現(xiàn)所有級別皮膚反應(yīng)的發(fā)生率是30-40%,使用ipilimumab的患者接近50%。一項(xiàng)系統(tǒng)性綜述報道，13-20%使用pembrolizumab或者nivolumab的患者會由現(xiàn)皮疹或瘙癢（所有級別）；大約有8%（全部來自于黑色素瘤）患者會由現(xiàn)白瘢風(fēng)，且與腫瘤反應(yīng)相關(guān)。近期有報道患者使用抗PD-1/PD-L1治療，發(fā)生毛發(fā)色素沉著的現(xiàn)象。皮膚irAEs通常發(fā)生在開始治療幾天或幾周后，當(dāng)然癥狀也可能延遲至幾個月治療后。大多數(shù)皮膚irAEs是低級別的、可控的，少數(shù)可能危及生命的剝脫性的皮膚反應(yīng)，如Stevens-Johnson綜合征/中毒性表皮壞死松解癥（SJS/TEN）、伴嗜酸粒細(xì)胞增多和系統(tǒng)癥狀的藥疹（drugrashwitheosinophiliaandsystemicsymptoms,DRESS）也有報告。嚴(yán)重的irAEs常見于ICI聯(lián)合治療。臨床上由現(xiàn)任何疑似嚴(yán)重皮膚irAEs的的患者都應(yīng)該立即?？凭驮\。如果發(fā)生4級皮膚irAEs,SJS/TEN或DRESS綜合癥，應(yīng)該永久中止使用免疫治療。診斷評估：考慮到使用ICIs由現(xiàn)皮膚毒副反應(yīng)的頻率和持久性較高，對有免疫相關(guān)的皮膚疾病史患者，如牛皮癬、大皰的類天皰瘡或紅斑狼瘡患者，治療前的皮膚評估是必須的。非特異性斑丘疹非常常見，CTCAE來對皮膚異常進(jìn)行分類存在局限性。IrAEs應(yīng)該盡可能分類管理，因?yàn)閕rAEs的管理原則針對的是不同的皮膚異常特征，這不僅僅是全身使用類固醇類免疫抑制藥物的問題。治療前患者應(yīng)進(jìn)行全面的皮膚和黏膜檢查，并記錄病變的范圍和類型。表2免疫相關(guān)不良反應(yīng)事件使用類固醇激素管理基本建議免疫相關(guān)不良反應(yīng)分級（CTCAE/同等）激素治療補(bǔ)充說明1?無反應(yīng)時無需使用激素?繼續(xù)免疫治療2?如果出現(xiàn)癥狀，病人可以口服?使用激素時，繼續(xù)免疫治療？癥—旦

強(qiáng)的松0.5-1mg/kg/d?如果需要靜脈給藥，甲基強(qiáng)的松龍起始量0.5-1mg/kg/d?如果癥狀在2-3天沒有改善，增加激素至2mg/kg/d?一旦癥狀改善W1級AE,開始4-6星期激素維持治療緩解W1級并停止激素治療時，繼續(xù)免疫治療？使用質(zhì)子泵抑制劑預(yù)防胃腸道反應(yīng)3?潑尼松起始量1-2mg/kg/d（或等劑量的甲基強(qiáng)的松龍）?如果2-3天內(nèi)，癥狀沒有改善，增加/更改免疫抑制劑?一旦癥狀改善W1級AE,開始4-6星期激素維持治療?必要時給予支持治療?暫停免疫治療；如果4-6周癥狀仍沒有改善，停止免疫療法?考慮靜脈使用激素?使用質(zhì)子泵抑制劑預(yù)防胃腸道反應(yīng)?如果免疫抑制治療超過3周，增加卡式肺囊蟲肺炎預(yù)防治療（＞30mg強(qiáng)的松/等效劑量/d）4?潑尼松起始量1-2mg/kg/d（或等劑量的甲基強(qiáng)的松龍）?,如果2-3天內(nèi)，癥狀沒有改善，增加/更改免疫抑制齊心如英利昔單抗？必要時給予支持治療護(hù)理?終止免疫療法?持續(xù)靜脈激素治療?使用質(zhì)子泵抑制劑預(yù)防胃腸道反應(yīng)?如果免疫抑制治療超過3周，增加卡氏肺囊蟲肺炎預(yù)防治療（＞30mg強(qiáng)的松/等效劑量/d）表3免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICIs）治療相關(guān)的CTCAE-irAEs管理建議皮膚毒性專家推薦分級CTCAE治療建議1斑丘疹/皮疹覆蓋＜10%BSA,伴/不伴有癥狀（如瘙癢，發(fā)熱，緊縮感）?繼續(xù)ICI治療?口服抗組胺藥物。西替利嗪/克敏能10mg每日（非鎮(zhèn)靜）；羥嗪10-25mgQID或睡前服用

?局部類固醇激素治療。I型經(jīng)典激素（丙酸氯倍他索，丙酸鹵倍他索，一丙酸倍他米松軟膏）身體使用；V/VI型激素（阿氯米松，地奈德，氫化可的松2.5%軟臂）面部使用2斑丘疹/皮疹覆蓋10-30%BSA,伴/不伴有癥狀（如瘙癢，發(fā)熱，緊縮感）；影響使用工具性日常生活活動?繼續(xù)ICI治療?非緊急皮膚推薦?口服抗組胺藥物：西替利嗪/克敏能10mg每日（非鎮(zhèn)靜）；羥嗪10-25mgQID或睡前服用?局部激素治療（參考1級反應(yīng)）：西替利嗪/克敏能10mg每日（非鎮(zhèn)靜）;羥嗪10-25mgQID或睡前服用?3斑丘疹/皮疹覆蓋＞30%BSA,伴/不伴相關(guān)癥狀；個人自理能力受限?推遲ICI?每日皮膚病咨詢?排除全身過敏反應(yīng)：全血分類計(jì)數(shù)，生化全套?口服抗組胺藥物：西替利嗪/克敏能10mg每日（非鎮(zhèn)靜）；羥嗪10-25mgQID或睡前服用?全身類固醇激素治療?強(qiáng)的松0.5-1mg/kg/天（或等效劑量的甲基強(qiáng)的松龍）直至皮疹反應(yīng)W1級?瘙癢*分級表現(xiàn)治療方家1輕度或局部的；局部干預(yù)表現(xiàn)?潤膚劑以霜或軟膏為主，不含香料:I型經(jīng)典類固醇激素（丙酸氯倍他索，丙酸鹵倍他索，一丙酸倍他米松軟膏）身體使用；V/VI型類固醇激素（阿氯米松，地奈德，氫化可的松2.5%軟高）聞部使用，同時口服抗組胺約物（如西替利嗪/克敏能10mg每日；羥嗪10-25mgQID或睡前服用2強(qiáng)烈或廣泛；斷斷續(xù)續(xù)；抓后皮膚改變（如水腫、丘疹、表皮脫落、苔鮮樣硬化，滲出/結(jié)痂）；口服藥物十塊有效；影響使用工具性日常生?皮膚專科建議?I型經(jīng)典類固醇激素（丙酸氯倍他索，丙酸鹵倍他索，一丙酸倍他米松軟膏）身體使用；V/VI型類固醇激素（阿氯?

活活動米松，地奈德，氫化可的松2.5%軟膏）面部使用，同時口服抗組胺藥物（如西普利嗪/克敏能10mg每日；羥嗪10-25mgQID或睡前服用?口服類固醇激素?強(qiáng)的松0.5-1mg/kg/天（或等效劑量的甲基強(qiáng)的松龍）至少2周逐漸停藥？3強(qiáng)烈或廣泛；持續(xù)的；個人自理能力受限或嗜睡；口服激素或免疫抑制治療?皮膚?？平ㄗh?GABA激動劑（普瑞巴林，加巴噴」.100-300mgTID）?口服激素。強(qiáng)的松0.5-1mg/kg/天（或等效劑量的甲基強(qiáng)的松龍）至少2周逐漸停藥?注釋：1.4級斑丘疹/皮炎不包括在CTCAE中*該建議基于個案報道，病例系列和專家共識。根據(jù)患者的個體情況，治療意見必須與醫(yī)學(xué)腫瘤學(xué)討論。這些療法的影響癌癥治療的抗腫瘤免疫反應(yīng)和有效性是未知的，需要進(jìn)一步的研究。表3免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICI）治療相關(guān)的CTCAE-irAEs管理建議（續(xù)）胃腸道毒性專家推薦結(jié)腸炎分級CTCAE治療建議1?無癥狀；只需臨床或診斷性觀察；暫無需治3什秋（1級腹瀉＜=4次/天）?密切觀察24W8h是否發(fā)生變化和進(jìn)展?繼續(xù)ICI?如果癥狀持續(xù)存在，檢測糞便常規(guī)和血常規(guī)?急性腹瀉期間清淡飲食為宜?當(dāng)病人無感染征象時，止瀉約物可適當(dāng)使用，但不作為強(qiáng)烈推薦方案■2?腹痛；大便黏液或帶血［2?推遲ICI參見注釋

級腹瀉頻率4-6次/天］?門診病人糞便和血液檢測：C反應(yīng)蛋白，紅細(xì)胞沉降率，糞鈣衛(wèi)蛋白，乳鐵蛋白，影像學(xué)和內(nèi)窺鏡檢查可選?如果只有腹瀉癥狀，觀察2-3天。如果癥狀沒有改善，使用強(qiáng)的松1mg/kg/天（或等效劑量的甲基強(qiáng)的松龍）;止瀉藥物并不推薦按使用?如果有腹瀉和結(jié)腸炎癥狀（腹痛+/-血便）,立即使用強(qiáng)的松1mg/kg/天（或等效劑量的甲基強(qiáng)的松龍）O果48h內(nèi)癥狀沒有改善，增加強(qiáng)的松2mg/kg/天（或等效劑量的甲基強(qiáng)的松龍）Q口果患者癥狀改善，激素治療超過4-6周逐漸停藥?當(dāng)激素減量為＜10mg^,病人無明顯癥狀（分級＜1時，恢復(fù)ICI治療*?繼續(xù)抗PD-1或抗PD-L1單克隆治療?如果使用抗-CTLA-4/抗PD-1聯(lián)合免疫治療時，只保留使用抗PD-1藥物?不推薦ICI治療藥物減量?恢復(fù)ICI治療時再次出現(xiàn)結(jié)腸炎：C分級＜潸時停止ICI治療O級＞班久停止ICI治療53/43級：劇烈腹痛；大便習(xí)慣改變；需要藥物十塊治療；腹膜刺激征［3級腹瀉頻率＞7M天］4級：癥狀危及生命；需要緊急十做治療?3級：推遲ICI;當(dāng)激素減量為w10m躍，病人無明顯癥狀（分級W1時，恢復(fù)ICI治療。建議住院治療?4級：永久停止ICI并且住院治療。?血液和糞便感染檢查，炎癥標(biāo)志物，影像學(xué)，內(nèi)窺鏡以及胃腸道咨詢?立即靜脈注射強(qiáng)的松1-2mg/kg/天（或等效劑量的甲基強(qiáng)的松龍）CB果患者癥狀改善，參考2級患者癥狀改善指南?如果靜脈注射激素耐受或癥狀沒有改善，強(qiáng)的松2mg/kg/天（或等效劑量的

甲基強(qiáng)的松龍）治療3天?考慮其他抗炎藥物，如英夫利昔單抗5mg/kg,2周后如果需要冉次冶療引再次給藥。也可使用維多珠單抗（參見卜列注釋4）。.建議免疫治療前，檢測全血細(xì)胞計(jì)數(shù)、生化全套、紅細(xì)胞沉降率和C值進(jìn)行比較。盡管紅細(xì)胞沉降率和C反應(yīng)蛋白升高和結(jié)腸炎有關(guān)，一些保險公司可能不包括這些檢測。.并沒有證據(jù)證明預(yù)防性使用激素（布地奈德）能夠預(yù)防胃腸道irAEs[45,47]..英夫利昔單抗一般1?3天內(nèi)起效，但有些病人是在2周后的2次使用時獲益。在使用英夫利昔單抗后，應(yīng)長期口服強(qiáng)的松并逐漸停藥。英夫利昔單抗是否會拮抗ipilimumab的抗腫瘤療效仍未知。[103]..在個案報道中，使用維多珠單抗成功治療激素依賴的免疫相關(guān)結(jié)腸炎，說明該藥能使某些患者獲益。.胃腸道咨詢是非常有必要的，任何患者符合2級以上腹瀉/結(jié)腸炎，但糞便感染指標(biāo)可能為陰性。表3免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICI）治療相關(guān)的CTCAE-irAEs管理建議（續(xù)）肝炎分級CTCAE治療建議1AST,ALT>ULN-3xULN;總膽紅素>ULN-1.5xULN?繼續(xù)ICI?生化全套或肝功能檢測每『次？如果肝酶和肝功能穩(wěn)定，可減少血檢頻率2AST,ALT>3-<5xULN;總膽紅素>1.5-&3xULN?推遲ICI?排除病毒性肝炎、自身免疫性疾病、膽道梗阻、新轉(zhuǎn)移或血栓形成?使用強(qiáng)的松0.5-1mg/kg/天（或等效劑量的甲基強(qiáng)的松龍）并在4周逐漸停藥?每周檢測兩次CMP?肝臟活檢可選

?當(dāng)激素減量至10mg/天（毒性分級＜1）可重新使用ICI3/4AST,ALT>5xULN;總膽紅素>3xULN?停止ICI?每1W天檢測CMP?使用強(qiáng)的松1-2mg/kg/天?如果3天后耐藥，考慮使用霉酚酸?如果肝酶好轉(zhuǎn)，4周或以上時間逐漸減量激素?考慮肝臟活檢注釋：1.肝酶水平并不是CTCAE中的定義，而是來自此參考文獻(xiàn)[104]2.如果患者發(fā)生肝轉(zhuǎn)移，ICI使用的肝臟指標(biāo)基線相當(dāng)與2級反應(yīng)。如果AST/ALT升高＞50%持續(xù)1周，永久停止ICI。表3免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICI）治療相關(guān)的CTCAE-irAEs管理建議（續(xù)）胃腸道毒性專家推薦垂體炎分級CTCAE治療建議1無癥狀或輕度癥狀；只需臨床或診斷性觀察;暫無需治療?如果出現(xiàn)＞2級irAE,暫停ICI。直至治療結(jié)束并有更合適的激素替代療法??如果中央型腎上腺功能不全：使用生理類固醇替代療法：氫化可白^松~10mg/m2（HC上午15mg,下午3點(diǎn)5mg）?■2中度癥狀；僅需要最小劑量，局部或非侵入性?a療；限制年齡適應(yīng)性使用工具性日常生活活動13嚴(yán)重或具有臨床意義但不會立即威脅生命；需住院治療或延長住院時間；癱瘓；個人自理能力受限?7E期計(jì)1白（網(wǎng)幺口,弟「母31%,〈后每6個月復(fù)查）:監(jiān)測臨床癥狀和復(fù)查激素水平評估療效（皮質(zhì)醇和ACTH和/或低劑量促皮質(zhì)素刺激試驗(yàn)）?如果中央型甲狀腺功能減退：使用甲狀腺激素（左旋甲狀腺素片1mcg/kg）4危及生命；需要緊急干預(yù)處理1

?開始服用甲狀腺激素后，每6-8周復(fù)查甲狀腺功能，然后評估療效（A年每3個月，之后每6個月復(fù)查）?如果中央型性腺機(jī)能減退，考慮癌種相關(guān)，每2-3個月復(fù)查激素水平和男性行睪酮檢測，女性行激素替代治療?如果是危重/危及生命的癥狀：如腎上腺危象，嚴(yán)重頭痛，視野缺失：?立即住院治療?急性期大劑量皮質(zhì)類固醇治療（強(qiáng)的松1mg/kg/天）（或等計(jì)重甲基強(qiáng)的松龍治療），1個月后逐漸停藥?腎上腺危象應(yīng)按照標(biāo)準(zhǔn)治療指南方案進(jìn)行治療?如果為中央型甲狀腺功能減退，激素治療后，使用甲狀腺素替代療法（方案向上）?注釋：極少數(shù)情況下，行MRI檢查未發(fā)現(xiàn)垂體缺陷，考慮可使用大劑量皮質(zhì)類固醇激素來預(yù)防激素分泌障礙。*CTCAE4.0版中并無垂體炎定義。該分類是參考CTCAE中分類內(nèi)分泌失調(diào)-其他”.甲狀腺功能減退分級CTCAE治療建議1無癥狀；只需臨床或診斷性觀察；暫無需治療?irAEs>3時暫停ICI?癥狀緩解至2級或更好時，繼續(xù)使用ICI?使用標(biāo)準(zhǔn)甲狀腺激素替代治療：年輕，平素體健的患者起始劑量可達(dá)到足量（1.6mcg/kg）,但對老年或有心血管疾病史的患者，劑量減量至25-50mcg?每6-8周檢測血TSH和游離T4,根據(jù)結(jié)果調(diào)整用藥。如果TSH高于參考值范圍，增加12.5-25mcg甲狀腺激素?當(dāng)使用維持劑量治療時，應(yīng)每年或患者不?2有癥狀；需要行甲狀腺激素替代療法；影響使用工具性日常生活活動3嚴(yán)重癥狀；個人自理能力受限；需要住院治療4危及生命；需要緊急干預(yù)處理

適時進(jìn)彳L次評估甲狀腺功能亢進(jìn)分級CTCAE治療建議1無癥狀；只需臨床或診斷性觀察；暫無需治療?irAEs＞3哧遲ICI??行甲狀腺機(jī)能亢進(jìn)的標(biāo)準(zhǔn)治療方案?甲狀腺炎為自限性疾病，包括2個階段：?在甲狀腺功能亢進(jìn)階段：如果有癥狀，可使用3受體阻滯劑（如阿替洛爾25-50mg每天，血壓可，心、率＜90時可滴定調(diào)整用量）。每2周密切評估癥狀和檢測血T4情況。?如果患者出現(xiàn)甲狀腺功能減退（游離T4/T3下降，即使TSH沒有升高），使用甲狀腺激素治療。?Graves病需要根據(jù)指南來進(jìn)行治療。2有癥狀；需要行甲狀腺激素抑制治療；影響使用工具性日常生活活動3嚴(yán)重癥狀；個人自理能力受限；需要住院治療4危及生命；需要緊急干預(yù)處理?注釋：大劑量糖皮質(zhì)激素（1mg/kg/天）并非常規(guī)需要。表3免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICI）治療相關(guān)的CTCAE-irAEs管理建議（續(xù)）1型糖尿?。–TCAE中定義高血糖不是糖尿?。┓旨塁TCAE治療建議-1空腹血糖＞正常參考值上限-160mg/dL（＞正常參考值上限-8.9mmol/L）?1型糖尿病合并糖尿病酮癥酸中毒：推遲ICI;住院治療以及?根據(jù)指南進(jìn)行規(guī)范化治療？?1型糖尿病/、合并糖尿病酮癥酸中毒：局血糖＞3級時推遲?ICI。當(dāng)患者癥狀恢復(fù)至1級時，使用胰島素治療并繼續(xù)?ICI。?當(dāng)患者癥狀恢復(fù)至1級時，根據(jù)指南使用?2空腹血糖>160^50mg/dL(>8.9T3.9mmol/L)-3空腹血糖>250-500mg/dL(>13.9N7.8mmol/L);需要住院治療4空腹血糖>500mg/dL(>27.8

mmol/L）;危及生命胰島素治療并繼續(xù)ICI。?指導(dǎo)患者飲食和改變生活方式，定期監(jiān)測血糖。Puzanovetal.JournalforImmunoTherapyofCancer(2017)5:95表3免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICI）治療相關(guān)的CTCAE-irAEs管理建議（續(xù)）肺部毒性專家推薦肺炎分級CTCAE治療方案1無癥狀；只需臨床或診斷性觀察?酌情推遲ICI?考慮咨詢呼吸和感染科醫(yī)生?在每周期ICI治療前，復(fù)查影像學(xué)（至少每3『次）CB果顯示影像學(xué)緩解，不需要冉做的CT檢查；密切隨訪并恢復(fù)治療CB果顯示影像學(xué)進(jìn)展，將升級治療方案O如果顯示影像學(xué)無改變，考慮繼續(xù)治療并密切隨訪直至出現(xiàn)新的癥狀?如果癥狀加重，治療方柔升級?每2-3天進(jìn)行自我癥狀監(jiān)控，復(fù)查血氧飽和度（可使用個人脈搏血氧計(jì)）;每周至醫(yī)院復(fù)診?如果胸部影像學(xué)異常消失，考慮繼續(xù)治療并密切隨訪?2有癥狀；影響使用工具性日常生活活動；需要使用約物十城治療?推遲ICI?考慮住院治療?評價肺部情況，行支氣管鏡和支氣管肺泡灌洗。不典型病變部位考慮行活檢?中基強(qiáng)的松龍1mg/kg/天（靜滴或口服等效劑量）。％3天糖皮質(zhì)激素/支持■?（肺和感染性疾病）

治療：如果癥狀改善<2級，使用小劑量類固醇激素1月內(nèi)逐步減量。如果癥狀沒有改善，甚至加重，按照3-4級反應(yīng)治療。?如果癥狀和影像學(xué)緩解，藥物評估后使用3癥狀嚴(yán)重；個人自理能力受限；需要吸氧?停用ICI?住院?B療；考慮ICU治療■?4呼衰危及生命；需要緊急干預(yù)措施（例如，插管）?評價肺部情況，行支氣管鏡和支氣管肺泡灌洗。不典型病變部位考慮行活檢?靜滴中基強(qiáng)的松龍2mg/kg/天?2-3天糖皮質(zhì)激素/支持治療Day2T:O如果臨床癥狀沒有改善，加用英夫利昔單抗或環(huán)磷酰胺，霉酚酸酯或丙種球蛋白CB果臨床癥狀改善：糖皮質(zhì)激素減量至1mg/kg/天并2月內(nèi)逐漸停約?藥物再評價：?3級:討論權(quán)衡患者的風(fēng)險/獲益，以此斟酌患者用藥方案，直至癥狀和影像學(xué)緩解?4級:停用ICIr，一,.，一、…注釋：對于>4周使用超過20mg甲基強(qiáng)的松龍或等效藥物劑量的患者，考慮肺抱子菌肺炎預(yù)防性抗生素使用。長期使用類固醇藥物時，應(yīng)補(bǔ)充鈣和維生素D。所用2-4級肺炎患者在使用類固醇激素治療時，也要使用質(zhì)子泵抑制劑預(yù)防胃腸道反應(yīng)。在患者考慮使用抗TNF治療前，應(yīng)行T-spot試驗(yàn)排除結(jié)核。表3免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICI）治療相關(guān)的CTCAE-irAEs管理建議（續(xù)）結(jié)節(jié)病分級表現(xiàn)治療方家1CTCAE中無定義?酌情推遲ICI??

>2?密切隨訪?考慮激素治療?推遲ICI?2級甚至更高級及以卜癥狀，考慮皮質(zhì)類固醇激素治療：：O像學(xué)進(jìn)展O久和/或疑難肺部癥狀O功能下降：TLC下降>10%FVC下降>15%;DLCO下降>20%CW時存在肺外重要器官損害C結(jié)節(jié)病相關(guān)高鈣血癥?皮質(zhì)類固醇激素劑量：住院,強(qiáng)者2級結(jié)節(jié)病或疾病更嚴(yán)重時，強(qiáng)的松1mg/kg（靜脈滴注等效劑量的甲基強(qiáng)的松龍）。根據(jù)治療療效，2Y周內(nèi)逐步停藥注釋：迄今尚無研究側(cè)重檢查點(diǎn)抑制劑治療相關(guān)結(jié)節(jié)病的治療管理。目前的診療建議是基于臨床經(jīng)驗(yàn)及個案報道。風(fēng)濕病/骨骼肌系統(tǒng)[78]類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎■分級表現(xiàn)治療方案1輕度疼痛伴炎癥癥狀（注釋2）,紅斑，關(guān)節(jié)腫脹（注釋3）?繼續(xù)ICI?止痛藥：NSAIDs:口服46周蔡普生500mg一初次或美洛昔康7.5T5mg每日?如果NSAIDs無效，考慮使用2-4周強(qiáng)的松10-20mg每日?如果只有<2個關(guān)節(jié)受累，考慮關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射類固醇激素和小劑量強(qiáng)的松（10mg/天）。使用NSAIDs可能療效不佳。?如果2-4周內(nèi)癥狀沒有改善，升級為2級管理治療。?復(fù)查血類風(fēng)濕因子全套（2周，4周，然后4-6周），并且進(jìn)行功能評估_—2中度疼痛伴炎癥改變，紅斑，關(guān)節(jié)腫脹；影響使用工具性?酌情推遲ICI?風(fēng)濕病評估是否有炎癥性關(guān)節(jié)炎，是否需要?

日常生活活動關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射治療和檢查早期骨損傷情況3伴有炎癥表現(xiàn)的劇痛，皮膚紅疹，或關(guān)節(jié)腫脹；不可逆的關(guān)節(jié)損傷（如侵蝕）；殘疾；自理ADL受限?強(qiáng)的松20mg/天，24周，逐步增量至1mg/kg/天，或者等量約物。如果2-4周內(nèi)沒有反應(yīng)，升為針對3級的管理?如果癥狀改善，糖皮質(zhì)激素在4-8周后或在分級下降至1級后逐步減量?暫停ICI?風(fēng)濕科會診?強(qiáng)的松1mg/kg/天，或等里藥物，使用2Y周，或直至癥狀下降至1級?考慮其它免疫抑制藥物（注釋4）（如甲氨蝶吟[注釋5],柳氮磺胺喀咤，來氟米特）。考慮抗細(xì)胞因子治療（如TNF抑制劑）[注釋6]?如果癥狀改善，糖皮質(zhì)激素在4-8周后或在癥狀下降至1級后逐步減量；如果癥狀在4-6周內(nèi)沒有改善，永久性停用ICI?注釋1.CTCAE包括獨(dú)立發(fā)生的關(guān)節(jié)炎，關(guān)節(jié)滲出和關(guān)節(jié)痛，當(dāng)然，這些疾病在疼痛等癥狀和影響ADL上有T重疊。2在睡眠或靜止后出現(xiàn)的關(guān)節(jié)僵直，通過運(yùn)動或加溫改善癥狀。3.關(guān)節(jié)腫脹在臨床檢查時發(fā)現(xiàn)，可以混有軟組織腫脹、關(guān)節(jié)滲出和滑膜炎。4在使用這些藥物之前，建議檢查HBV、HCV。5甲氨蝶吟的初始劑量為15mg/周，同時每天補(bǔ)充葉酸。滴定至最大劑量25mg/周。如果患者不能口服，可以轉(zhuǎn)換成靜脈使用。6.在使用抗細(xì)胞因子治療前，應(yīng)評估有無潛在性/活動性TB。表3免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICI）治療相關(guān)的CTCAE-irAEs管理建議（續(xù)）輸液反應(yīng)專家推薦治療方案治療方殺1輕A過性反應(yīng)；不必中斷輸液；不必十預(yù)?下調(diào)輸液速度，或暫停輸液，直至問題解決2治療或者中斷輸液，對癥處理（如抗組胺藥物，?考慮卜倜輸液速度，直至重新開始輸液

NSAIDS,麻醉藥，靜脈輸液）；24小時內(nèi)預(yù)防性用約?自行選用NSAIDs,或?qū)σ阴０被?，抗組胺藥物，鴉片類藥物，糖皮質(zhì)激素等?自行考慮選用預(yù)處理方法?永久停用ICI?針對嚴(yán)重威脅生命的反應(yīng)，自行選擇最合適的辦法管理病人（如抗組胺藥物，給氧，輸液，阿片類藥物，糖皮質(zhì)激素，支氣管擴(kuò)張劑等）3延遲性（如不必快速對癥狀進(jìn)行處理，和/或暫時停止輸液）；初始處理后癥狀再發(fā)；住院治療處理后遺癥?請過敏專科醫(yī)師會診，處理潛在預(yù)期的反應(yīng)4威脅生命的后果；需要緊急處理心血管系統(tǒng)專家推薦？分級表現(xiàn)管理1輕A過性反應(yīng)；不必中斷輸液；不必十預(yù)?如果在治療期間有明顯變化，推薦基線ECG和心臟標(biāo)志物檢測（如BNP,肌鈣蛋白）?輕度異常者需在治療期間嚴(yán)密觀測?2治療或者中斷輸液，對癥處理（如抗組胺藥物，NSAIDS,麻醉藥，靜脈輸液）；24小時內(nèi)預(yù)防性用約?控制心臟疾?。ㄈ缧淖?，房顫）？主動控制心臟疾病危險因子（包括高血壓，高血脂，不間斷吸煙，糖尿?。?3延遲性（如不必快速對癥狀進(jìn)行處理，和/或暫時停止輸液）；初始處理后癥狀再發(fā)；住院治療處理后遺癥??????BNP>500pg/ml,肌鈣蛋白>99%標(biāo)準(zhǔn)值，發(fā)現(xiàn)新的異常ECG改變（QT間期延長，新的傳導(dǎo)阻滯，ST-T波改變）考慮暫停ICI如果達(dá)到一段時間的穩(wěn)定和沒有發(fā)現(xiàn)確切的心臟毒性，可以在嚴(yán)密監(jiān)測卜再次使用ICI如果證實(shí)心臟損傷或代償不全，暫彳^使用ICI直至穩(wěn)定準(zhǔn)確處置已經(jīng)鑒定出來的心臟疾病如果懷疑心肌炎，考慮使用糖皮質(zhì)激素（注釋2）?4威脅生命的后果；需要緊急處理?永久停用ICI?如果診斷心肌炎，考慮使用高劑量糖皮質(zhì)?

激素（1mg/kg甲強(qiáng)龍，靜注，至少數(shù)天）直至卜降至＜1級，之后，考慮至少在4-5周內(nèi)逐漸減量（注釋2）?在嚴(yán)重難治的病例中，加用免疫抑制藥物?給予支持治療，包括針對心衰的治療。針對已經(jīng)檢測到的心臟異常，均應(yīng)給予治療*注釋：1.本處所述的級別并不是引自CTCAEo2.已經(jīng)證實(shí)的心肌炎患者（或者高度懷疑）應(yīng)該接受緊急的大劑量糖皮質(zhì)激素。直到數(shù)據(jù)（如肌鈣蛋白的截?cái)嘀担┛梢杂糜跊Q定何時開始對疑似心肌炎患者（或者否認(rèn)）使用糖皮質(zhì)激素，否則應(yīng)根據(jù)個體來做出決定。主動且不間斷地咨詢心內(nèi)科醫(yī)生，商量繼續(xù)使用ICI治療的風(fēng)險和獲益、何時使用糖皮質(zhì)激素、何時進(jìn)行儀器檢查等。這種咨詢的重要性再怎么強(qiáng)調(diào)都不為過。*其它針對心肌炎或心包炎的治療（如抗病毒治療，免疫球蛋白，或透析）在目前情況下都是推測性的。表3免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICI）治療相關(guān)的CTCAE-irAEs管理建議（續(xù)）血液學(xué)毒性專家推薦貧血分級CTCAE管理1Hgb<LLN-10.0g/dL;<LLN-6.2mmol/L;<LLN-100g/L?繼續(xù)使用ICI,密切監(jiān)測?激素能迅速糾正溶血性貧血，可考慮再次使用ICI12Hgb<10.080g/dL;<6.2-4.9mmol/L;<100-80g/L?繼續(xù)使用ICI,密切監(jiān)測？分析可能的原因，如果原因不明就咨詢血液科醫(yī)生?如果原因/、明3Hgb<8.0g/dL;<4.9mmol/L;<80g/L;考慮輸血?暫停ICI?考慮Coombs試驗(yàn)和檢測溶血性貧血?如果采用糖皮質(zhì)?4威脅生命；需要緊急十以?永久停用ICI■?

注釋：1.沒有具體的關(guān)于糖皮質(zhì)激素用量的推薦，因?yàn)樾枰獋€體化處理。2.如果貧血對糖皮質(zhì)激素治療沒有反應(yīng)，推薦行骨髓穿刺。血小板減少（CTCAE只定義了血小板減少的程度但是未能定義血小板減少癥）12<LLN-75,000/mm3;<LLN-75.0x10e9/L<75,000方0,000/mm3;<75.0七0.0x10e9/L?連續(xù)走低或3級不明原因的血小板減少：考慮有無自身免疫性疾病，并排除DIC或其它PJ能導(dǎo)致血小板減少的疾病?如果原因/、明3<50,00025,000/mm3;<50.0W5.0x10e9/L?急驟性血小板減少：考慮根據(jù)臨床狀況（如腦轉(zhuǎn)移、結(jié)腸炎等）進(jìn)行激素十預(yù)并評價免疫相關(guān)性血小板減少?針對激素難治性ICI相關(guān)性血小板減少，考慮永久停用ICI?4<25,000/mm3;<25.0x10e9/L?注釋：沒有具體的關(guān)于糖皮質(zhì)激素用量的推薦，因?yàn)樾枰獋€體化處理。^腎臟毒性專家推薦分級管理CTCAE1肌酎水平增長>0.3mg/dL;肌酎1.5-2.0x±述基線繼續(xù)ICI但是啟動尋找可能的原因，嚴(yán)密監(jiān)測2肌酎2-3光述基線?暫停ICI?當(dāng)肌酎下降至<1級（注釋2）重新使用?在做決定時，要考慮發(fā)生事件和治療顯效之間的時間差?使用糖皮質(zhì)激素（注釋3）?肌酎持續(xù)或反復(fù)上升的患者需停用ICIs3肌酎>3灶述基線或>4.0mg/dL;建議住院?暫停ICI?如果3級下降（注釋2）和事件原因確認(rèn)，考慮重新使用在做決定時，要考慮發(fā)生事件和治療顯效之間的時間差?使用糖皮質(zhì)激素（注釋3）?肌酎持續(xù)或反復(fù)上升的患者需停用ICIs?肌酎持續(xù)或反復(fù)上升的患者需停用ICIs?永久停用ICIs4威脅生命；建議透析?使用糖皮質(zhì)激素（注釋3）注釋1.分級參考了CTCAE之“急性腎損傷”[33]。2與肌酎絕對值監(jiān)測相比，較基線時上升可能更需要考慮，特別對那些診斷為原發(fā)性腎癌或其它腎疾病的患者。對肌酎持續(xù)上升>2級且無其它原因者，應(yīng)開始使用糖皮質(zhì)激素。劑量和時間安排應(yīng)個體化且基于肌酎分級。當(dāng)肌酎水平恢復(fù)至1級是，停用糖皮質(zhì)激素免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICI）治療相關(guān)的CTCAE-irAEs管理建議（續(xù)）神經(jīng)系統(tǒng)毒性專家推薦腦病/腦白質(zhì)病/可逆性后部白質(zhì)腦病綜合征（PRES）分級CTCAE管理1輕微癥狀?暫停ICI并啟動病因診斷?如果AE惡化或小能改善，考慮永久性停用ICI2中度癥狀；限制性結(jié)構(gòu)ADL?暫停ICI?一旦感染排除，開始甲強(qiáng)龍0.5-1.0mg/kg/天，或等量藥物，口服或靜注?如果AE惡化或小能改善，考慮永久性停用ICI?3重度癥狀；自我照顧ADL受限?永久性停用ICI??開始1-2mg/kg/天甲強(qiáng)龍或等量藥物靜注，并預(yù)防性使用抗生素?3天之后如果癥狀沒有改善或惡化，考慮透析？?

4威脅生命；需要緊急十以?永久性停用ICI?開始1-2mg/kg/天甲強(qiáng)龍或等量藥物靜注，并預(yù)防性使用抗生素?3天之后如果癥狀沒有改善或惡化，考慮透析？聯(lián)系ICU?聯(lián)系ICU注釋：CTCAEPRES的分級標(biāo)準(zhǔn)。對于所有的irAEs,只要是1級，可以繼續(xù)ICI治療。但是，若>2級事件發(fā)生，ICI需要減量，并請神經(jīng)內(nèi)科會診。如果有>3級毒性，ICI應(yīng)永久停用，必須給予糖皮質(zhì)激素靜注，在3天之后如果癥狀沒有改善或惡化，應(yīng)考慮透析。外周運(yùn)動和感覺神經(jīng)病1每種異常的分級定義詳見CTCAE?繼續(xù)ICI?如果AE惡化或癥狀未能改善，考慮永久性停用ICI2?暫停ICI??神經(jīng)內(nèi)科會診？如果AE惡化或癥狀未能改善，考慮永久性停用ICI?3?永久性停用ICI?開始1-2mg/kg/天甲強(qiáng)龍或等量藥物靜注，并預(yù)防性使用抗生素?注：CTCAEirAEs,I級irAEs可繼續(xù)ICI治療，然而〉2級的事件需要ICI暫停并神經(jīng)科治療介入，對于〉3級的嚴(yán)重事件，應(yīng)永久停止ICI療法并靜脈糖皮質(zhì)激素治療。眼科表3免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICI）治療相關(guān)的CTCAE-irAEs管理建議（續(xù)）眼毒性專家推薦葡萄膜炎分級CTCAE管理1無癥狀的；僅做臨床或診斷性的觀察?繼續(xù)ICI?一周內(nèi)眼科會診？啟動潤滑液滴（人工淚液）?2前葡萄膜炎；?暫停ICI?在開始匍匐膜炎治療之前兩大內(nèi)眼科會診？與眼科醫(yī)生配合治療（局部皮?

質(zhì)類固醇治療，睫狀肌麻痹齊IJ,系統(tǒng)性皮質(zhì)類固醇治療）3后葡萄膜炎或全葡萄膜炎（注1）?永久終止ICI?在精心挑選的病例中，謹(jǐn)慎地重新啟動治療可能是適當(dāng)?shù)?，這取決于嚴(yán)重程度、對免疫療法的系統(tǒng)性反應(yīng)以及對強(qiáng)的松局部治療或全身治療反應(yīng)。（應(yīng)在眼科醫(yī)師指導(dǎo)嚇進(jìn)行）緊急的?開始治療前緊急眼科會診（最好是葡萄膜炎?？漆t(yī)師），與專家進(jìn)行協(xié)同治療?在眼科醫(yī)生的建議下，考慮全身性的皮質(zhì)類固醇激素治療，以及眼內(nèi)局部皮質(zhì)類固醇激素治療?緊芻-力^心、4受影響的眼睛失明（20/200或更糟）?永久終止ICI?開始任何治療前進(jìn)行急診眼科會診（優(yōu)先選擇葡萄膜炎專科醫(yī)師）。專家配合治療。緊急的？在眼科醫(yī)生的建議下，考慮全身性的皮質(zhì)類固醇激素治療，以及眼內(nèi)局部皮質(zhì)類固醇激素治療Q野芻?注意：與前葡萄膜炎不同，后葡萄膜炎可無癥狀，但仍會導(dǎo)致視力下降。鞏膜炎分級管理CTCAE1無癥狀的；僅做臨床或診斷性觀察?繼續(xù)ICI?一周內(nèi)眼科會診？啟動潤滑液滴（人工淚液）2有癥狀的，自限性ADL,視敏度輕度卜降（20/40或更高）?暫停ICI??在開始匍匐膜炎治療之前兩天內(nèi)眼科會診？與眼科醫(yī)生配合治療（局部類固醇治療，睫狀肌麻痹劑，系統(tǒng)，性類固醇治療）（見注釋）3有癥狀的，自限性ADL,視力顯售T降（低于20/40）?永久終止ICI?在精心挑選的病例中，謹(jǐn)慎地重新啟動治療可能是適當(dāng)?shù)?，這取決于嚴(yán)重程度、對免疫療法的系統(tǒng)性反應(yīng)以及對強(qiáng)的松?緊急

局部治療或全身治療反應(yīng)（應(yīng)在眼科醫(yī)師指身嚇進(jìn)行）？開始治療前緊急眼科會診（最好是葡萄膜炎?？漆t(yī)師）。與專家進(jìn)行協(xié)同治療？在眼科醫(yī)生的建議下，考慮全身性的皮質(zhì)類固醇激素治療，以及眼內(nèi)局部皮質(zhì)類固醇激素治療4受影響的眼睛失明（20/200或更糟）?永久終止ICI?開始任何治療（見注釋）前進(jìn)行急診眼科會診（優(yōu)先選擇葡萄膜炎?？漆t(yī)師），專家配合治療。？在眼科醫(yī)生的建議下，考慮全身性的皮質(zhì)類固醇激素治療，以及眼內(nèi)局部皮質(zhì)類固醇激素治療?緊急注意事項(xiàng)（重要!）:在進(jìn)行眼部檢查之前開始類固醇治療可能因感染導(dǎo)致視力狀況惡化，或在患者經(jīng)眼科醫(yī)師檢查時可能影響診斷的準(zhǔn)確性并影響嚴(yán)重程度分級。由感染引起的眼部狀況包括皰疹性角膜炎、葡萄膜炎。眼瞼炎分級CTCAE管理未被CTCAE收錄?炎，這需要全身抗生素治療。（眼瞼腫脹、疼痛和紅斑，眼球突出，眼部運(yùn)動疼痛，運(yùn)動受限/復(fù)視，視覺變化），應(yīng)及時緊急眼科會診?2在沒有緊急癥狀的情況下，開始熱敷和使用潤滑滴眼液并告知眼科醫(yī)師，特別是在癥狀沒有好轉(zhuǎn)的情況下。緊急如果沒有緊急癥狀?可能是緊急狀況何時轉(zhuǎn)診當(dāng)由現(xiàn)新的皮膚癥狀時（在非緊急或急診轉(zhuǎn)診情況下），推薦治療前獲取詳細(xì)影像學(xué)資料，以便于后期在必要的情況下對毒性進(jìn)行分類。如果病人皮膚由現(xiàn)覆蓋面n1琳表面積（bodysurfacearea,BSA）的水皰，當(dāng)天就要轉(zhuǎn)皮膚科治療。需同樣處理的情況還有：皮疹伴黏膜受累、皮疹覆蓋面>30%BSA、皮疹合并疼痛（無論是否有水皰，但帶狀皰疹除外）o對于后一種情況，推薦皮膚活檢來幫助分類。當(dāng)皮疹診斷不明確，由現(xiàn)2級皮疹持續(xù)惡化、多形性紅斑、任何創(chuàng)面大小的大皰病性皮膚病，或?qū)植恐委煙o效的銀屑病樣或苔鮮樣皮疹，推薦非緊急的皮膚科醫(yī)師會診。任何3級皮膚毒性癥狀應(yīng)保證當(dāng)日轉(zhuǎn)皮膚科治療。疑似SJS/TEN、表現(xiàn)為表皮壞死、剝脫的嚴(yán)重黏膜皮膚反應(yīng)患者應(yīng)立即住院治療，并在皮膚科醫(yī)師指導(dǎo)下行全身免疫抑制治療。常見皮膚irAEs的管理建議見表3;罕見皮膚irAEs的管理建議見表S1o胃腸道毒性臨床表現(xiàn)以及流行病學(xué)結(jié)腸炎腹瀉是ICIs治療過程中最常見的irAEs之一。免疫應(yīng)答開始時發(fā)生的輕度、短暫、自限性腹瀉有別于其他癥狀。腹瀉一般發(fā)生在平均三次ICIs治療后，也可能發(fā)生在緊隨第一次治療后。接受CTLA-4/PD-1抗體聯(lián)合治療的患者irAEs發(fā)生率為44%,高于那些接受CTLA-4單抗（23T3%）或PD-1單抗（W19%單藥治療的患者。接受免疫聯(lián)合治療的患者發(fā)生3/4級腹瀉的風(fēng)險要高于單藥治療；使用ipilimumab單抗的患者較PD-1或PD-L1更容易由現(xiàn)高級別的腹瀉反應(yīng)。當(dāng)患者由現(xiàn)腹瀉合并腹痛、直腸由血、粘液便和發(fā)熱癥狀，臨床醫(yī)生應(yīng)警惕結(jié)腸炎的發(fā)生。這種ICIs治療引起的胃腸道并發(fā)癥非常嚴(yán)重，甚至?xí)＜吧?。ICIs結(jié)腸炎發(fā)生的部位報道不一，有些文章報道結(jié)腸各部位均可累及，另一些文章報道降結(jié)腸最易受累。這種差異可能與檢查近端結(jié)腸較困難有關(guān)。此外，腹瀉和/或結(jié)腸炎可在中止免疫治療后的數(shù)月后由現(xiàn)，臨床表現(xiàn)類似于慢性炎癥性腸?。╥nflammatoryboweldisease,IBD）。肝炎免疫治療引起的肝炎發(fā)生率雖不高，但識別度高，通常為無癥狀性免疫相關(guān)性肝炎，表現(xiàn)為丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）或天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）升高，伴或不伴膽紅素升高。轉(zhuǎn)氨酶升高的中位時間為免疫治療后6-14周；大部分患者會伴有發(fā)熱。Ipilimumab3mg/kg單藥治療可引起任何級別的轉(zhuǎn)氨酶升高，發(fā)生率低于4%;10mg/kg單藥治療發(fā)生率達(dá)15%。PD-1抗體免疫治療由現(xiàn)肝炎的發(fā)生率約為5%,但ipilimumab和nivolumab聯(lián)合使用，肝炎發(fā)生率增加至30%。有報道免疫治療可導(dǎo)致急性胰腺炎，但比較少見；無癥狀性的脂肪酶和胰酶升高更為常見。腸道菌群的作用目前是研究熱點(diǎn)，它可以預(yù)測免疫治療的反應(yīng)和毒性風(fēng)險（包括結(jié)腸炎）。診斷評價當(dāng)患者由現(xiàn)急性腹瀉時，首先應(yīng)排除感染性因素（包括糞便培養(yǎng)、艱難梭菌檢測、巨細(xì)胞病毒（CMV）DNAPCR、糞便蟲卵和寄生蟲檢測）。炎性指標(biāo)（糞便白細(xì)胞/乳鐵蛋白，糞便鈣衛(wèi)蛋白）和糞便隱血試驗(yàn)可以幫助分析腹瀉是否存在感染性因素。如果近期使用過免疫抑制劑，如英夫利昔單抗，則需行篩查試驗(yàn)，包括結(jié)核菌素試驗(yàn)，HIV、甲型肝炎、乙型肝炎檢測?；谘装Y性腸?。↖BD）的文獻(xiàn)數(shù)據(jù)，丙型肝炎惡化的風(fēng)險微乎其微，因止匕，并不推薦進(jìn)行丙型肝炎的檢測[48,49]o結(jié)腸炎影像學(xué)檢查方面，CTLA-4抗體相關(guān)的結(jié)腸炎在CT上有兩種截然不同的表現(xiàn)形式：常見的是彌漫性結(jié)腸炎，表現(xiàn)為腸系膜充血；節(jié)段性腸炎表現(xiàn)為中度的腸壁增厚，以及之前有憩室病的相關(guān)節(jié)段可見脂肪間隙。FDG-PET/CT有助于診斷免疫相關(guān)的結(jié)腸炎，具表現(xiàn)為；腸壁FDG性的腸壁增厚[50]。腸鏡是評估結(jié)腸炎范圍和程度最準(zhǔn)確的檢查方法，部分患者應(yīng)該推薦腸鏡檢查。近期有數(shù)據(jù)表明，腸鏡素治療抵抗。對于2級以上的腹瀉，在排除感染因素后推薦給予全身免疫抑制治療。根據(jù)臨床需要考慮腸鏡檢查，但需要注意的是，奧些類型的結(jié)腸炎內(nèi)鏡所見為正常，但組織學(xué)表現(xiàn)為顯著的炎性特征。因此，粘膜活檢和組織學(xué)分析是必須的。止匕外，用免疫組織化學(xué)染色來排除CMV感染也非常重要。組織學(xué)分析方面，CTLA-4抗體相關(guān)的結(jié)腸炎表現(xiàn)為中性粒細(xì)胞浸潤，伴有上皮內(nèi)淋巴細(xì)胞增多，隱窩內(nèi)皮細(xì)胞凋亡以及少量或沒有特征的慢性化過程。同樣，PD-1抗體相關(guān)的結(jié)腸炎也有兩種常見類型：急性結(jié)腸炎伴壞死（急性炎癥，中性粒細(xì)胞隱窩微膿腫，隱窩內(nèi)皮細(xì)胞凋亡，以及隱窩萎縮/消失）和淋巴細(xì)胞性結(jié)腸炎（上皮內(nèi)淋巴細(xì)胞增多，上皮損傷和固有層擴(kuò)張）o當(dāng)然，病理改變也可能發(fā)生于非結(jié)腸部位,如十二指腸、胃和/或小腸[52]肝炎在免疫治療前、單次治療后，需要檢查肝功能，以明確肝酶的變化。免疫治療相關(guān)的肝炎通常在肝功能檢測時被發(fā)現(xiàn)，須要排除其他引起肝損傷的因素，包括病毒感染、酒精以及其他藥物或腫瘤進(jìn)展引起的肝損傷。血栓、膽管梗阻也須要通過影像學(xué)檢查來排除。影像學(xué)評估ipilimumab相關(guān)的肝炎常常是非特異性的；根據(jù)臨床的嚴(yán)重程度，表現(xiàn)各異。CT和MRI可以發(fā)現(xiàn)肝臟腫大、充血和門靜脈淋巴結(jié)腫大，及肝實(shí)質(zhì)密度降低。對于復(fù)雜的肝炎病例推薦行肝活檢。胞受損（急性肝炎）、合并肝竇間隙細(xì)胞浸潤、中央肝靜脈損傷和內(nèi)皮細(xì)胞炎癥，類似于自身免疫性肝炎的表現(xiàn)；或以膽道損傷表現(xiàn)為主（膽道型，合并門月^炎癥）。比較罕見的纖維環(huán)肉芽腫也有報道。何時轉(zhuǎn)診如果感染性檢查結(jié)果為陰性，腹瀉要考慮與免疫治療相關(guān)；這種腹瀉在首次治療后常反復(fù)發(fā)生。內(nèi)鏡和組織學(xué)檢查有助于明確診斷。對患者而言，轉(zhuǎn)診至有免疫治療胃腸毒性處理經(jīng)驗(yàn)的胃腸病?？品浅Ｓ斜匾Ｑ芯匡@示，結(jié)腸炎也有可能發(fā)展為慢性炎癥性腸病（舊D）,這類患者應(yīng)長期隨訪。內(nèi)分泌毒性臨床表現(xiàn)和流行病學(xué)最常見的兩種免疫相關(guān)內(nèi)分泌毒性反應(yīng)是：急性垂體炎（導(dǎo)致垂體功能減低，包括中樞性甲狀腺功能減退、中樞性腎上腺功能不足、低促性腺激素性引起的性腺功能減退癥）和甲狀腺疾病或甲狀腺功能異常（主要是甲狀腺功能減退和甲狀腺炎）。其他免疫相關(guān)內(nèi)分泌疾病也有報道，但少有發(fā)生，包括原發(fā)性腎上腺功能減退、1型糖尿病、高鈣血癥和甲狀旁腺功能減退。這些并發(fā)癥報道的數(shù)據(jù)不一，可能與非特異性的首發(fā)癥狀及臨床表現(xiàn)不同有關(guān)，比如頭痛、乏力、厭食和惡心，況且晚期腫瘤合并激素異常也很常見。止匕外，基線篩查內(nèi)分泌異常并非常規(guī)項(xiàng)目（甲狀腺功能檢查除外）；對可疑irAEs患者行經(jīng)驗(yàn)性糖皮質(zhì)激素治療會干擾后續(xù)內(nèi)分泌檢查結(jié)果，這使得診斷內(nèi)分泌irAEs更加復(fù)雜。懷疑內(nèi)分泌irAEs的臨床閾值很低；如果無法排除其他因素所致，則需要對內(nèi)分泌異常展開診斷性檢查。診斷評價推薦對內(nèi)分泌irAEs的臨床表現(xiàn)進(jìn)行監(jiān)測，同時進(jìn)行患者教育。在啟動免疫治療前，所有患者均須檢測甲狀腺功能（甲狀腺刺激激素［TSH］和游離T4）、晨起腎上腺功能（促腎上腺皮質(zhì)激素［ATCH］和皮質(zhì)醇），以及血糖情況（葡萄糖和糖化血紅蛋白［HbA1c］）o如果患者首次由現(xiàn)血糖升高，則要進(jìn)行血或尿酮體檢測。每次免疫治療前，應(yīng)重復(fù)TSH和游離T4檢測，同時對照基線水平，監(jiān)測血糖變化。止匕外，推薦對晨起ATCH和皮質(zhì)醇水平進(jìn)行監(jiān)測（每月1次，連續(xù)6個月；之后每3個月1次,連續(xù)6個月；最后每6個月1次，連續(xù)監(jiān)測1年）。垂體功能減低垂體功能減低最常見于CTLA-4抗體治療（ipilimumab3mg/kg發(fā)生率w10%10mg/kg發(fā)生率增加到17%）;ipilimumab聯(lián)合nivolumab發(fā)生率w13%從開始使用ipilimumab到發(fā)生垂體功能減低的中位時間為8C周，或第3周期ipilimumab治療后。癥狀包括頭痛（85%）和乏力（66%），但視覺改變并不常見。如果常規(guī)甲狀腺功能檢查發(fā)現(xiàn)TSH和游離T4能。部分患者也存在不同程度的垂體前葉激素缺乏，如最常見的中樞性甲狀腺功能減低（＞90%）,其次是中樞性腎上腺功能不全，這見于大部分患者。大約75%患者會同時由現(xiàn)中樞性甲狀腺功能減低和中樞性腎上腺功能不全；約50%患者會由現(xiàn)全垂體功能減退（腎上腺功能減低合并甲狀腺功能減低和性腺功能減退）。鞍區(qū)MRI檢查可見垂體增大，由現(xiàn)時間早于臨床表現(xiàn)和生化異常。和基線水平相比，大部分確診的垂體功能減低患者M(jìn)RI檢查都有異常表現(xiàn)，如垂體柄增厚、鞍區(qū)上凸、腺體信號不均勻強(qiáng)化。垂體增大在影像學(xué)上很常見，2個月的影像學(xué)隨訪顯示，所有病例垂體增大均有好轉(zhuǎn)。根據(jù)臨床表現(xiàn)（頭痛、乏力）或生化分析結(jié)果（常規(guī)甲狀腺功能檢T4降低，和TSH正常或降低），懷疑垂體功能減低的患者，推薦進(jìn)一步檢測明確診斷。推薦的檢查包括早晨8點(diǎn)甲狀腺功能（TSH和游離T4）、腎上腺功能（ACTH、皮質(zhì)醇或1微克二十四肽促皮質(zhì)素刺激試驗(yàn)）、性腺功能（男性睪酮；女性雌激素、卵泡刺激素［FSH］、黃體刺激素［LH］）,以及垂體切面的鞍區(qū)MRIo這些檢查需在補(bǔ)充激素前進(jìn)行。然而，目前尚無嚴(yán)格的垂體功能減低確診標(biāo)準(zhǔn)。推薦的確診標(biāo)準(zhǔn)包括：A1種垂體激素缺乏（TSH或ATCH缺乏為必須）合并一種MRI異常，或A2種垂體激素缺乏（TSH或ATCH缺乏為必須）伴有頭痛和其他癥狀。如果患者確診垂體功能減低，需要接受激素替代治療（生理劑量的甲狀腺激素）。如果同時存在腎上腺功能減低和甲狀腺功能減低，應(yīng)在使用甲狀腺激素之前給予糖皮質(zhì)激素，以避免腎上腺危象。如果患者生現(xiàn)嚴(yán)重頭痛、視覺改變或腎上腺危象，應(yīng)給予高劑量糖皮質(zhì)激素。腎上腺功能減低和甲狀腺功能減低是長期垂體功能減低的結(jié)果，大部分情況下需要終生的激素替代治療。所有腎上腺功能減退患者，都建議在醫(yī)生指導(dǎo)下獲取和佩戴醫(yī)療警示手環(huán)。甲狀腺功能異常大型III期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，甲狀腺功能異常的發(fā)生率為6-20%,包括甲狀腺功能減低、甲狀腺功能亢進(jìn)和甲狀腺炎。甲狀腺功能減低如果患者由現(xiàn)無法解釋的乏力、體重增加、毛發(fā)脫落、畏寒、便秘、抑郁和其他癥狀，須要考慮甲狀腺功能減低。TSH增高、游離T4降低是甲狀腺功能減低的生化異常指標(biāo)。有時須要進(jìn)行甲狀腺抗體檢測，如甲狀腺過氧化物酶（TPO）抗體。確診為甲狀腺功能減低的患者建議服用甲狀腺激素，推薦每6-8周復(fù)查TSH和游離T4,一旦達(dá)到維持劑量（TSH在正常范圍內(nèi)），每12周進(jìn)行臨床和生化的再評估。甲狀腺功能亢進(jìn)甲狀腺功能亢進(jìn)（游離T4或總T3升高，合并TSH正常或降低）可以繼發(fā)于甲狀腺炎或Graves'病。甲狀腺炎是導(dǎo)致甲狀腺功能亢進(jìn)的最常見的原因，其中PD-1/PD-L1抗體導(dǎo)致的甲狀腺炎發(fā)生率要高于CTLA-4抗體。Graves'病引起甲狀腺功能亢進(jìn)非常罕見，多見于使用CTLA-4抗體的患者。甲狀腺炎引起的甲狀腺功能亢進(jìn)臨床表現(xiàn)為體重下降、心慌、畏熱、震顫、焦慮、腹瀉和其他高代謝癥狀。如果患者同時服用為受體阻滯劑，這些癥狀有可能被掩蓋。通常情況下，大部分患者是無癥狀的（無痛性甲狀腺炎），僅伴有生化指標(biāo)的異常，包括游離T4或總T3升高、TSH正?；蚪档?。甲狀腺功能亢進(jìn)多發(fā)生于使用免疫治療后1個月。如果臨床懷疑甲狀腺炎，須排除引起甲狀腺功能亢進(jìn)的其他因素，如Graves'病，推薦檢查項(xiàng)目包括：促甲狀腺激素受體抗體（TRAb）、促甲狀腺素免疫球蛋白（TSI）和TPO水平，以及影像學(xué)檢查，如放射性碘攝?。≧AIUS）或得［99Tc］甲狀腺掃（若近期使用過碘對比劑）。甲狀腺功能亢進(jìn)多為自限性，但免疫治療2個月、亞急性甲狀腺功能亢進(jìn)持續(xù)1個月會導(dǎo)致永久性甲狀腺功能減低。通常，甲狀腺功能亢進(jìn)的亞急性過程中予以保守治療已足夠，但對于有癥狀的患者，建議服用能阻斷a受體的非選擇性B受體阻滯劑；每2-3周復(fù)查甲狀腺功能；如果甲狀腺功能減低診斷成立，則推薦使用甲狀腺激素替代治療［59,64］。嘔吐，須及時排除1型糖尿病的發(fā)生或急性惡化。1型糖尿病的診斷和治療請參考已公布的糖尿病指南［67］。通過檢測相關(guān)抗體（包括谷氨酸脫竣酶［GAD65］、抗胰島素抗體、抗胰島細(xì)胞抗體、鋅轉(zhuǎn)運(yùn)體8抗體）、C肽和胰島素水平可以鑒別1型和2型糖尿病。何時轉(zhuǎn)診在任何情況下，對于疑似或確診的垂體功能減退、原發(fā)甲狀腺功能減低，甲狀腺功能亢進(jìn)、甲狀腺炎，1型糖尿病以及其他罕見的內(nèi)分泌疾病患者，推薦轉(zhuǎn)內(nèi)分泌科?？浦委?。肺毒性臨床表現(xiàn)和流行病學(xué)肺炎接受ICIs治療的患者最常見的肺毒性是肺炎。PD-1/PD-L1及CTLA-4抗體治療相關(guān)的肺炎總體發(fā)生率<5%,其中高級別（A3級）肺炎在發(fā)生率為1-2%。在PD-1和CTLA-4抑制劑聯(lián)合治療的患者中，肺炎發(fā)生率會更高。這些數(shù)據(jù)并非僅僅來源于臨床試驗(yàn)，因?yàn)榉窝资且餓CIs相關(guān)死亡最重要的原因之一。止匕外，隨著ICIs適應(yīng)癥擴(kuò)大，更多復(fù)雜的免疫治療方案用于臨床，肺炎的發(fā)生率在逐步增加。免疫相關(guān)性肺炎影像學(xué)可表現(xiàn)為隱源性機(jī)化性肺炎（COP）、非特異性間質(zhì)性肺炎（NSIP）、過敏性肺炎（HP）或普通間質(zhì)性肺炎（UIP）/肺纖維化（PF）。免疫相關(guān)性肺炎的臨床和影像學(xué)表現(xiàn)可類似肺部感染、腫瘤淋巴管擴(kuò)散、腫瘤肺部進(jìn)展及彌漫性肺泡由血。當(dāng)然，有影像學(xué)改變的肺炎臨床上也可以無任何癥狀，或合并初次由現(xiàn)或惡化的呼吸困難、咳嗽、哮喘、胸痛、運(yùn)動耐量減少、乏力和吸氧。肺炎發(fā)病的初期表現(xiàn)和嚴(yán)重程度因人而異，理非常重要。研究顯示，相比于PD-L1抑制劑，PD-1抑制劑肺炎總體發(fā)生率（3.6%vs.1.3%）和嚴(yán)重肺炎發(fā)生率（1.1%vs.0.4%）都要高。與單藥ICIs治療相比，免疫聯(lián)合治療，如CTLA-4和PD-1/PD-L1抗體聯(lián)合，或免疫治療與細(xì)胞毒性藥物聯(lián)合，會增加肺炎發(fā)生風(fēng)險[68,70]o與惡性黑色素瘤患者相比，非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者免疫治療相關(guān)的肺炎的發(fā)生率更高。通常，NSCLC發(fā)生肺炎的起始時間（中位時間：2.1個月；區(qū)間：0.2-27.4個月）要早于惡性黑色素瘤（中位時間：5.2個月；區(qū)間0.2T8.1個月。而且,50%以上的肺炎患者會合并其他器官的irAE,如肝炎、結(jié)腸炎、十二指腸炎、甲狀腺炎、垂體功能減低、關(guān)節(jié)炎、肌炎、白瘢風(fēng)、腎炎以及貧血。這些表現(xiàn)可以由現(xiàn)于肺炎之前、之后，或與肺炎同時由現(xiàn)，這增加了臨床處理的難度。對存在基礎(chǔ)肺部疾病的患者，如慢性阻塞性肺疾?。–OPD）或肺纖維化（PF）,診斷肺炎非常有挑戰(zhàn)性；未能及時識別和處理肺炎會嚴(yán)重影響患者的預(yù)后。免疫治療除引起肺炎外，還會導(dǎo)致胸腔積液、肺結(jié)節(jié)病和結(jié)節(jié)病樣肉芽腫性反應(yīng)。CTLA-4和PD-1/PD-L1抑制劑引起的結(jié)節(jié)病樣反應(yīng)也見有報道。在這些患者肺泡灌洗液（BAL）中發(fā)現(xiàn)Th17.1TH17細(xì)胞參與了疾病進(jìn)程。結(jié)節(jié)病臨床表現(xiàn)可以是無癥狀，或表現(xiàn)為咳嗽、哮喘、乏力和/或胸痛。目前這方面證據(jù)有限，僅有個案報道顯示結(jié)節(jié)病的發(fā)生與延遲的腫瘤反應(yīng)有關(guān)。ICIs相關(guān)性肺炎的治療策略取決于肺炎分級，詳見表3。通常，1-2級肺炎可以在門診處理，但3級或以上肺炎須住院治療。只要確診為CIs相關(guān)性肺炎，建議先停用免疫治療藥物。如果1級肺炎經(jīng)處理后炎性滲生完全緩解，可考慮再次使用ICIs,并密切隨訪。肺炎患者建議每2-3天監(jiān)測癥狀一次。在接受下一次免疫治療前，須復(fù)查胸部CT;如果肺部滲生吸收，則可以在密切隨訪下重啟免疫治療。如果患者由現(xiàn)新的或持續(xù)的肺部滲由，建議纖維支氣管鏡檢查。2級或以上免疫相關(guān)性肺炎患者推薦口服/靜脈糖皮質(zhì)激素?？紤]到激素迅速減量會導(dǎo)致肺炎癥狀反復(fù)，因此推薦激素緩慢減量,時間至少4-6周。針對難治性肺炎患者，可額外使用免疫抑制劑，如英夫利昔單抗和/或環(huán)磷酰胺。結(jié)節(jié)病一旦確診為結(jié)節(jié)病，須立即暫停免疫治療，特別是廣泛期的結(jié)節(jié)病（分期累及重要的肺外器官（眼、心肌、神經(jīng)系統(tǒng)和腎臟），或結(jié)節(jié)病引起的高鈣血癥。如果存在以下情況，則須考慮免疫相關(guān)性結(jié)節(jié)病的治療：1）進(jìn)行性影像學(xué)改變；2）持續(xù)和/或加重的肺部癥狀；3）肺功能惡化（肺總量［TLC］下降A(chǔ)10%用力肺活量尸丫5下降^15%一氧化碳彌散功能［DLCO］下降＞20%4）同時累及其他肺外器官；5）結(jié)節(jié)病相關(guān)性高鈣血癥o以上推薦來源于針對普通人群結(jié)節(jié)病的標(biāo)準(zhǔn)處理建議，但仍有必要進(jìn)一步探索免疫相關(guān)性結(jié)節(jié)病的處理策略。診斷評價肺炎免疫相關(guān)性肺炎的診斷是基于肺部影像由現(xiàn)新的或進(jìn)行性的肺部滲由和磨玻璃樣改變。典型的肺部滲生病變?yōu)殡p側(cè)，但也可能是單側(cè)。與胸片比較，CT識別肺部滲生病變更為可靠，可作為首選的影像學(xué)檢查方法。推薦對所有患者進(jìn)行基線和動態(tài)血氧飽和度（靜思和活動時）監(jiān)測，并行胸部CT、肺功能評估（PFTs）及6分鐘步行試驗(yàn)（6MWT）。對疑似免疫相關(guān)性肺炎患者，推薦肺病專科咨詢。非典型癥狀如發(fā)熱、咳嗽應(yīng)該引起警惕，?？谱稍兒苡斜匾?。纖維支氣管鏡下行肺泡灌洗液檢查（BAL）有助于鑒別診斷。通常情況下，肺穿刺活檢不作為常規(guī)項(xiàng)目，但若存在可疑病灶或無法解釋的淋巴結(jié)腫大，肺穿刺活檢可能對診斷有幫助。結(jié)節(jié)病肺結(jié)節(jié)病的診斷是基于胸部淋巴結(jié)腫大、肺密度不均勻的影像學(xué)改變。通過支氣管超聲內(nèi)鏡（EBUS）、細(xì)針抽吸（FNA）或經(jīng)顯微氣管鏡肺活檢（TBBx）明確的上皮樣非干酪性肉芽腫有助于協(xié)助診斷。由于結(jié)節(jié)病表現(xiàn)可以類似于腫瘤進(jìn)展，臨床醫(yī)師和放射科醫(yī)師應(yīng)該充分考慮這種可能性。肺結(jié)節(jié)病的確診須要排除感染和其他相關(guān)診斷；部分結(jié)節(jié)病也可能只有肺外病變。因此，一旦肺結(jié)節(jié)病診斷成立，須進(jìn)行眼部檢查和基線心電圖分析，以除外其他器官受累。目前，免疫相關(guān)性結(jié)節(jié)病的自然病程還不清楚，其治療策略仍須進(jìn)一步探索。何時轉(zhuǎn)診對有影像學(xué)和/或臨床表現(xiàn)的肺炎患者，推薦轉(zhuǎn)肺部?？浦委?，并建議氣管鏡檢查。證據(jù)包括：影像學(xué)上的肺部浸潤，新發(fā)或惡化的低氧血癥，呼吸困難或咳嗽。如果由現(xiàn)無法解釋的淋巴結(jié)腫大、非典型的肺部結(jié)節(jié)以及密度改變，均建議盡快肺部專就診。2級以上的肺炎建議同時咨詢感染科醫(yī)師。對于確診免疫相關(guān)性肺炎的患者，長期的專科隨訪是需要的。類風(fēng)濕性/肌肉骨骼毒性臨床表現(xiàn)和流行病學(xué)腫瘤患者診斷為類風(fēng)濕性和肌肉骨骼irAEs非常具有挑戰(zhàn)性,原因在于大部分腫瘤患者本身都存在肌肉骨骼相關(guān)的癥狀和主訴。盡管類風(fēng)濕性和肌肉骨骼irAEs流行病學(xué)數(shù)據(jù)缺乏，這類irAEs的真實(shí)發(fā)生率不得而知，但臨床上這類irAEs的上報率在逐漸增加。由于類風(fēng)濕性和肌肉骨骼irAEs診斷和治療的延遲可能導(dǎo)致患者長期生活障礙，而且這類irAEs的表現(xiàn)常常是慢性的，需要免疫抑制/免疫調(diào)節(jié)劑持續(xù)的治療，因此識別此類irAEs的典型表現(xiàn)并給予合適治療顯得至關(guān)重要。維持患者的生活質(zhì)量和保存日常生活（ADL）的能力是治療的首要任務(wù)。最常報道的類風(fēng)濕性irAEs是單發(fā)或多發(fā)關(guān)節(jié)炎。類風(fēng)濕性irAEs引起的關(guān)節(jié)損傷在停止免疫治療后癥狀仍會持續(xù)。在接受ICIs治療的患者中，關(guān)節(jié)痛發(fā)生率約15%,但炎癥性關(guān)節(jié)炎的發(fā)生率，特別是2級或以下關(guān)節(jié)炎的發(fā)生率未見系統(tǒng)性的報道［76］。關(guān)節(jié)炎通常不單獨(dú)發(fā)生，大部分患者會合并有其他器官的irAEs。小樣本研究結(jié)果顯示，類風(fēng)濕性irAEs中位發(fā)生時間為ICIs治療后的第5個月。臨床上，類風(fēng)濕性irAEs有3種表型：1）大關(guān)節(jié)反應(yīng)性關(guān)節(jié)炎，可能伴有結(jié)膜炎和葡萄膜炎；2）多關(guān)節(jié)類風(fēng)濕病樣關(guān)節(jié)炎，常累及手部小關(guān)節(jié)（掌指關(guān)節(jié)［MCP］,近側(cè)指尖關(guān)節(jié)［PIP］或手腕）；這類關(guān)節(jié)炎很少伴有類風(fēng)濕因子（RF）或抗環(huán)瓜氨酸肽抗體（ACPA）的升高，但仍具有侵蝕性；3）血清學(xué)陰性、單發(fā)和多關(guān)節(jié)炎；其典型起病部位為中或大關(guān)節(jié)；特征性病變?yōu)榛ぱ?，累及肌腱和附著點(diǎn)，伴或不伴有關(guān)節(jié)侵蝕。CTLA-4和PD-1抗體聯(lián)合治療較單藥治療有更高的關(guān)節(jié)炎發(fā)生風(fēng)險，其發(fā)生率和藥物或癌種無關(guān)。處理關(guān)節(jié)炎常常需要使用中等劑量的糖皮質(zhì)激素，或合并使用免疫調(diào)節(jié)劑、延緩疾病進(jìn)程的抗風(fēng)濕藥物（DMARDs）,如腫瘤壞死因子抑制劑（TNFi）、甲氨蝶吟、來氟米特、柳氮磺胺叱院和羥化氯唾。報道顯示，停用ICIs后炎癥性關(guān)節(jié)炎可持續(xù)2年以上，這時候需要持續(xù)使用免疫調(diào)節(jié)藥物。除關(guān)節(jié)炎外，其他ICIs治療相關(guān)類風(fēng)濕性irAEs比較少見，如干燥綜合征（表現(xiàn)為嚴(yán)重的眼部和口腔干燥）、腮腺炎、炎癥性肌炎（常表現(xiàn)為多發(fā)性肌炎）、偶爾由現(xiàn)的橫紋肌溶解、血管炎（包括巨細(xì)胞性動脈炎［GCA］和風(fēng)濕性多肌痛［PMR］）、系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）及結(jié)節(jié)病。準(zhǔn)確報道類風(fēng)濕性irAEs的難點(diǎn)在于現(xiàn)有的CTCAE標(biāo)準(zhǔn)對疾病程度分級比較模糊。目前的CTCAE標(biāo)準(zhǔn)（4.0版）將需要糖皮質(zhì)激素和免疫調(diào)節(jié)劑治療、有臨床意義的irAEs定義為1/2級，而類風(fēng)濕病學(xué)CTCAE（rCTCAE）結(jié)合了“類風(fēng)濕病學(xué)網(wǎng)絡(luò)終點(diǎn)評估標(biāo)準(zhǔn)”（以前稱“類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎臨床試驗(yàn)終點(diǎn)評估標(biāo)準(zhǔn)“；OMERACT）（RCTCAE2.0版）［34］將類似癥狀1-2個嚴(yán)重等級。特別重要的是，現(xiàn)有的CTCAE標(biāo)準(zhǔn)將日常生活能力損害（接受藥物治療、烹調(diào)、家務(wù)活動、乘坐交通工具）僅僅定義為2級，但實(shí)際上這種級別的毒性已肌肉骨骼irAEs臨床意義按目前的CTCAE分級，肌肉骨骼癥狀（如關(guān)節(jié)炎和肌炎引起的）臨床上合適的評估標(biāo)準(zhǔn)會導(dǎo)致irAEs表現(xiàn)被誤讀，因此不能反映真實(shí)的流行病學(xué)數(shù)據(jù)。例如，腫瘤科醫(yī)生會用不同的術(shù)語來記錄關(guān)節(jié)腫脹（如關(guān)節(jié)積液、關(guān)節(jié)痛、關(guān)節(jié)功能改變和關(guān)節(jié)炎）或肌無力（肌痛、肌無力、下肢功能改變）。因此，對類風(fēng)濕性irAEs表現(xiàn)進(jìn)行統(tǒng)一編碼有助于反映真實(shí)的肌肉骨骼irAEs發(fā)生率。診斷評價近期有文獻(xiàn)報道了炎癥性關(guān)節(jié)炎的診斷流程。SITC毒性管理工作組評估和討論了這一流程，并進(jìn)行了調(diào)整，內(nèi)容包括：?1級：關(guān)節(jié)檢查（腫脹/觸痛），功能評估，建議轉(zhuǎn)診風(fēng)濕病科（特別是癥狀持續(xù)的狀態(tài)下）；?2/3級：關(guān)節(jié)檢查，功能評估，建議實(shí)驗(yàn)室檢查（抗核抗體［ANA］，類風(fēng)濕因子［RF］,抗環(huán)瓜氨酸肽抗體［抗CCP］,紅細(xì)胞沉降率［ESR］）,C反應(yīng)蛋白［CRP］;建議影像學(xué)檢查（受累關(guān)節(jié)X線平片，關(guān)節(jié)MRI和/或肌肉骨骼超聲）何時轉(zhuǎn)診建議所有CTCAE＞2級的炎癥性關(guān)節(jié)炎患者轉(zhuǎn)風(fēng)濕科治療。如果患者癥狀持續(xù)時間＞6周，或每日強(qiáng)的松劑量＞20mg（或等效其他藥物），且無法在4周內(nèi)間減量至＜10mg/日，也建議轉(zhuǎn)風(fēng)濕科治療［78］。有肌無力癥狀和肌酸激酶（CK）升高的疑似肌炎患者，也建議轉(zhuǎn)風(fēng)濕科或神經(jīng)科就診，因?yàn)檫@些情況會危及生命。通常，患者在相關(guān)癥狀由現(xiàn)后的幾周內(nèi)，侵蝕、不可逆的關(guān)節(jié)損傷就會由現(xiàn)，因此推薦患者盡早轉(zhuǎn)風(fēng)濕科治療，以評估是否需要在激素治療的基礎(chǔ)上增加延緩疾病進(jìn)程的抗風(fēng)濕病藥物。對于其他疑似類風(fēng)濕性毒性的患者（如脈管炎、肌炎、硬皮病等）,即使癥狀輕微，也建議轉(zhuǎn)風(fēng)濕?？凭驮\，以獲得及時診斷和處理，預(yù)防發(fā)生永久性器官損害。輸液反應(yīng)臨床表現(xiàn)和流行病學(xué)輸液反應(yīng)可能表現(xiàn)由一些固定的癥狀，如發(fā)熱、僵硬、瘙癢、低血壓、呼吸困難、胸部不適、皮疹、等麻疹、血管性水腫、喘息或心動過速，也包括需要緊急處理的過敏性反應(yīng)。在接受avelumab（推薦治療前給予對乙酰氨基酚和抗組胺藥物預(yù)處理）治療的患者中，輸液反應(yīng)（所有級別）的發(fā)生率為25%［7］;接受其他ICIs治療小于10%［5-9,79-81］。Ipilimumab似乎具有較好的耐受性；在接受苯海拉明和/或糖皮質(zhì)類激素預(yù)處理［82］的患者中，輸注時間超過30min（標(biāo)準(zhǔn)時間是90min）,ipilimumab引起的輸液反應(yīng)發(fā)生率<6%。嚴(yán)重的、危及生命的輸液反應(yīng)僅發(fā)生于2%的患者。輕微或中度的輸液反應(yīng)需要對癥治療、減慢輸液速度或暫停輸液。嚴(yán)重的、危及生命的輸液反應(yīng)推薦參考機(jī)構(gòu)輸液反應(yīng)指南迅速處理。3或4級輸液反應(yīng)患者建議永久停藥[80]O診斷評估癌癥治療過程中會經(jīng)常由現(xiàn)輸液反應(yīng)。制定免疫治療輸注流程和進(jìn)行醫(yī)護(hù)人員培訓(xùn)非常重要。一旦由現(xiàn)輸液反應(yīng)，應(yīng)進(jìn)行快速的評估并依據(jù)機(jī)構(gòu)指南進(jìn)行合適的干預(yù)。缺氧和/或休克癥狀會危及生命，這些情況須要緊急處理[。何時轉(zhuǎn)診癌癥患者經(jīng)常接受多種種藥物的輸注；當(dāng)患者由現(xiàn)嚴(yán)重或危及生命的輸液反應(yīng)（CTCAE3-4級），推薦轉(zhuǎn)過敏?？浦委?。合理的評估和建議可避免再次暴露于引起嚴(yán)重輸液反應(yīng)的藥物。罕見的免疫相關(guān)毒性心血管毒性臨床表現(xiàn)及流行病學(xué)ICIs所致的心臟irAEs表現(xiàn)可能是非特異性的，例如乏力和虛弱。然而，更典型的心臟irAEs癥狀