腎病綜合征-免疫治療

兒童腎病綜合征的免疫

治療腎病綜合征的定義1.大量蛋白尿：定量尿蛋白>50mg/Kg.d

半定量尿蛋白/肌酐>2

定性尿常規(guī)蛋白≥3+2.低蛋白血癥：Alb＜30g/L3.高脂血癥：膽固醇>5.7mmol/L4.不同程度水腫腎病綜合征的分類

1.先天性腎綜：生后3-6月以內(nèi)發(fā)病，排除繼發(fā)者（如先天

梅毒感染）；分為①遺傳性-芬蘭型，法國型

②原發(fā)性-早期發(fā)病的原發(fā)性腎綜

2.原發(fā)性腎綜△：單純型；腎炎型①2周內(nèi)3次離心尿紅細(xì)胞≥10個(gè)/HP,

②反復(fù)或持續(xù)高血壓排除激素所致③氮質(zhì)血癥BUN>10.7mmol/L排除血容量不足④低補(bǔ)體血癥

3.繼發(fā)性腎綜：LNHSPNHBV-GN不同年齡組腎綜1.0～6月的腎綜積極尋找病因：梅毒，CMV等治療原發(fā)病找不到病因的，姑息治療；標(biāo)準(zhǔn)療程的激素2.6～12月的腎綜：腎穿刺活檢，依病理類型治療3.大于1歲的腎綜：單純型開始激素治療；腎炎型腎穿糖皮質(zhì)激素激素的效應(yīng)完全緩解（CR）：生化及尿檢完全正常；臨床治愈：完全緩解停藥3年以上無復(fù)發(fā)復(fù)發(fā)：連續(xù)3天尿蛋白由陰性變?yōu)槎ㄐ裕?+或定量＞50mg/kg.d頻復(fù)發(fā)（FR）：半年內(nèi)復(fù)發(fā)≥2次或1年內(nèi)復(fù)發(fā)≥

3次激素敏感（SSNS）：足量激素8周（4周）尿蛋白緩解；激素耐藥（SRNS）：足量激素8周（4周）尿蛋白未獲緩解激素依賴（SDNS）：對(duì)激素敏感，連續(xù)2次，減量或停藥2周內(nèi)復(fù)發(fā)糖皮質(zhì)激素的用法起始：強(qiáng)的松（龍）2mg/kg.d，不超過60~80mg，頓服或分2-3次口服；a.4周內(nèi)轉(zhuǎn)陰，轉(zhuǎn)陰起再用2周，不少于4周；改隔日晨頓服1.5-2mg/kg4周；每2～4周減5mg（至0.5-1mg/kg.qod可酌情維持一段時(shí)間）；總療程6月b.4～8周轉(zhuǎn)陰，轉(zhuǎn)陰起再用2周，不超過10周；改隔日頓服2mg/kg.d×4周；每2～4周減5mg（至0.5-1mg/kg.qod可酌情維持一段時(shí)間）；總療程1年左右SSNS的激素用法（2009年指南）誘導(dǎo)緩解：60mg/m2.d×6周；維持鞏固：40mg/m2.qod×6周，然后漸減量（7～12月）性別年齡的差異：大于4歲男孩最大量可達(dá)80mg/d對(duì)于小于4歲的初發(fā)患兒誘導(dǎo)緩解：60mg/m2.d×4周；維持鞏固：60mg/m2.qod×4周，然后每4周減10mg/m2不建議初治患兒甲強(qiáng)龍沖擊復(fù)發(fā)的處理 復(fù)發(fā)的處理：1.去除病因積極尋找復(fù)發(fā)因素，如潛在感染

2.調(diào)整激素劑量和療程恢復(fù)到初始治療劑量或上一療程劑量；可改隔日為每日；轉(zhuǎn)陰3天減量/減慢速度，延長療程FRNS和SDNS的處理：評(píng)價(jià)維持緩解的激素閾值

1.小于0.5mg/kg.qod，長期維持9～18月；

2.大于0.5mg/kg.qod或激素毒性，①腎活檢②CTX；左旋咪唑；霉酚酸酯SRNS的處理：腎活檢糖皮質(zhì)激素副反應(yīng)柯興病容多毛高血壓

囊下性白內(nèi)障/高眼壓骨病：骨質(zhì)疏松，股骨頭壞死

糖尿病

生長遲緩，身材矮小腎上腺抑制感染精神錯(cuò)亂糖皮質(zhì)激素特發(fā)性腎病綜合征（單純性）↓

足量激素4周↙↘反應(yīng)無反應(yīng)

↓↓

中程療法±甲強(qiáng)龍沖擊3次↙↓↓↘

不復(fù)發(fā)復(fù)發(fā)反應(yīng)無反應(yīng)（激素抵抗）

（足量激素轉(zhuǎn)陰3天）↙↓↓

↓

非頻復(fù)發(fā)頻復(fù)發(fā)←

長程療法腎活檢糖皮質(zhì)激素

頻復(fù)發(fā)↓最小劑量激素隔日±左旋咪唑12月↓強(qiáng)的松量大于0.5mg/kg.qod時(shí)復(fù)發(fā)，激素副作用明顯↓取決于青春期，價(jià)格，父母選擇↙↓↓↘

CTX沖擊雷公藤（？×）MMFCSA或FK506

SRNS的治療無病理

MCDFSGSMNIgANMPGNCTX

√

意大利方案

√

OCSA√

√

√

O

OFK506√

√

√

0MMFO美羅華O

左旋咪唑T細(xì)胞免疫調(diào)節(jié)效應(yīng)用法：2-3mg/kg.qod聯(lián)合用1年副作用：通常輕微可以耐受；胃腸功能紊亂，皮疹，粒細(xì)胞減少癥（少見），流感樣癥狀；停藥可恢復(fù)環(huán)磷酰胺CTX

Cyclophosphamide

細(xì)胞周期的DNA合成期（S期）發(fā)揮細(xì)胞毒作用抑制B淋巴細(xì)胞增殖和抗體生成對(duì)T細(xì)胞抑制：小劑量靜滴抑制CD8+；大劑量抑制CD4+作用增強(qiáng)作用緩慢而持久環(huán)磷酰胺靜脈沖擊療法：①0.5～1g/m2.次，單次不超過1g，每月沖擊1次，連續(xù)6次，（再3月沖擊×2次+6月沖擊×2次）累計(jì)不超過150（200）mg/kg；②8～12mg/kg.d靜滴連用2天，每2周1次；累積不超過150mg/kg③水化：1000-1500ml/m2；30-50ml/kg環(huán)磷酰胺例20kg，112cm兒童，體表面積=[跟號(hào)下（20×112）]/60=0.79m2CTX量0.4～0.75g；水化800～1000ml樞丹4mgiv沖擊前30min；5%GS100ml+10%NaCl2mlivgtt；NS250ml+CTX0.5ivgtt；維持1～2小時(shí)5%GS500ml+10%NaCl10ml+10%KCl10mlivgtt環(huán)磷酰胺口服療法：2-3mg/kg.d，分次口服，連用8周療效相似，副作用稍多環(huán)磷酰胺副作用出血性膀胱炎粒細(xì)胞減少脫發(fā)性腺抑制繼發(fā)腫瘤風(fēng)險(xiǎn)胃腸道反應(yīng)肝功損害頭痛霉酚酸酯MMF

MycophenolatemofetilMMF--霉酚酸（MPA）的前體MPA---次黃嘌呤單核苷酸脫氫酶抑制劑（IMPDH---鳥嘌呤核苷酸從頭合成的限速酶）MPA對(duì)II型IMPDH酶（表達(dá)于活化的淋巴細(xì)胞）的抑制力比對(duì)I型IMPDH酶（在大多數(shù)細(xì)胞表達(dá)；補(bǔ)救合成途徑）的抑制力強(qiáng)5倍相對(duì)于其他細(xì)胞而言，MPA具有更強(qiáng)的抑制淋巴細(xì)胞增殖的能力霉酚酸酯MMF副作用

感染大劑量，致死性感染>2%，CMV（17%）

骨髓抑制一組使用4年，19例中9例白細(xì)胞減少，6例貧血，5例血小板減少

胃腸道反應(yīng)最常見嘔吐/腹瀉，重癥可致胰腺炎/出血性胃炎;自限性，劑量相關(guān)致癌致畸其他：肝酶上升，皮疹，腿痛/骨痛，乏力/發(fā)熱/頭痛光過敏，咳嗽，繼發(fā)肺纖維化霉酚酸酯MMF適應(yīng)癥活動(dòng)性狼瘡性腎炎

；原發(fā)性腎病綜合征激素依賴頻復(fù)發(fā)；試用于原發(fā)性腎病綜合征激素抵抗，多數(shù)認(rèn)為是無效/部分效應(yīng)；系統(tǒng)性小血管炎

ANCA（+）；肝腎功不好時(shí)霉酚酸酯用法15-30mg/kg.d或800-1200mg/m2(成人1.5-2g/d)每天分兩次空腹服用；起始可逐漸加量以增加病人的耐受性治療分誘導(dǎo)期及維持期治療。誘導(dǎo)治療期一般為6個(gè)月。維持治療期一般不少于2年或更長時(shí)間霉酚酸酯用法可有WBC減少，＜3000/mm3時(shí)MMF應(yīng)減半量，待WBC計(jì)數(shù)恢復(fù)后MMF劑量可考慮回到原量；如WBC＜2000/mm3則應(yīng)停藥。個(gè)別可出現(xiàn)貧血，減量后可恢復(fù)，但較快出現(xiàn)的嚴(yán)重貧血（如2周內(nèi)下降達(dá)2g/dL）則應(yīng)及時(shí)停藥。血小板減少罕見，如血小板下降達(dá)6.0萬/mm3,應(yīng)及時(shí)停藥。（三系下降如系系統(tǒng)性紅斑狼瘡活動(dòng)所致則無需減藥）。個(gè)別病人可以出現(xiàn)一過性ALT升高，如不伴有黃疸可觀察并繼續(xù)用藥，多可以在2-4周左右恢復(fù)正常。

霉酚酸酯用法用藥開始時(shí)應(yīng)每2周監(jiān)測血常規(guī)、肝功能。用藥過程中如無副作用出現(xiàn)，應(yīng)每月定期檢查血常規(guī)和肝功能。出現(xiàn)輕度異常時(shí)應(yīng)至少每周檢查一次，直至恢復(fù)正常后再改為每月一次。半年內(nèi)無副作用可每3個(gè)月檢查一次。環(huán)孢素CsA

CyclosporinA從真菌代謝產(chǎn)物中分離純化而得-----80年代應(yīng)用于臨床作用機(jī)理－與環(huán)孢親合素結(jié)合－抑制神經(jīng)鈣蛋白磷酸化－抑制T細(xì)胞活化－減少IL-2的產(chǎn)生劑量5-6mg/kg.d;緩解后可漸減至3mg/kg.d濃度監(jiān)測：谷濃度（上午服藥前30min）50-150ng/ml新賽斯平軟膠囊每粒25mg/50mg環(huán)孢素CsA在腎綜中的應(yīng)用1.CsA是治療腎病綜合征的二線藥物，主要用于SDNS/SRNS。2.有明顯腎間質(zhì)小管病變者應(yīng)慎用，對(duì)于治療前已有血清肌酐Scr﹥133μmol/L/對(duì)CsA過敏者/小于1歲嬰兒禁用。（成人﹥200μmol/L）3.與潑尼松0.5mg/kg·d合用，可顯著提高緩解率。環(huán)孢素CsA的使用1.起始劑量一般為5～6mg/kg·d，分2次。治療前Scr已不正常者，起始治療劑量應(yīng)為2.5mg/kg·d或以下。2.餐前1小時(shí)或餐后2～3小時(shí)口服。3.治療腎病綜合征時(shí)誘導(dǎo)期為3～6個(gè)月，以后可漸減量每2～4周減少25%，小劑量（1～2.5mg/kg·d）CsA長期維持1～2年。4.3月無效，停用環(huán)孢素CsA的監(jiān)測5.監(jiān)測：血藥濃度：每周測血藥濃度1次，至達(dá)到有效濃度100～150ng/ml以后改2～4周監(jiān)測血藥濃度；血藥濃度不達(dá)標(biāo)可酌加鈣離子拮抗劑地爾硫卓（30mg/片）0.5-1片bid口服可提高血藥濃度降低副作用

血肌酐/尿NAG酶/尿α1微球蛋白/血壓：每周1次×4周→每月1次；加量應(yīng)增加監(jiān)測次數(shù)；使用CsA時(shí)若Scr較基礎(chǔ)值升高30％，則應(yīng)考慮減量(劑量下調(diào)25～50%)；血壓升高可加降壓藥，無效應(yīng)停用

肝功能：頭3個(gè)月內(nèi)環(huán)孢素CsA的副反應(yīng)1.腎臟不良反應(yīng)：急性腎毒性與腎血流量的下降有關(guān)，功能性的腎毒性；

通常不會(huì)引起永久性的腎損害；多呈劑量依賴性，減量或停用后可以恢復(fù)。

慢性腎毒性是主要不良反應(yīng)，主要表現(xiàn)為腎內(nèi)小血管硬化和條索狀的間質(zhì)纖

維化，即使CsA血清濃度正常也可發(fā)生上述改變。HUS。2.肝臟不良反應(yīng)：發(fā)生率為5％～10％，多發(fā)生在用藥頭3個(gè)月內(nèi)。3.環(huán)孢素相關(guān)性高血壓：10％～14％患者可發(fā)生高血壓，一般加用降壓藥或

調(diào)整降壓藥劑量后，CsA導(dǎo)致的高血壓可控制。4.其他不良反應(yīng)：包括胃腸道不適及腹瀉，高尿酸血癥及痛風(fēng)，血糖升高

（少于2%），多毛，齒齦增生，震顫，感染等，長期使用有引起腫瘤的報(bào)告。他克莫司FK506

Tacrolimus；TAC源自鏈霉菌屬的大環(huán)內(nèi)酯類抗生素90年代應(yīng)用于臨床作用機(jī)理－與FKBP結(jié)合－抑制神經(jīng)鈣蛋白磷酸化－抑制T細(xì)胞活化－阻斷IL-2的釋放普樂可復(fù)膠囊1mg/粒；50粒/盒；FK506在腎臟科的應(yīng)用1.可使用CSA者；2.CSA無效者可試用；3.肝功異常，繼發(fā)結(jié)核感染，激素嚴(yán)重不良反應(yīng)者；4.有效誘導(dǎo)3月尿蛋白較基線值下降小于50%視為無效，應(yīng)換藥。FK506在腎臟科的應(yīng)用誘導(dǎo)期：0.1mg—0.15mg/kg.d，q12h使用，維持血藥谷濃度5-10ng/ml，為期3-6月維持期：每3