第二十二章META分析實習指導

第二十二章Meta分析［教學要求］了解：Meta分析的偏倚和應用。熟悉：Meta分析的統(tǒng)計方法。掌握：Meta分析的基本含義。［重點難點］第一節(jié)Meta分析概述一、Meta分析的含義對同一研究目的或項目的許多研究結果，由于各學者在研究設計、對象選擇、樣本含量、指標選擇、統(tǒng)計方法等方面不完全相同，導致研究結果并不完全一致，對形成最后的綜合結論產生重要影響。英國教育心理學家GeorgeGlass給meta分析的定義是"以綜合研究結果為目的而對大量單項研究結果進行統(tǒng)計分析”。Meta分析實質上就是匯總相同研究目的的多項研究結果并分析評價其合并效應量的一系列過程，即通過綜合多項研究結果而提供一個量化的平均效果或聯系來回答問題。二、Meta分析的基本步驟提出問題，制定研究計劃可通過查閱和分析大量文獻而提出meta分析所研究的問題。Meta分析課題的研究計劃包括研究目的、現狀、意義、方法、數據收集與分析、結果解釋、報告撰寫等。檢索相關文獻一般從研究問題入手，確定相應的檢索詞及其之間的搭配關系，制定檢索策略和檢索范圍。篩選納入文獻以明確的納入和剔除標準從檢索出的文獻中篩選合乎要求的文獻。提取納入文獻的數據信息被meta分析采用的數據信息一般包括基本信息、研究特征、結果測量等內容，確定和選擇需要分析和評價的效應變量。納入文獻的質量評價主要考察各個研究是否存在偏倚（如選擇偏倚、失訪偏倚、發(fā)表偏倚等）及其影響程度。數據的統(tǒng)計學處理包括：明確資料類型、選擇恰當的效應指標；進行同質性檢驗、選擇適合的統(tǒng)計分析模型；效應合并值的參數估計與假設檢驗；效應合并值參數估計的圖示。敏感性分析就不同統(tǒng)計模型的選擇、質量較差的文獻的剔除前后、文獻進行分層的前后和納入和剔除標準的改變前后進行比較，以了解meta分析結論的穩(wěn)定性結果的分析與討論包括異質性及其對效應合并值的影響、幾種設計類型的亞組分析、各種偏倚的識別與控制和meta分析結果的實際意義。第二節(jié)Meta分析的統(tǒng)計方法Meta分析的統(tǒng)計方法包括固定效應模型和隨機效應模型。固定效應模型假設各獨立研究來自同一總體的樣本，各研究的效應值只是總體參數的一次實現；各研究間的差異只由抽樣誤差引起，不同研究間的變異很?。灰豁梻€體研究內部的方差與另一項個體研究內部的方差相等（方差齊性）。隨機效應模型假定各項研究來自不同的總體；研究間的變異較大，既包括各項研究內部的方差，也包括個體研究間的方差；每項研究有其相應的總體參數，meta分析的合并效應值是多個不同總體參數的加權平均。在選擇meta分析的統(tǒng)計模型時，首先要對各研究作同質性檢驗（homogeneitytest），若檢驗結果不拒絕零假設，即各研究間的差異沒有統(tǒng)計學意義，可采用固定效應模型，其主要統(tǒng)計方法包括Mantel-Haenszel法、Peto法和GeneralVariance-Based法；若拒絕零假設，則認為研究間存在異質性，應采用隨機效應模型，其統(tǒng)計方法主要是DerSimonianandLaird法。利用meta分析對納入研究的文獻數據進行統(tǒng)計處理時，首先要明確資料的類型及結局變量，然后對待合并的多個研究進行同質性檢驗，選擇適宜的統(tǒng)計分析模型。一、連續(xù)型變量資料的meta分析方法對連續(xù)型變量資料進行meta分析可選擇標準化均數差作為效應變量。根據研究間的齊性情況，選擇不同的統(tǒng)計分析模型。若研究間的齊性情況好，則選擇固定效應模型；否則，選擇隨機效應模型，具體統(tǒng)計方法是DerSimonianandLaird法。二、分類變量資料的meta分析方法對于分類變量資料，主要討論四格表資料的meta分析。能夠形成四格表資料的研究方法最常見的有臨床隨機化試驗、病例-對照研究、隊列研究和診斷試驗評價等。這些研究的數據基本格式見教材表22-4。分析的效應指標可以是OR、RD等。通過齊性檢驗，若研究間的齊性情況好，則選擇固定效應模型，具體統(tǒng)計方法有Mantel-Haenszel法（簡稱M-H法）、Peto法、Fleiss法以及Generalvariance-based法；否則，選擇隨機效應模型，具體統(tǒng)計方法是DerSimonianandLaird法。值得注意的是，有時各項研究并不提供四格表的原始資料，而只有RR和95%CI（RRl，RR/，此時可按照教材的公式（22-35）、（22-36）和（22-37）估計方差。第三節(jié)Meta分析的偏倚與應用一、發(fā)表偏倚的識別與控制在meta分析中可能出現的偏倚主要包括抽樣偏倚、選擇偏倚和研究內偏倚。抽樣偏倚：查找有關文獻時產生的偏倚，包括發(fā)表偏倚、查找偏倚、索引偏倚、引文偏倚和語種偏倚等。選擇偏倚：根據文獻的納入和剔除標準選擇符合meta分析的文獻時產生的偏倚，包括納入標準偏倚和選擇者偏倚等。研究內偏倚：在資料提取時產生的偏倚。包括提取者偏倚、研究質量評分偏倚和報告偏倚。發(fā)表偏倚是meta分析中最常見的偏倚，是指具有統(tǒng)計學意義的研究結果較無統(tǒng)計學意義或無效的結果被報告和發(fā)表的可能性更大。識別和控制發(fā)表偏倚的方法包括漏斗圖分析、線性回歸法、秩相關檢驗法和失安全系數法。二、Meta分析的用途應用范圍：病因學研究中因果聯系的強度與特異性；各種干預措施效果的程度、特異性以及衛(wèi)生經濟學問題；衛(wèi)生策略的效果評價。應用目的：提高統(tǒng)計學檢驗效能；解決單項研究間的矛盾，評價結果的一致性；改善對效應量的估計；解決既往單項研究尚未明確的新問題。

［案例討論參考答案］見教材表22-8的資料。研究者直接將原始數據進行合并分析是不恰當的，因為每個作者在應用病例對照研究時研究設計、對象選擇、樣本含量、指標選擇、統(tǒng)計方法等方面可能不完全相同，因此應該考慮各研究間可能存在的偏倚和異質性，通過綜合分析得到恰當的結論。研究者雖然作了各研究間結果的異質性檢驗，但未作具體分析即采用了固定效應模型的統(tǒng)計分析方法，從異質性檢驗結果來看顯然是不妥當的，異質性檢驗Q=26.41，P<0.05，說明3項研究結果間存在異質性，因此應該選擇隨機效應模型進行分析。根據異質性檢驗結果，計算過程和結果如下:1）計算各項研究的OR.:3項研究的OR值分別為10.22、1.86和43.5。2）用M-H法估計ORmh值ORMHZEorT.ORMHZEorT.TITTi58.826.62=8.883）計算異質性檢驗的Q值Q=Z虬Un(OR)-ln(ORJTimhi=0.03+10.40+2.01=12.444)計算校正因子D若QVk-1，則D=0；若QNk-1，則按下式計算D：Q-(k-1)]Z牛

D=i——fybc)2z(b乙〒-yIkTiJ本例Q=12.44Nk-1=3-1=2，應按照上式計算校正因子。_Q-(k-1)'~T112.44-G-1)]x6.62—ifybe￥yfb￡TT"TkTfyE]2-yfbkTJi5)用DerSimonian-Laird法計算權重(w.)i=3.046.622-21.131W='D+(1/虬)Ti6)用DerSimonian-Laird法計算合并的OR值2wln(OR))1.70OR=expi-=exp()=8.16DLF|乙wI0.81i7)計算95%CI、expln(OR)土1.96/.JZw^=exp(ln(8.16)土fybc)2z(b乙〒-yIkTiJ本例Q=12.44Nk-1=3-1=2，應按照上式計算校正因子。_Q-(k-1)'~T112.44-G-1)]x6.62—ifybe￥yfb￡TT"TkTfyE]2-yfbkTJi5)用DerSimonian-Laird法計算權重(w.)i=3.046.622-21.13與HBV感染之間存在聯系。［電腦實驗及結果解釋］實驗22-1連續(xù)型變量的固定效應模型程序22.1均數之差的Meta分析（固定效應模型）SAS程序及說明仃號程序說明01DATAa;建立數據集a；定義并輸入變量，分別代表每項研究中藥物組與02INPUTn1ix1is1in2ix2is2i;對照組的例數、均數和標準差；03spi=SQRT(((n1i-1)*s1i**2+(n2i-1)*s2i**2)/(n1i+n2i-2));計算每項研究的合并方差；04di=(x1i-x2i)/spi;計算每項研究的標準化均數差；05wi=2*(n1i+n2i)/(8+di**2);06wid=wi*di;wid2=wi*di**2;計算各研究的權重；07s_num=5;08CARDS;09241.270.70251.630.70331.290.96301.750.93441.282.41402.211.94351.321.85361.911.80431.221.70411.981.75;定義研究數；15DATAb;SETa;建立數據集b,讀入數據集a中數據；

swi1+wi;swidl+wid;swid21+wid2;id=_N_;IF_N_=s_numTHENDO;swi=swi1;swid=swid1;swid2=swid21;END;PROCSORT;BYDESCENDINGid;DATAc;SETb;hbd=swid/swi;df=s_num-1;q=swid2-(swid**2)/swi;p1=1-PROBCHI(q,df);low=hbd-(1.96/(swi**0.5));up=hbd+(1.96/(swi**0.5));chisq=(swid**2)/swi;p=1-PROBCHI(chisq,df);PROCPRINT;VARn1ix1is1in2ix2is2idispiwiwidwid2;VARswiswidswid2hbdqp1lowupchisqp;RUN;運行結果：Output窗口：Obsnlixlislin2ix2is2idi計算效應合并值；計算同質性檢驗的自由度df;計算同質性檢驗統(tǒng)計量q；計算q對應的P值；計算效應合并值95%置信區(qū)間的下限；計算效應合并值計算效應合并值；計算同質性檢驗的自由度df;計算同質性檢驗統(tǒng)計量q；計算q對應的P值；計算效應合并值95%置信區(qū)間的下限；計算效應合并值95%置信區(qū)間的上限；計算效應合并值假設檢驗的統(tǒng)計量chisq；計算chisq對應的P值；調用PRINT過程輸出結果；指定輸出變量；運行程序；spiwiwidwid2swiTOC\o"1-5"\h\z351.321.85361.911.80-0.323321.8248117.5211-5.664931.83159.441.282.41402.211.94-0.422912.1990320.5408-8.686993.67385.331.290.96301.750.93-0.486330.9458615.2977-7.439773.61820.241.270.70251.630.70-0.514290.7000011.8580-6.098383.13631.Obsswidswid2hbdqp1lowupchisqp-36.925216.2416-0.430770.335500.98741-0.64246-0.2190715.9061.0031477................................實驗22-2連續(xù)型變量的隨機效應模型行號0102程序DATAa1;INPUTn1ix1is1in2ix2is2i;行號0102程序DATAa1;INPUTn1ix1is1in2ix2is2i;03spi=SQRT(((n1i-1)*s1i**2+(n2i-1)*s2i**2)/(n1i+n2i-2));建立數據集a1；定義并輸入變量，分別代表每項研究中藥物組與對照組的例數、均數和標準差；計算每項研究的合并方差；04di=(x1i-x2i)/spi;計算每項研究的標準化均數差；05wi=n1i+n2i;wid=wi*di;計算每項研究權重；06wid2=wi*di**2;07s_num=5;定義研究數；08CARDS;09135.04.7136.53.810304.91.7506.12.3113522.53.42524.910.7122012.51.472012.31.661386.50.7687.381.4114;15DATAa2;SETa1;建立數據集a2，i買入數據集a1中數據；16swi1+wi;swid1+wid;swid21+wid2;17id=_N_;18IF_N_=s_numTHENDO;19swi=swi1;swid=swid1;20swid2=swid21;21END;22PROCSORT;BYDESCENDINGid;23DATAa3;SETa2;24hbd=swid/swi;計算效應的加權均數；25sd2=(swid2/swi)-hbd**2;計算效應的加權方差；26se2=4*s_num/swi*(1+hbd**2/8);計算統(tǒng)計量的標準誤；27chisq=s_num*sd2/se2;df=s_num-1;計算同質性檢驗統(tǒng)計量chisq和自由度df；28p=1-PROBCHI(chisq,df);計算chisq對應的P值；29IFsd2>se2THENsdel=SQRT(sd2-se2);計算隨機效應模型的s；30ELSEsdel=0;31low=hbd-1.96*sdel;計算隨機效應模型效應合并值95%置信區(qū)間下限;32up=hbd+1.96*sdel;計算隨機效應模型效應合并值95%置信區(qū)間上限;33sdf=se2**0.5/s_num**0.5;計算固定效應模型的，-；d34flow=hbd-1.96*sdf;計算固定效應模型效應合并值95%置信區(qū)間下限;35fup=hbd+1.96*sdf;計算固定效應模型效應合并值95%置信區(qū)間上限;36PROCPRINT;調用PRINT過程輸出結果；37VARn1ix1is1in2ix2is2idispiwiwidwid2;指定輸出變量；38VARswiswidswid2hbdlowupchisqpflowfupsd2se2sdf;39RUN;運行結果：Output窗口：運行程序；Obsnlixlislin2ix2is2idispiwiwidwid2swiswidswid2186.50.7687.381.41-0.776951.1326316-12.43129.6585222-81.800946.0898

234520353013134.95.0.47.401.704.70201225245013.301..9010.6.1026.503660.127561.70-0.326147..30-0.572232.80-0.3509845678835879.09707.27376405.102460-19.568480-45.778226-9.12550.65096.3821.26.19563.2028...........Obs1-0.hbdlow36847-0.36847-0up.36847chisqp3.920570.41686-0.63379flow-0.10316fup0.071840sd2se20.0916190.13537sdf................實驗22-3分類資料的固定效應模型程序22-3分類資料的Meta分析的固定效應模型SAS程序及說明（Peto法）行號程序說明01DATAa;02INPUTnainbincindi;u匕03ori=(nai*ndi)/(nbi*nci);04m1i=nai+nci;n1i=nai+nbi;05n2i=nci+ndi;m2i=nbi+ndi;06ti=nai+nbi+nci+ndi;07ei=(m1i*n1i)/ti;08s_num=5;建立數據集a；定義并輸入每項研究中治療組和對照組的發(fā)生數和未發(fā)生數變量；計算每項研究的。日；計算每項研究的行、列合計；計算每項研究的頻數合計；計算每項研究中某事件發(fā)生數的期望值;定義研究數；09CARDS;49566675574471464707272903227701DATAa;02INPUTnainbincindi;u匕03ori=(nai*ndi)/(nbi*nci);04m1i=nai+nci;n1i=nai+nbi;05n2i=nci+ndi;m2i=nbi+ndi;06ti=nai+nbi+nci+ndi;07ei=(m1i*n1i)/ti;08s_num=5;151617;DATAb;SETa;czi=nai-ei;vi=m1i*m2i*n1i*n2i/((ti**2)*(ti-1));建立數據集上讀入數據集3中數據；計算每項研究中某事件實際發(fā)生數與期望值之差；計算每項研究中某事件發(fā)生數的方差；計算同質性檢驗統(tǒng)計量q；計算q對應的P值；q=saevi-(sczi**2/svi);p1=1-PROBCHI(ABS(q),s_num-1);END;PROCSORT;BYDESCENDINGid;DATAc;SETb;lnor=sczi/svi;aei=czi/vi;sczi1+czi;svi1+vi;saei1+aei;saevi1+czi**2/vi;id=_N_;IF_N_=s_numTHENDO;sczi=sczi1;svi=svi1;saei=saei1;saevi=saevi1;建立數據集c計算同質性檢驗統(tǒng)計量q；計算q對應的P值；q=saevi-(sczi**2/svi);p1=1-PROBCHI(ABS(q),s_num-1);END;PROCSORT;BYDESCENDINGid;DATAc;SETb;lnor=sczi/svi;30orp=EXP(lnor);計算合并的OR；p31chisq=sczi**2/svi;計算ORp對應的為2值；32p=1-PROBCHI(chisq,1);計算X2對應的P值；33low=EXP((sczi-1.96*(svi**0.5))/svi);計算OR的95%置信區(qū)間下限;p34up=EXP((sczi+1.96*(svi**0.5))/svi);計算OR的95%置信區(qū)間上限;p35PROCPRINT;調用PRINT過程輸出結果；36VARnainbincindiorieicziaeiviqp1指定輸出變量；chisqporplowupsczisaeisvi;37RUN;運行程序；運行結果：Output窗口:Obsnainbincindiorieicziaeiviqp1185725523540.7981491.258-6.2582-0.2312827.05890.597480.9633421027301267240.80287112.780-10.7800-0.2186749.2971..327290322770.8059329.877-2.8770-0.2150413.3790..444714647070.6807653.541-9.5409-0.3800025.1075..549566675570.7197157.579-8.5787-0.3261326.3048..Obschisqporplowupsczisaeisvi110.2492.0013674360.763780.647620.90078-38.0348-1.37112141.1472345實驗22-4分類資料的固定效應模型程序22-4分類資料的Meta分析固定效應模型SAS程序及說明(Generalvariance-based法)行號程序說明01DATAa;建立數據集a；02INPUTnainbincindi;定義并輸入每項研究中治療組和對照組的發(fā)生數和未發(fā)生數變量；03m1i=nai+nci;n1i=nai+nbi;計算每項研究的行、列合計；04n2i=nci+ndi;m2i=nbi+ndi;05ti=nai+nbi+nci+ndi;計算每項研究的頻數合計；06cai=nai/n1i;coi=nci/n2i;計算危險度；07rdi=abs(cai-coi);計算危險度的差值；08vrdi=m1i*m2i/(n1i*n2i*ti);計算每項研究的方差；09wi=1/vrdi;wirdi=wi*rdi;計算每項研究的權重；10s_num=5;定義研究數；11CARDS;12182106826498613348127320461014490167834883415157998188876163461340312768

17;18DATAb;建立數據集b；IFN=1THENDO19UNTIL(LAST);20SETaEND=LAST;21swirdi+wirdi;swi+wi;svrdi+vrdi;22END;SETa;讀入數據集a中數據；23rdg=swirdi/swi;計算合并的危險度差值；24ri2=rdi-rdg;計算每項研究危險度差值與合并危險度差值之差;25wri2=wi*(ri2**2);26vrdg=1/swi;27DATAc;建立數據集c；IFN=1THENDO28UNTIL(LAST);29SETbEND=LAST;30swri2+wri2;31END;SETb;32DATAd;SETc;建立數據集d,讀入數據集c中數據；33q=swri2;計算同質性檢驗統(tǒng)計量q；34p=1-PROBCHI(q,s_num-1);計算q對應的P值；35low=rdg-1.96/SQRT(swi);計算合并危險度差值的95%置信區(qū)間下限；36up=rdg+1.96/SQRT(swi);計算合并危險度差值的95%置信區(qū)間上限；37PROCPRINT;調用PRINT過程輸出結果；38VARnainbincindirdiwiwirdi;指定輸出變量；39VARrdgqplowup;40RUN;運行程序；運行結果：Output窗口:ObsnainbincindirdiwiwirdirdgqPlowup118210682649860.0656004264.07279.7230.0594065.800850.214520.0452910.073521234812732046100.0359323091.13111.0700.0594065.800850.214520.0452910.073521349016783488340.0684014078.10278.9480.0594065.800850.214520.0452910.07352141579981888760.0407614217.86171.9240.0594065.800850.214520.0452910.073521534613403127680.0836693631.09303.8110.0594065.800850.214520.0452910.073521實驗22-5分類資料的隨機效應模型程序22-5分類資料的Meta分析隨機效應模型程序及說明（DerSimonian-LairdV^彳亍號程序說明01OPTIONSNODATENONUMBER;指定輸出結果中不包含日期和頁碼；02DATAr1;建立數據集r1；03INPUTaibicidi;定義并輸入四格表變量；ori=ai*di/(bi*ci);ti=ai+bi+ci+di;x=(bi*ci)/ti;x2=x**2;x1=x*ori;CARDS;31234598133912053137951481057304312732855184917;DATAr2;IF_N_=1THENDOUNTIL(LAST);SETr1END=LAST;y+x;y1+x1;y2+x2;END;SETr1;ormh=y1/y;q1=x*(LOG(ori)-LOG(ormh))**2;DATAr3;IF_N_=1THENDOUNTIL(LAST);SETr2(KEEP=q1)END=LAST;q+q1;END;SETr2;k=6;IF(q>=(k-1))THENd=(q-k+1)*y/(y**2-y2);ELSEd=0;wi=1/(d+(1/x));zi=wi*LOG(ori);DATAr4;IF_N_=1THENDOUNTIL(LAST);SETr3(KEEP=wizi)END=LAST;swi+wi;szi+zi;END;SETr3;LABELl='95%CI下限'u='95%CI上限'；ordl=EXP(szi/swi);l=EXP(LOG(ordl)-1.96/SQRT(swi));u=EXP(LOG(ordl)+1.96/SQRT(swi));PROCPRINTDATA=r4;TITLE'表1';RUN;PROCPRINTDATA=r4(FIRSTOBS=1OBS=1)ROUNDLABEL;TITLE'表2';RUN;計算每項研究的。日和頻數合計;建立數據集r2；計算M-H法估計的ORmH＜；計算統(tǒng)計量Q；建立數據集r3；定義研究的項數;定義校正因子。；計算權重；建立數據集r4；計算DerSimonian-Laird法的合并OR值；計算合并彼的95%置信區(qū)間下限；計算合并彼的95%置信區(qū)間上限；調用PRINT過程輸出r4中數據；定義標題；調用PRINT過程輸出r4中第1行觀測值，保留2位有效位，用標簽代替變量名；定義標題；運行程序；04050607080910111213141516171819202122232425262728293031323334353637383940414243運行結果：Output窗口：表1Obs1wi0.96949zi1.43704swi8.21582szi7.09181q10.47151q10.1146ai31bi2ci345di98ori4.40290ti476x1.4495820.673641.534888.215827.091811.6340410.1146133912059.761903120.8750030.967491.836068.215827.091811.4044310.114631379516.670891641.4451241.677851.554968.215827.091810.0008610.1146481057302.526321453.9310351.924190.611978.215827.091811.9806010.1146431273281.374431565.6153862.003160.116898.215827.091814.6231810.1146551849171.060091396.34532Obsx2x1yy1y2ormhkdluordl12.10136.3823519.661448.939992.20402.4891360.341621.196484.697322.3707120.76568.5416719.661448.939992.20402.4891360.341621.196484.697322.3707132.08849.6402419.661448.939992.20402.4891360.341621.196484.697322.37071415.45309.9310319.661448.939992.20402.4891360.341621.196484.697322.37071531.53257.7179519.661448.939992.20402.4891360.341621.196484.697322.37071640.26316.7266219.661448.939992.20402.4891360.341621.196484.697322.37071表2Obswiziswisziq1qaibicidioritixx210.971.448.227.090.4710.11312345984.44761.452.1Obsx1yy1y2ormhkd95%CI下限95%CI上限ordl16.3819.6648.9492.22.4960.341.24.72.37［思考與練習的參考答案］一、簡答題1、Meta分析是以綜合研究結果為目的而對大量單個研究結果進行統(tǒng)計分析的方法，meta分析實質上就是匯總相同研究目的的多個研究結果并分析評價其合并效應量的一系列過程，即通過綜合多個研究結果而提供一個量化的平均效果或聯系來回答問題。2、Me