第三章-藥物效應(yīng)動力學(xué)課件

第三章藥物效應(yīng)動力學(xué)Pharmacodynamics第三章藥物效應(yīng)動力學(xué)Pharmacodynamics1藥效學(xué)及受體理論【目的要求】掌握藥物對機(jī)體作用的基本原理【教學(xué)內(nèi)容】1．描繪藥物、毒物不同濃度在機(jī)體內(nèi)的兩種反應(yīng)曲線（質(zhì)反應(yīng)和量反應(yīng)），并能說明影響曲線的各種因素；2．說明藥物與受體結(jié)合后產(chǎn)生藥理作用的機(jī)理，并能用受體理論解釋激動藥和拮抗藥的作用方式；3．利用藥物、毒物的量反應(yīng)曲線，能說明最小有效劑量、治療量、中毒量和致死量的關(guān)系；能解釋LD50、ED50、治療指數(shù)的概念含義；4．說明藥物的不良反應(yīng)、藥物相互作用、藥物耐受性、成癮等在治療中的重要意義，理解藥物在治療疾病過程中兩重性；5．理解和說明特殊人群（妊娠、老齡、嬰幼兒）用藥的特殊性；【教學(xué)方法】多媒體教學(xué)，課堂講授，畫圖【授課時數(shù)】講授3學(xué)時藥效學(xué)及受體理論【目的要求】2內(nèi)容提要

1.藥物的基本作用：藥物作用、藥理效應(yīng)、藥物作用兩重性、對癥治療、對因治療、不良反應(yīng)等。

2.藥物的量效關(guān)系：量反應(yīng)、質(zhì)反應(yīng)、最小有效量、極量、半數(shù)有效量、半數(shù)致死量、效能、效價強(qiáng)度、治療指數(shù)。

3.藥物與受體：受體的概念和特性、激動藥、拮抗藥、受體類型及調(diào)節(jié)。內(nèi)容提要1.藥物的基本作用：藥物作用、藥理效應(yīng)、3第一節(jié)藥物的基本作用一、藥物作用與藥理效應(yīng)藥物作用drugaction

藥理效應(yīng)pharmacologicaleffect

特異性specificity

選擇性selectivity

興奮excitation

抑制inhibition第一節(jié)藥物的基本作用一、藥物作用與藥理效應(yīng)4第一節(jié)藥物作用的基本規(guī)律一、藥物作用的性質(zhì)與方式（一）藥理作用的性質(zhì)藥物的分子特性：分子量多在100～1000，有一定脂溶性和水溶性藥物作用（drugaction）藥物與機(jī)體組織間的初始作用（直接作用）；藥物效應(yīng)（drugeffect）由直接作用所引起的機(jī)體器官功能的改變（間接作用）第一節(jié)藥物作用的基本規(guī)律一、藥物作用的性質(zhì)與方式5興奮作用與抑制作用：興奮作用：使機(jī)體生理、生化功能增強(qiáng)的作用（stimulationorexcitation）；引起興奮作用的藥物稱興奮藥（stimulatorsorexcitants）抑制作用：使機(jī)體功能減弱的作用（depressionorinhibition）引起抑制作用的藥物稱抑制藥（depressantsorinhibitors）。

興奮作用與抑制作用：6（二）藥物作用的方式局部作用與吸收作用藥物未吸收入血流之前在用藥部位出現(xiàn)的作用稱為局部作用（localaction）；當(dāng)藥物吸收入血流后分布到有關(guān)部位發(fā)揮作用稱為吸收作用（absorptiveaction）全身作用（generalaction）、系統(tǒng)作用（systemicaction）。

（二）藥物作用的方式局部作用與吸收作用7二、藥物作用的選擇性和兩重性（一）藥物作用的選擇性(selectivity)藥物吸收后對某組織器官產(chǎn)生明顯的作用，而對其它組織器官作用很弱或幾無作用選擇性是為多數(shù)藥物發(fā)揮治療作用的基礎(chǔ)（1）藥物的化構(gòu)、機(jī)體（包括病原體）的組織結(jié)構(gòu)的差異如P-G（2）機(jī)體生化功能及藥物在體內(nèi)的分布（與組織器官的親和力）的差異，如碘；（3）組織器官對藥物的敏感性。

選擇性高的藥物大多藥理活性較強(qiáng)，使用針對性強(qiáng)；選擇性低的藥物，應(yīng)用時針對性差，不良反應(yīng)較多，但作用范圍廣。特點(diǎn)二、藥物作用的選擇性和兩重性（一）藥物作用的選擇性(sele8（二）藥物作用的兩重性治療作用與不良反應(yīng)治療作用（therapeuticaction）：符合治療目的或能達(dá)到防治效果的作用，包括（1）對因治療（etiologicaltreatment）（2）對癥治療（symptomatictreatment）（3）補(bǔ)充治療（supplementarytherapy）不良反應(yīng)（untowardreactionoradversereaction）：與防治目的無關(guān)甚至有害的的作用，其中包括副作用、毒性反應(yīng)、過敏反應(yīng)、繼發(fā)反應(yīng)等。

（二）藥物作用的兩重性治療作用與不良反應(yīng)91、歷史上嚴(yán)重藥物不良反應(yīng)事件：1877年—氯仿麻醉意外致死1937美國使用乙二醇作磺胺藥的溶劑造成100多人死亡1959年—反應(yīng)停(沙利度胺

,Thalidomide)事件1960年—氯碘喹所致的亞急性脊髓視N炎（SMON事件）我國于1989年正式成立國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心。制訂了相應(yīng)法規(guī)，如新藥藥理、毒理研究指南等1、歷史上嚴(yán)重藥物不良反應(yīng)事件：我國于1989年正式成立國10副作用（sideeffectorsidereaction）：指藥物在治療量時，引起的與防治疾病的目的無關(guān)的作用。特點(diǎn)：是藥物固有的作用?？梢灶A(yù)料，難以避免;產(chǎn)生的原因：藥物的選擇性低，作用范圍廣。

。毒性反應(yīng)（toxicreaction）：指藥物過量或久用產(chǎn)生嚴(yán)重的功能紊亂、組織損傷的作用，機(jī)體在某些特殊狀態(tài)及聯(lián)合用藥時也容易發(fā)生。急性中毒（acutetoxicity）與慢性中毒（chronictoxicity）過敏反應(yīng)（allergicreaction）又稱變態(tài)反應(yīng)：是指個別特異質(zhì)機(jī)體接觸某些藥物時所引起的病理性異常免疫反應(yīng)。這種反應(yīng)與特異質(zhì)有關(guān)，與藥物的劑量無關(guān)。副作用（sideeffectorsidereacti11后遺效應(yīng)（residualeffect）：停藥后血藥濃度已降至閾濃度以下仍殘存的生物效應(yīng)繼發(fā)反應(yīng)（secondaryreaction）：是繼發(fā)于治療作用所出現(xiàn)的不良反應(yīng)。停藥反應(yīng)（withdrawalreaction）長期應(yīng)用某種藥物，突然停藥導(dǎo)致病情惡化特異質(zhì)反應(yīng)（idiosyncrasy）：超敏或極不敏感。如司可林對先天性假性chE缺乏后遺效應(yīng)（residualeffect）：停藥后血藥濃度已12依賴性（dependence）生理依賴性（physicaldependence）

成癮性：是指長期用藥停藥后有戒斷癥狀戒斷綜合征精神依賴性（psychologicdependence）習(xí)慣性：是指長期用藥停藥后有繼續(xù)用藥的欲望。致畸作用（teratogenesis）：沙利度胺（thalidomide）事件致癌作用（carcinogenesis）與致突變作用（mutagenesis）依賴性（dependence）13藥物作用的雙重性防治作用（治病）不良反應(yīng)（致?。╊A(yù)防作用如接種乙肝疫苗治療作用如抗菌，降壓副作用、毒性反應(yīng)、變態(tài)反應(yīng)、后遺效應(yīng)、繼發(fā)反應(yīng)、特異質(zhì)反應(yīng)、依賴性等小結(jié)藥物作用的雙重性防治作用（治?。┎涣挤磻?yīng)（致?。╊A(yù)防作用14第二節(jié)藥物作用機(jī)制的受體理論一、受體的概念及發(fā)展簡史受體（receptor）理論的提出與發(fā)展：英國生理學(xué)家J.N.Langley(1852-1925)提出“受體原”(1878)，為最早提出的受體假設(shè)Ehrlich提出“鎖與鑰匙”學(xué)說(1909)Clark：結(jié)構(gòu)特異性與量效關(guān)系(1933)李鎮(zhèn)源:N膽堿受體(α-銀環(huán)蛇毒α-bungarotoxin,α-BTX)

、第二信使學(xué)說:是sutherland等于1965年提出,

1971年諾貝爾醫(yī)學(xué)獎

;1958年，Krebs和Fischer發(fā)現(xiàn)了第一種蛋白激酶——cAMP依賴性激酶I,圓滿解答了“第二信使是如何調(diào)節(jié)細(xì)胞代謝和生理功能”,1992年醫(yī)學(xué)獎1963年，Goldberg從大鼠尿中分離出環(huán)磷酸鳥苷（cGMP）。

穆拉德、弗奇戈特、伊格納羅：NO，1998年醫(yī)學(xué)獎受體已被證實(shí)為客觀存在的實(shí)體，類型繁多，作用機(jī)制多已被闡明。第二節(jié)藥物作用機(jī)制的受體理論一、受體的概念及發(fā)展簡史15二、受體的特性受體（receptor）是細(xì)胞在進(jìn)化過程中形成的細(xì)胞蛋白組分，能識別周圍環(huán)境中某種微量化學(xué)物質(zhì)，首先與之結(jié)合，并通過中介的信息轉(zhuǎn)導(dǎo)與放大系統(tǒng)，觸發(fā)隨后的生理反應(yīng)或藥理效應(yīng)。配體（ligand）能與受體特異性結(jié)合的物質(zhì)受點(diǎn)（receptorsite）受體與配體間的結(jié)合：分子間力受體僅是一個“感受器”，對相應(yīng)配體有極高的識別能力。受體分子在細(xì)胞中含量極微，1mg組織一般只含10fmol左右二、受體的特性受體（receptor）是細(xì)胞在進(jìn)化過程中形成16受體特性

（1）特異性（2）敏感性（3）飽和性（4）可逆性（5）變異性

藥物能準(zhǔn)確識別并與其相應(yīng)的受體結(jié)合，產(chǎn)生特定的生理效應(yīng)。受體數(shù)目有限，且在體內(nèi)有特定的分布點(diǎn)，藥物與受體結(jié)合可達(dá)到飽和。受體分子只占細(xì)胞的極微小部分，而D-R復(fù)合物能夠激活一系列生物放大系統(tǒng)，應(yīng)用微量的藥物即能引起高度生理活性。藥物與受體的結(jié)合與解離處于動態(tài)平衡狀態(tài)，藥物解離后仍是其原形。同一受體可分布在不同組織器官，且興奮時產(chǎn)生不同的效應(yīng)。是受體亞型分類的基礎(chǔ)受體特性（1）特異性藥物能準(zhǔn)確識別并與其相應(yīng)的受體結(jié)合，產(chǎn)17三、受體類型與亞型（一）受體類型受體及亞型的命名：兼用藥理學(xué)與分子生物學(xué)的方法1、根據(jù)受體的存在部位，分3類：細(xì)胞膜受體、細(xì)胞漿受體及細(xì)胞核受體2、根據(jù)受體蛋白結(jié)構(gòu)、信息傳導(dǎo)過程、效應(yīng)性質(zhì)、受體位置等特點(diǎn)，受體大致可分為下列4類:三、受體類型與亞型（一）受體類型181.含離子通道的受體（channel-linkedR）又稱直接配體門控通道型受體或離子帶受體，它們存在于快速反應(yīng)細(xì)胞的膜上，受體激動時離子通道開放使細(xì)胞膜去極化或超極化，引起興奮或抑制效應(yīng)。如N型乙酰膽堿受體及腦內(nèi)γ氨基丁酸(GABA)受體等2．G-蛋白偶聯(lián)受體這一類受體最多，數(shù)十種神經(jīng)遞質(zhì)及激素的受體需要G-蛋白介導(dǎo)其細(xì)胞作用

1.含離子通道的受體（channel-linkedR）又19(3)具有酪氨酸激酶活性的受體（tyrosinekinase-linkedreceptors）如胰島素等生長因子受體。這一類細(xì)胞膜上的受體由三個部分組成，細(xì)胞外有一段與配體結(jié)合區(qū)，中段穿透細(xì)胞膜，胞內(nèi)區(qū)段有酪氨酸激酶活性，主要發(fā)揮促進(jìn)細(xì)胞生長分化等效應(yīng)（4）調(diào)節(jié)基因表達(dá)的受體（regulategenescriptionreceptors）：主要位于細(xì)胞內(nèi)，如：甾體激素受體（細(xì)胞漿）→與相應(yīng)甾體結(jié)合后→分出一個磷酸化蛋白，暴露與DNA結(jié)合區(qū)段，→進(jìn)入細(xì)胞核能識別特異DNA堿基區(qū)段并與之結(jié)合→促進(jìn)其轉(zhuǎn)錄及活性蛋白增生。甲狀腺素受體存在于細(xì)胞核內(nèi)，功能大致相同。觸發(fā)的細(xì)胞效應(yīng)很慢,一般需若干小時。

Hsp90可以與胞漿中的類固醇激素受體結(jié)合，封閉受體的DNA結(jié)合域，阻礙其對基因轉(zhuǎn)錄調(diào)控區(qū)的激活作用，使之保持在天然的非活性狀態(tài)，(3)具有酪氨酸激酶活性的受體（tyrosinekinas20第三章-藥物效應(yīng)動力學(xué)課件21六、受體類型IonChannelsReceptorsasEnzymesGProtein-CoupledreceptorsystemsCytosolicReceptorsTranscriptionFactorsGTPGDPGProtein-CoupledReceptorEffector六、受體類型IonReceptorsGProtein22四、細(xì)胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)第一信使第二信使環(huán)磷腺苷(cAMP)

環(huán)磷鳥苷(cGMP)

肌醇磷脂(phosphatidylinositol):

肌醇磷脂代謝產(chǎn)物(IP3、DAG)

鈣離子(calciumion)四、細(xì)胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)237次跨膜受體G蛋白偶聯(lián)受體的特征7次跨膜受體G蛋白偶聯(lián)受體的特征24cAMPPKA靶蛋白

磷酸化腺苷酸環(huán)化酶＋受體α2受體

M-Ach受體GsGi－Adenylylcyclasesignaltransductionpathway靶基因

轉(zhuǎn)錄CREBCRE例：L-型鈣通道磷酸化酶激酶cAMPPKA靶蛋白

磷酸化腺苷酸環(huán)化酶＋受體α225

靶蛋白

磷酸化靶基因

轉(zhuǎn)錄α1受體、AngII受體、ET受體

PIP2PKCCa2＋GqIP3DAGPLCβPhospholipaseCsignaltransductionpathway靶蛋白

磷酸化靶基因

轉(zhuǎn)錄α1受體、AngI26第三章-藥物效應(yīng)動力學(xué)課件27五、受體調(diào)節(jié)受體與配體作用過程中，有關(guān)受體數(shù)目和親和力的變化，稱受體調(diào)節(jié)（receptorregulation）,是維持機(jī)體內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定的重要因素。向下調(diào)節(jié)（downregulation）受體數(shù)量或親和力增加向上調(diào)節(jié)（upregulation）：受體數(shù)量或親和力下降同種調(diào)節(jié)（homospecificregulation）和異種調(diào)節(jié)heterospecificregulation）：被調(diào)節(jié)受體的種類是否相同五、受體調(diào)節(jié)受體與配體作用過程中，有關(guān)受體數(shù)目和親和力的變化28六、受體學(xué)說（一）占領(lǐng)學(xué)說：clark1937年首先提出：藥理效應(yīng)與受體被占領(lǐng)的數(shù)目成正比,適用于激動劑在一定的劑量范圍（二）備用受體學(xué)說及速率學(xué)說備用受體學(xué)說：50年代ariens及Stephenson修正占領(lǐng)學(xué)說：藥物發(fā)揮作用必須具備2種特性，即親和力（affinity）和內(nèi)在活性（intrinsicactivity）儲備受體（sparereceptor）:藥物發(fā)揮Emax不需占領(lǐng)全部受體,多余的受體稱儲備受體或備用受體沉默受體（silentreceptor,靜息受體）:部分受體被占領(lǐng)但不能引起效應(yīng)速率學(xué)說（ratetheory）：Paton（1961）提出，認(rèn)為藥物的作用主要與單位時間內(nèi)藥物的結(jié)合速率常數(shù)（k1）及解力速率常數(shù)（k2）有關(guān),激動劑k2大六、受體學(xué)說（一）占領(lǐng)學(xué)說：clark1937年首先提出：29（三）變構(gòu)學(xué)說和受體動力學(xué)變構(gòu)學(xué)說（allosterictheory）或二態(tài)學(xué)說（twostatetheory）：受體至少有2種構(gòu)象狀態(tài)，即無活性的靜息態(tài)（restingstate，R）及有活性的激活態(tài)（restingstate，R*）可互變,誘導(dǎo)嵌合(inducedfit)A+R*AR*→→效應(yīng)（A：激動劑）B+RBR→→無效應(yīng)（B：拮抗劑）能動受體學(xué)說（motilereceptortheory）：Greaves（1977）,受體合成、移位、分解、再循環(huán)等（三）變構(gòu)學(xué)說和受體動力學(xué)變構(gòu)學(xué)說（allosterict30第三節(jié)藥物作用靶點(diǎn)及機(jī)制非受體機(jī)制1、滲透壓2、脂溶作用3、影響Ph4、結(jié)合作用（影響酶、影響離子通道、影響轉(zhuǎn)運(yùn)？）第三節(jié)藥物作用靶點(diǎn)及機(jī)制非受體機(jī)制31一、藥物作用的靶點(diǎn)指藥物與機(jī)體生物大分子的結(jié)合位點(diǎn)，目前常作為藥物篩選的靶標(biāo)目前已知靶點(diǎn)包括受體、酶、離子通道、免疫系統(tǒng)、基因等。Science,2000,vol.287,1962一、藥物作用的靶點(diǎn)指藥物與機(jī)體生物大分子的結(jié)合位點(diǎn)，目前常32疾病治療靶標(biāo)的革命

TherapeuticalTargetRevolution人類基因組

蛋白質(zhì)組結(jié)構(gòu)基因組＋生物信息學(xué)

藥物治療靶標(biāo)已知靶標(biāo) 500 藥物～7000新的靶標(biāo) 新的藥物HumanGenomes～30000DruggableGenomes～3000DrugTargets～600－1500Disease-ModifyingGenes～3000疾病治療靶標(biāo)的革命

TherapeuticalTarget33BIOINFORMATICSCHARACTERIZATIONSEPARATIONPROTEOMICSInterestingBiologyBIOINFORMATICSCHARACTERIZATION34二、藥物作用機(jī)制藥物的作用機(jī)制（mechanismofdrugaction）：研究藥物分子與機(jī)體靶細(xì)胞間相互作用機(jī)理。

（一）非特異性藥物的作用機(jī)制主要與藥物的理化性質(zhì)影響機(jī)體的理化反應(yīng)，如抗酸藥中和胃酸以治療潰瘍病，甘露醇在腎小管內(nèi)提升滲透壓而利尿等（二）特異性藥物的作用機(jī)制主要指結(jié)構(gòu)特異性藥物，與機(jī)體大分子功能集團(tuán)（如受體、酶、離子通道、載體等）結(jié)合，引起機(jī)體生物學(xué)反應(yīng)及功能改變。二、藥物作用機(jī)制藥物的作用機(jī)制（mechanismofd35參與或干擾細(xì)胞代謝如鐵鹽補(bǔ)血、胰島素治糖尿病、5-氟尿嘧啶抗癌作用。影響生理物質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)例如利尿藥抑制腎小管Na+-K+、Na+-H+交換而發(fā)揮排鈉利尿作用。對酶的影響如新斯的明競爭性抑制膽堿酯酶，奧美拉唑不可逆性抑制胃粘膜H+-K+ATP酶（抑制胃酸分泌）作用于細(xì)胞膜的離子通道細(xì)胞膜上無機(jī)離子通道控制Na+、Ca2+、K+、Cl-等離子跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)，藥物可以直接對其作用，而影響細(xì)胞功能。

影響核酸代謝影響免疫機(jī)制參與或干擾細(xì)胞代謝如鐵鹽補(bǔ)血、胰島素治糖尿病、5-氟尿嘧啶36第四節(jié)藥物作用的構(gòu)效關(guān)系與量效關(guān)系一、藥物的構(gòu)效關(guān)系藥物產(chǎn)生的生物活性是由其化學(xué)結(jié)構(gòu)和理化性質(zhì)所決定。改變藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)和理化性質(zhì)可導(dǎo)致生物活性的變化。藥物作用的特異性取決于靶分子結(jié)合的專一性。狹義的構(gòu)效關(guān)系(Structure-activityrelationships,SAR)是藥物的結(jié)構(gòu)發(fā)生變化時生物活性的定性變化經(jīng)驗規(guī)律。第四節(jié)藥物作用的構(gòu)效關(guān)系與量效關(guān)系一、藥物的構(gòu)效關(guān)系37定量構(gòu)效關(guān)系定量構(gòu)效關(guān)系(Quantitativestructure-activityrelationships,QSAR)是由SAR發(fā)展而來的，是采用數(shù)學(xué)模式來描述藥物的生物活性與結(jié)構(gòu)間的定量依賴關(guān)系。Hansch方程；Topliss決策樹方法；Free-Wilson方法；分子連接性方法；模式識別(patternrecognition)法1、化學(xué)結(jié)構(gòu)相似、或結(jié)構(gòu)相同的異構(gòu)體，作用可能相似或相反；2、側(cè)鏈可能影響藥物作用的強(qiáng)弱、起效及持續(xù)時間等定量構(gòu)效關(guān)系定量構(gòu)效關(guān)系(Quantitativestru38二、藥物的量效關(guān)系（一）激動劑與拮抗劑主要指作用于受體的藥物激動劑（agonist）也稱完全激動劑（fullagonist）：親和力和內(nèi)在活性都很大，能激活受體，產(chǎn)生最大效應(yīng)（Emax）的配體或藥物量效關(guān)系E=EmaxD/（ED50+D）

Emax效應(yīng)1.01/E?Emax%Emax0.5

藥物濃度[D]mol/Llog[D]mol/L1/KD1/[D]指藥理效應(yīng)與劑量在一定范圍內(nèi)成比例，規(guī)律性變化（dose-responserelationship）。二、藥物的量效關(guān)系（一）激動劑與拮抗劑主要指作用于受體39（二）濃度-效應(yīng)關(guān)系（曲線）

InteractionbetweendrugandreceptorD+RDREK1K2受體激動藥

用藥物—受體復(fù)合物的解離常數(shù)（KD）的倒數(shù)或用pD2(pD2=-logKD)來表示。KD為引起50%最大效應(yīng)時（50%受體被占領(lǐng)）的摩爾濃度。KD↑或pD2↓表示親和力↓KD↓或pD2↑表示親和力↑。（二）濃度-效應(yīng)關(guān)系（曲線）

Interactionbe40第三節(jié)藥物與受體三、受體與藥物的相互作用

E=[DR]=[D]Emax[RT]KD+[D][D]=0E=0[D]>>>KDE=EmaxEC50KD=[D][DR]=50%[RT]第三節(jié)藥物與受體三、受體與藥物的相互作用41

三、受體與藥物的相互作用親和力(affinity)：KD

平衡解離常數(shù)藥物與受體親和力親和力指數(shù)：pD2

pD2=-logKD

IsoIso+Pro-8.3EC50,KD,510-9pD2=8.3第三節(jié)藥物與受體三、受體與藥物的相互作用IsoIs42Affinity:A=B=Cintrinsicactivity:A>B>CAffinity:X<Y<Zintrinsicactivity:X=Y=ZAffinity:A=B=CAffinity:X<Y43第三節(jié)藥物與受體四、作用于受體的藥物分類競爭性拮抗藥和激動藥合用：

Emax不變量效曲線右移第三節(jié)藥物與受體四、作用于受體的藥物分類44部分激動劑（partialagonist）具有一定的親和力，但內(nèi)在活性低，與受體結(jié)合僅能產(chǎn)生較弱的效應(yīng)，對激動劑，低劑量協(xié)同，高劑量拮抗。

EAB

1.00.80.60.40.2

0[A]mol/L0.11.0101001000

部分激動劑（partialagonist）具有一定的親和力45第三節(jié)藥物與受體四、作用于受體的藥物分類非競爭性拮抗藥和激動藥合用：

Emax下降量效曲線右移第三節(jié)藥物與受體四、作用于受體的藥物分類46受體動力學(xué)2．藥物分類激動劑拮抗劑部分激動劑親和力++++++內(nèi)在活性++-+注意：新概念反相激動劑（inverseagonist）：或者叫“負(fù)性拮抗劑（negativeantagonist)

3.拮抗劑（antagonist)：與受體結(jié)合不產(chǎn)生生物效應(yīng)，但能阻斷激動劑介導(dǎo)的效應(yīng)受體動力學(xué)2．藥物分類激動劑拮抗劑部分激動劑親和力+++++47(三）競爭性與非競爭性拮抗劑受體拮抗劑（藥）雖然也有較強(qiáng)的親和力，但缺乏內(nèi)在活性，α=0，本身不能引起效應(yīng)，卻占據(jù)一定量受體，拮抗激動藥的作用。1、競爭性拮抗劑能與激動藥互相競爭與受體結(jié)合，這種結(jié)合是可逆性的，使量效曲線平行右移（Emax不變）

拮抗參數(shù)pA2：當(dāng)激動藥與拮抗藥并用時，拮抗藥使加倍（×2）濃度［A2］的激動藥僅引起原濃度激動藥的效應(yīng)水平的摩爾濃度的負(fù)對數(shù)。2、非競爭性拮抗劑：（1）與激動劑作用于不同部位（變構(gòu)調(diào)節(jié)allostericmodulators）苯二氮卓類（2）或以共價鍵結(jié)合，不可逆拮抗，(三）競爭性與非競爭性拮抗劑受體拮抗劑（藥）雖然也有較強(qiáng)的親48第三章-藥物效應(yīng)動力學(xué)課件49第三章-藥物效應(yīng)動力學(xué)課件50（四）藥物的量效關(guān)系藥理效應(yīng)與劑量在一定范圍內(nèi)成比例，這就是劑量-效應(yīng)關(guān)系（dose-responserelationship）。由于藥理效應(yīng)與血藥濃度的關(guān)系較為密切，故在藥理學(xué)研究中更常用濃度-效應(yīng)關(guān)系。

1、量反應(yīng)（graderesponse）：藥理效應(yīng)強(qiáng)弱以數(shù)或量的分級來表示最小有效濃度（minimumeffectivedose或劑量）：能引起藥物效應(yīng)的最小濃度（或劑量），亦稱閾濃度（threshold）。（四）藥物的量效關(guān)系藥理效應(yīng)與劑量在一定范圍內(nèi)成比例，這就是51最小中毒量（minimumtoxicdose）：出現(xiàn)中毒癥狀的最小劑量治療量：藥物治療劑量范圍，介于閾劑量與極量之間常用量：臨床藥物治療的常用劑量。效價強(qiáng)度與半效作用量（1/2Emax,ED50），用于藥物效價比較極量（maximumdose）國家藥典規(guī)定對某些藥物允許使用的最高劑量。用藥時，一般不得超過極量，否則對可能發(fā)生的醫(yī)療事故，醫(yī)護(hù)人員應(yīng)負(fù)法律責(zé)任。極量有一次極量、一日極量、療程總極量以及單位時間內(nèi)用藥極量之分，應(yīng)予區(qū)別。

最小中毒量（minimumtoxicdose）：出現(xiàn)中毒52強(qiáng)度（potency）：又稱效價強(qiáng)度，是指藥物產(chǎn)生一定效應(yīng)所需的劑量或濃度。其數(shù)值越小則強(qiáng)度越大。

最大效應(yīng)（maximumeffect，Emax）：藥物效應(yīng)強(qiáng)度的最大值，繼續(xù)增加藥物劑量而效應(yīng)不再繼續(xù)上升，也稱為效能（efficacy）:取決于藥物的內(nèi)在活性和藥理作用特點(diǎn)；此時的藥物劑量稱為極量（即能產(chǎn)生最大效應(yīng)而不出現(xiàn)毒性反應(yīng)的劑量）強(qiáng)度（potency）：又稱效價強(qiáng)度，是指藥物產(chǎn)生一定效應(yīng)所53第二節(jié)藥物劑量與效應(yīng)關(guān)系二、量效曲線中的特定位點(diǎn)：最小有效量（minimaleffectivedose）最大效應(yīng)（maximaleffect,Emax）半最大效應(yīng)濃度（concentrationfor50%ofmaximaleffect,EC50）效價強(qiáng)度（potency）效能(efficacy)E(%)100500logCEmax=efficacypotency50%EmaxlogEC50slopecmin第二節(jié)藥物劑量與效應(yīng)關(guān)系二、量效曲線中的特定位點(diǎn)：E(%)54效能相當(dāng)效能不同效能相當(dāng)效能不同55第二節(jié)藥物劑量與效應(yīng)關(guān)系一、量-效關(guān)系劑量-效應(yīng)關(guān)系（dose-effectrelationship

量效曲線（dose-responsecurve）量反應(yīng)(gradedresponse)

質(zhì)反應(yīng)(quantalresponse)

E(%)10050EC500102030EmaxE(%)100500logC0.111030pD2第二節(jié)藥物劑量與效應(yīng)關(guān)系一、量-效關(guān)系E(%)10050E56（2）質(zhì)反應(yīng)（quantalresponse）半數(shù)有效量是能引起50%陽性反應(yīng)（質(zhì)反應(yīng)）或50%最大效應(yīng)（量反應(yīng)）的濃度或劑量,分別用半數(shù)有效濃度(EC50)及半數(shù)有效劑量（ED50）表示。如果效應(yīng)指標(biāo)為中毒或死亡則可改用半數(shù)中毒濃度（TC50）、半數(shù)中毒劑量（TD50）或半數(shù)致死濃度(LC50)、半數(shù)致死劑量（LD50）表示。治療指數(shù)TI（therapeuticindex）＝LD50/

ED50安全指數(shù)（safetyindex）＝LD5/

ED95安全界限（safetymargin）＝（LD1-ED99）/

ED99安全范圍（marginofsafety）＝最小有效量/最小中毒量（2）質(zhì)反應(yīng)（quantalresponse）57第三章-藥物效應(yīng)動力學(xué)課件58第二節(jié)藥物劑量與效應(yīng)關(guān)系五、藥物的安全性評價半數(shù)有效量（medianeffectivedose,ED50）半數(shù)致死量（medianlethaldose,LD50）第二節(jié)藥物劑量與效應(yīng)關(guān)系五、藥物的安全性評價59第三章-藥物效應(yīng)動力學(xué)課件60第二節(jié)藥物劑量與效應(yīng)關(guān)系五、藥物的安全性評價安全范圍(marginofsafety):ED95~TD5間距治療指數(shù)（therapeuticindex）：TI=LD50/ED50

可靠安全系數(shù)(certainsafetyfactor):CSF=LD1/ED99第二節(jié)藥物劑量與效應(yīng)關(guān)系五、藥物的安全性評價61第二節(jié)藥物劑量與效應(yīng)關(guān)系四、劑量概念劑量最小中毒量最小致死量最小有效量無效量常用治療量中毒量致死量極量第二節(jié)藥物劑量與效應(yīng)關(guān)系四、劑量概念劑量最小中毒量最小致死62作用強(qiáng)度最小有效量最大治療量最小中毒量致死量常用量無效量劑量安全范圍治療量中毒量極量最小致死量小結(jié)作用強(qiáng)度最小有效量最大治療量最小中毒量致死量常用量無效量劑量63第五節(jié)影響藥效的因素第五節(jié)影響藥效的因素64目的了解影響藥物作用的因素及合理用藥的原則。內(nèi)容影響藥物作用的因素包括有：藥物劑型，給藥途徑，聯(lián)合用藥，相互作用，個體差異，過敏反應(yīng)，機(jī)體生理及病理狀態(tài)，病原體抗藥性及環(huán)境因素等。合理用藥的原則。第五節(jié)影響藥效的因素目的第五節(jié)影響藥效的因素65第一節(jié)機(jī)體方面的因素一、機(jī)體方面的因素（一）心理因素（二）年齡及性別1.年齡（1）嬰幼兒小兒特別是新生兒與早產(chǎn)兒，各種生理功能，包括自身調(diào)節(jié)功能尚未充分發(fā)育，與成年人有巨大差別，對藥物的反應(yīng)一般比較敏感。新生兒體液占體重比例較大，水鹽轉(zhuǎn)換率較快；血漿蛋白總量較少，藥物血漿蛋白結(jié)合率較低；肝腎功能尚未充分發(fā)育，藥物清除率低，BBB不健全第一節(jié)機(jī)體方面的因素一、機(jī)體方面的因素66（2）老人血漿蛋白量較低，體水較少、脂肪較多、故藥物血漿蛋白結(jié)合率偏低，水溶性藥物分布容積較小而脂溶性藥物分布容積較大。肝腎功能下降，對老人對許多藥物反應(yīng)特別敏感，例如中樞神經(jīng)藥物易致精神錯亂，心血管藥易致血壓下降及心律失常，非甾體抗炎藥易致胃腸出血，抗M膽堿藥易致尿潴留、大便秘結(jié)及青光眼發(fā)作等2、性別女性特點(diǎn)：脂肪比例高；體液相對較少注意月經(jīng)、妊娠、分娩、哺乳期特點(diǎn)（2）老人血漿蛋白量較低，體水較少、脂肪較多、故藥物血漿蛋67（三）功能和病理狀態(tài)的影響1、功能狀態(tài)如強(qiáng)心甙、解熱鎮(zhèn)痛藥2、病理狀態(tài)：可使機(jī)體的機(jī)能狀態(tài)改變，從而影響藥物的作用

（1）肝腎功能不足時分別影響在肝轉(zhuǎn)化及自腎排泄藥物的清除率，可以適當(dāng)延長給藥間隔及（或）減少劑量加以解決。

（2）營養(yǎng)狀態(tài)（3）其他疾?。喝缧乃r藥物在胃腸吸收減少、分布減少、消除減漫。酸堿平衡失調(diào)、電解質(zhì)紊亂、發(fā)熱等（三）功能和病理狀態(tài)的影響1、功能狀態(tài)68（四）個體差異和遺傳因素1、個體差異：在基本條件（年齡、性別、體重、營養(yǎng)、生活條件等）相同情況下，不同個體仍可出現(xiàn)對藥物反應(yīng)的量與質(zhì)的差異，稱為個體差異（individualvariation）。

（1）量的差異①高敏性（hypersensitivity）：個別病人對于某種藥物的作用特別敏感，用較小的劑量就可產(chǎn)生較明顯的藥理作用，稱為高敏性。

②耐受性（tolerance）：A：先天耐受性：少數(shù)病人對某種藥物的敏感性很低，用一般常用量無效，用到中毒量也不出現(xiàn)中毒癥狀。B：后天性耐受性：重復(fù)應(yīng)用某些藥物后，機(jī)體對這些藥物的敏感性逐漸降低。C：耐藥性病原體對藥物的敏感性逐漸降低，稱為耐藥性（或抗藥性）。

（四）個體差異和遺傳因素1、個體差異：在基本條件（年齡、性別69（2）質(zhì)的差異：如過敏體質(zhì)或特異（體）質(zhì)2、遺傳因素特異質(zhì)：遺傳性生化缺陷病者在服用某些藥物時，可產(chǎn)生某些特殊的反應(yīng)，如極度敏感或不敏感、與一般人不同的藥物反應(yīng)?？赡茉颍?/p>

1、藥物吸收或分布異常（1）吸收異常：如惡性貧血病人VitB12吸收↓（2）分布異常：原發(fā)性血色素沉著病：組織transferrin過飽和2、代謝過程異常：先天性遺傳異常對藥物效應(yīng)的影響近年來日益受到重視，至少已有一百余種與藥物效應(yīng)有關(guān)遺傳異常基因被發(fā)現(xiàn)。（2）質(zhì)的差異：如過敏體質(zhì)或特異（體）質(zhì)70特異體質(zhì)藥物反應(yīng)多數(shù)已從遺傳異常表型獲得解釋。遺傳異常主要表現(xiàn)在對藥物體內(nèi)轉(zhuǎn)化的異常，可分為快代謝型(EM)及慢代謝型(PM)。如異煙肼的乙?；⑦z傳性假性ChE缺乏時琥珀膽堿作用時間延長3、遺傳性高鐵Hb血癥缺乏高鐵Hb還原酶，避免使用硝酸鹽、亞硝酸鹽及磺胺藥4、藥物引起的溶血性貧血紅細(xì)胞G-6-PD缺乏導(dǎo)致還原性谷胱苷肽↓醋胺酚、Aspirin、奎寧、磺胺藥VitK等可能引起溶血特異體質(zhì)藥物反應(yīng)多數(shù)已從遺傳異常表型獲得解釋。遺傳異常主要71（五）種屬差異（一）動物種屬差異多表現(xiàn)為量的差異，亦有質(zhì)的的差異如哌替啶消除速率常數(shù)：人0.17-1；犬0.8-1；嗎啡對人、犬、大鼠、小鼠行為抑制，對貓、馬、虎興奮（二）人種或民族差異如異煙肼（五）種屬差異（一）動物種屬差異72二、藥物方面的因素

（一）劑型和給藥途徑的影響1、劑型

不同藥劑所含的藥量雖然相等，即藥劑當(dāng)量相同，藥效強(qiáng)度不盡相等。因此需要用生物當(dāng)量，即藥物不同制劑能達(dá)到相同血藥濃度的劑量比值，作為比較標(biāo)準(zhǔn)?？诜o藥吸收速率：水溶液＞散劑＞片劑。新劑型：緩釋制劑、控釋制劑等2、給藥途徑：給藥途徑不同，可影響藥物吸收的速度和量及作用快慢與強(qiáng)弱，有的甚至產(chǎn)生完全不同的作用。不同給藥途徑藥物的吸收速度不同，一般規(guī)律是靜脈注射>（快于）吸入>肌肉注射>皮下注射>口服>經(jīng)肛>貼皮。二、藥物方面的因素（一）劑型和給藥途徑的影響73（二）給藥途徑及反復(fù)用藥的影響1、劑量同一藥物不同劑量或濃度時，作用強(qiáng)度不同，有時用途也不同2、給藥次數(shù)和間隔時間

多數(shù)藥物可按半衰期長短來給藥，通常給藥間隔時間約為一個半衰期。

機(jī)體的晝夜節(jié)律（二）給藥途徑及反復(fù)用藥的影響1、劑量74（三）反復(fù)用藥1．耐受性：連續(xù)用藥后機(jī)體對藥物的反應(yīng)強(qiáng)度遞減快速耐受性（tachyphylaxis）藥物在短時內(nèi)反復(fù)應(yīng)用數(shù)次后藥效遞減直至消失。例如麻黃堿在靜脈注射三四次后升壓反應(yīng)逐漸消失。臨床用藥兩三天后對支氣管哮喘就不再有效。交叉耐受性（crosstolerance）2．抗（耐）藥性（resistance）病原體及腫瘤細(xì)胞等對化學(xué)治療藥物敏感性降低3．藥物依賴性（dependence）生理依賴性（physicaldependence）成癮性：是指長期用藥停藥后有戒斷癥狀戒斷綜合征精神依賴性（psychologicdependence）習(xí)慣性：是指長期用藥停藥后有繼續(xù)用藥的欲望。（三）反復(fù)用藥1．耐受性：75四、聯(lián)合用藥及藥物相互作用（一）影響藥動學(xué)的相互作用

（自習(xí)）1、妨礙藥物吸收（1）胃腸道pH改變（2）形成絡(luò)合物（3）影響胃排空及腸蠕動如：促進(jìn)胃排空的藥如甲氧氯普胺能加速藥物吸收，抑制胃排空藥如各種具有抗M膽堿作用藥物能延緩藥物吸收。

四、聯(lián)合用藥及藥物相互作用（一）影響藥動學(xué)的相互作用（自習(xí)762、血漿蛋白結(jié)合：與血漿蛋白結(jié)合率高的、分布容積小的、安全范圍窄的及消除半衰期較長的藥物易受其他藥物置換，如香豆素類抗凝藥及口服降血糖藥易受阿司匹林等解熱止痛藥置換。與親和力有關(guān)3、肝臟生物轉(zhuǎn)化：肝藥酶誘導(dǎo)藥如苯巴比妥、利福平、苯妥英、乙醇等能增加在肝轉(zhuǎn)化藥物的消除而使藥效減弱。肝藥酶抑制藥如異煙肼、氯霉素、西米替丁等能減慢在肝轉(zhuǎn)化藥物的消除而使藥效加強(qiáng)。2、血漿蛋白結(jié)合：與血漿蛋白結(jié)合率高的、分布容積小的、安全范774、腎排泄：利用離子障原理，堿化尿液可加速酸性藥物自腎排泄，減慢堿性藥物自腎排泄。反之，酸化尿液可加速堿性藥物排泄，減慢酸性藥物排泄。水楊酸鹽競爭性抑制甲氨蝶呤自腎小管排泄而增加后者的毒性反應(yīng)，丙磺舒可增加青霉素的療效。4、腎排泄：利用離子障原理，堿化尿液可加速酸性藥物自腎排泄，78（二）影響藥效學(xué)的相互作用

1、協(xié)同作用聯(lián)合用藥后療效增強(qiáng)或毒性增強(qiáng)的稱為協(xié)同作用。協(xié)同效果等于各藥作用相加總和的稱為相加作用；如協(xié)同效果大于各藥相加總和的稱為增強(qiáng)作用。增敏作用：一種藥物可是組織或受體對另外一種藥物的敏感性增加2、聯(lián)合用藥后療效減弱或毒性減弱的稱為拮抗作用。機(jī)制：⑴藥理性拮抗：作用相同受體：IC50、PA2概念；（2）生理性拮抗：作用生理作用相反的不同受體（3）生化性拮抗：如對P-450影響；（4）化學(xué)性拮抗：如重金屬中毒——二巰基丙醇絡(luò)合肝素——魚精蛋白（二）影響藥效學(xué)的相互作用

1、協(xié)同作用79五、合理用藥原則（了解）合理用藥（rationaldruguse）指臨床用藥防治疾病時，根據(jù)病人的具體情況合理選擇藥物種類、劑型及配伍。1、明確診斷2、嚴(yán)格掌握適應(yīng)癥和禁忌癥3、合理選擇藥物劑型及給藥途徑4、確定劑量療程5、科學(xué)合理的藥物配伍五、合理用藥原則（了解）合理用藥（rationaldrug80謝謝！謝謝！811.內(nèi)啡肽系列

（1）內(nèi)啡肽系列成員：α、β、γ－內(nèi)啡肽等，N--端1-16位氨基酸序列相同,1-5位為Met-ENK,只是C長度不同,共同前體為前阿片促黑素皮質(zhì)素原,即都是POMC衍生物。人的POMC翻譯后加工有組織特異性：在腺垂體，主要被加工成ACTH、β-LPH和β-內(nèi)啡肽；在垂體中間葉，則主要被加工成α-MSH、CLIP(中間葉促皮質(zhì)樣肽)和乙?；?內(nèi)啡肽。腦內(nèi)POMC神經(jīng)元主要位于下丘腦，軸突投射到正中突起、視前區(qū)、腹內(nèi)側(cè)核及藍(lán)斑等處。主要生成β-內(nèi)啡肽，μ、δ受體。（2）POMC的結(jié)構(gòu)基因：人POMC基因結(jié)構(gòu)已經(jīng)清楚，為單拷貝基因，有三個外顯子和兩個內(nèi)含子構(gòu)成。定位于第2號染色體，長7665bp。

1.內(nèi)啡肽系列（1）內(nèi)啡肽系列成員：α、β、γ－內(nèi)啡肽等，82大鼠POMC基因結(jié)構(gòu)大鼠POMC基因結(jié)構(gòu)83構(gòu)成割裂基因的DNA序列分為兩類：編碼序列稱為外顯子(exon)，它是基因中對應(yīng)于mRNA序列的區(qū)域；非編碼序列稱為內(nèi)含子(intron)，它在mRNA中是不存在的。一系列交替存在的外顯子和內(nèi)含子就構(gòu)成了割裂基因，割裂基因的兩端起始和結(jié)束于外顯子，即一個基因如果有n個外顯子，則相應(yīng)的內(nèi)含子有n-1個。構(gòu)成割裂基因的DNA序列分為兩類：編碼序列稱為外顯子(exo84Pharmacodynamics內(nèi)容藥物的基本作用和效應(yīng)：器官功能的升高或降低，即興奮和抑制，組織形態(tài)的改變。藥物作用的選擇性和可逆性，藥物作用的臨床效果，即治療作用和不良反應(yīng)。藥物作用原理：可認(rèn)識性。藥物作用原理的多樣性；受體和配體的概念，受體在藥物作用中的意義，親和力，內(nèi)在活性，pD2，受體激活至效應(yīng)器反應(yīng)的中間過程；反饋的生理意義。激動藥，部分激動藥，對抗藥的共性與個性，拮抗參數(shù)pA2，藥物的構(gòu)效關(guān)系。藥物作用的量效關(guān)系：質(zhì)反應(yīng)與量反應(yīng)。量效關(guān)系曲線，作用強(qiáng)度與最大效應(yīng)，半數(shù)效應(yīng)量，閾劑量，治療量，極量，中毒量及致死量。Pharmacodynamics內(nèi)容85第三章藥物效應(yīng)動力學(xué)Pharmacodynamics第三章藥物效應(yīng)動力學(xué)Pharmacodynamics86藥效學(xué)及受體理論【目的要求】掌握藥物對機(jī)體作用的基本原理【教學(xué)內(nèi)容】1．描繪藥物、毒物不同濃度在機(jī)體內(nèi)的兩種反應(yīng)曲線（質(zhì)反應(yīng)和量反應(yīng)），并能說明影響曲線的各種因素；2．說明藥物與受體結(jié)合后產(chǎn)生藥理作用的機(jī)理，并能用受體理論解釋激動藥和拮抗藥的作用方式；3．利用藥物、毒物的量反應(yīng)曲線，能說明最小有效劑量、治療量、中毒量和致死量的關(guān)系；能解釋LD50、ED50、治療指數(shù)的概念含義；4．說明藥物的不良反應(yīng)、藥物相互作用、藥物耐受性、成癮等在治療中的重要意義，理解藥物在治療疾病過程中兩重性；5．理解和說明特殊人群（妊娠、老齡、嬰幼兒）用藥的特殊性；【教學(xué)方法】多媒體教學(xué)，課堂講授，畫圖【授課時數(shù)】講授3學(xué)時藥效學(xué)及受體理論【目的要求】87內(nèi)容提要

1.藥物的基本作用：藥物作用、藥理效應(yīng)、藥物作用兩重性、對癥治療、對因治療、不良反應(yīng)等。

2.藥物的量效關(guān)系：量反應(yīng)、質(zhì)反應(yīng)、最小有效量、極量、半數(shù)有效量、半數(shù)致死量、效能、效價強(qiáng)度、治療指數(shù)。

3.藥物與受體：受體的概念和特性、激動藥、拮抗藥、受體類型及調(diào)節(jié)。內(nèi)容提要1.藥物的基本作用：藥物作用、藥理效應(yīng)、88第一節(jié)藥物的基本作用一、藥物作用與藥理效應(yīng)藥物作用drugaction

藥理效應(yīng)pharmacologicaleffect

特異性specificity

選擇性selectivity

興奮excitation

抑制inhibition第一節(jié)藥物的基本作用一、藥物作用與藥理效應(yīng)89第一節(jié)藥物作用的基本規(guī)律一、藥物作用的性質(zhì)與方式（一）藥理作用的性質(zhì)藥物的分子特性：分子量多在100～1000，有一定脂溶性和水溶性藥物作用（drugaction）藥物與機(jī)體組織間的初始作用（直接作用）；藥物效應(yīng)（drugeffect）由直接作用所引起的機(jī)體器官功能的改變（間接作用）第一節(jié)藥物作用的基本規(guī)律一、藥物作用的性質(zhì)與方式90興奮作用與抑制作用：興奮作用：使機(jī)體生理、生化功能增強(qiáng)的作用（stimulationorexcitation）；引起興奮作用的藥物稱興奮藥（stimulatorsorexcitants）抑制作用：使機(jī)體功能減弱的作用（depressionorinhibition）引起抑制作用的藥物稱抑制藥（depressantsorinhibitors）。

興奮作用與抑制作用：91（二）藥物作用的方式局部作用與吸收作用藥物未吸收入血流之前在用藥部位出現(xiàn)的作用稱為局部作用（localaction）；當(dāng)藥物吸收入血流后分布到有關(guān)部位發(fā)揮作用稱為吸收作用（absorptiveaction）全身作用（generalaction）、系統(tǒng)作用（systemicaction）。

（二）藥物作用的方式局部作用與吸收作用92二、藥物作用的選擇性和兩重性（一）藥物作用的選擇性(selectivity)藥物吸收后對某組織器官產(chǎn)生明顯的作用，而對其它組織器官作用很弱或幾無作用選擇性是為多數(shù)藥物發(fā)揮治療作用的基礎(chǔ)（1）藥物的化構(gòu)、機(jī)體（包括病原體）的組織結(jié)構(gòu)的差異如P-G（2）機(jī)體生化功能及藥物在體內(nèi)的分布（與組織器官的親和力）的差異，如碘；（3）組織器官對藥物的敏感性。

選擇性高的藥物大多藥理活性較強(qiáng)，使用針對性強(qiáng)；選擇性低的藥物，應(yīng)用時針對性差，不良反應(yīng)較多，但作用范圍廣。特點(diǎn)二、藥物作用的選擇性和兩重性（一）藥物作用的選擇性(sele93（二）藥物作用的兩重性治療作用與不良反應(yīng)治療作用（therapeuticaction）：符合治療目的或能達(dá)到防治效果的作用，包括（1）對因治療（etiologicaltreatment）（2）對癥治療（symptomatictreatment）（3）補(bǔ)充治療（supplementarytherapy）不良反應(yīng)（untowardreactionoradversereaction）：與防治目的無關(guān)甚至有害的的作用，其中包括副作用、毒性反應(yīng)、過敏反應(yīng)、繼發(fā)反應(yīng)等。

（二）藥物作用的兩重性治療作用與不良反應(yīng)941、歷史上嚴(yán)重藥物不良反應(yīng)事件：1877年—氯仿麻醉意外致死1937美國使用乙二醇作磺胺藥的溶劑造成100多人死亡1959年—反應(yīng)停(沙利度胺

,Thalidomide)事件1960年—氯碘喹所致的亞急性脊髓視N炎（SMON事件）我國于1989年正式成立國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心。制訂了相應(yīng)法規(guī)，如新藥藥理、毒理研究指南等1、歷史上嚴(yán)重藥物不良反應(yīng)事件：我國于1989年正式成立國95副作用（sideeffectorsidereaction）：指藥物在治療量時，引起的與防治疾病的目的無關(guān)的作用。特點(diǎn)：是藥物固有的作用?？梢灶A(yù)料，難以避免;產(chǎn)生的原因：藥物的選擇性低，作用范圍廣。

。毒性反應(yīng)（toxicreaction）：指藥物過量或久用產(chǎn)生嚴(yán)重的功能紊亂、組織損傷的作用，機(jī)體在某些特殊狀態(tài)及聯(lián)合用藥時也容易發(fā)生。急性中毒（acutetoxicity）與慢性中毒（chronictoxicity）過敏反應(yīng)（allergicreaction）又稱變態(tài)反應(yīng)：是指個別特異質(zhì)機(jī)體接觸某些藥物時所引起的病理性異常免疫反應(yīng)。這種反應(yīng)與特異質(zhì)有關(guān)，與藥物的劑量無關(guān)。副作用（sideeffectorsidereacti96后遺效應(yīng)（residualeffect）：停藥后血藥濃度已降至閾濃度以下仍殘存的生物效應(yīng)繼發(fā)反應(yīng)（secondaryreaction）：是繼發(fā)于治療作用所出現(xiàn)的不良反應(yīng)。停藥反應(yīng)（withdrawalreaction）長期應(yīng)用某種藥物，突然停藥導(dǎo)致病情惡化特異質(zhì)反應(yīng)（idiosyncrasy）：超敏或極不敏感。如司可林對先天性假性chE缺乏后遺效應(yīng)（residualeffect）：停藥后血藥濃度已97依賴性（dependence）生理依賴性（physicaldependence）

成癮性：是指長期用藥停藥后有戒斷癥狀戒斷綜合征精神依賴性（psychologicdependence）習(xí)慣性：是指長期用藥停藥后有繼續(xù)用藥的欲望。致畸作用（teratogenesis）：沙利度胺（thalidomide）事件致癌作用（carcinogenesis）與致突變作用（mutagenesis）依賴性（dependence）98藥物作用的雙重性防治作用（治?。┎涣挤磻?yīng)（致?。╊A(yù)防作用如接種乙肝疫苗治療作用如抗菌，降壓副作用、毒性反應(yīng)、變態(tài)反應(yīng)、后遺效應(yīng)、繼發(fā)反應(yīng)、特異質(zhì)反應(yīng)、依賴性等小結(jié)藥物作用的雙重性防治作用（治?。┎涣挤磻?yīng)（致?。╊A(yù)防作用99第二節(jié)藥物作用機(jī)制的受體理論一、受體的概念及發(fā)展簡史受體（receptor）理論的提出與發(fā)展：英國生理學(xué)家J.N.Langley(1852-1925)提出“受體原”(1878)，為最早提出的受體假設(shè)Ehrlich提出“鎖與鑰匙”學(xué)說(1909)Clark：結(jié)構(gòu)特異性與量效關(guān)系(1933)李鎮(zhèn)源:N膽堿受體(α-銀環(huán)蛇毒α-bungarotoxin,α-BTX)

、第二信使學(xué)說:是sutherland等于1965年提出,

1971年諾貝爾醫(yī)學(xué)獎

;1958年，Krebs和Fischer發(fā)現(xiàn)了第一種蛋白激酶——cAMP依賴性激酶I,圓滿解答了“第二信使是如何調(diào)節(jié)細(xì)胞代謝和生理功能”,1992年醫(yī)學(xué)獎1963年，Goldberg從大鼠尿中分離出環(huán)磷酸鳥苷（cGMP）。

穆拉德、弗奇戈特、伊格納羅：NO，1998年醫(yī)學(xué)獎受體已被證實(shí)為客觀存在的實(shí)體，類型繁多，作用機(jī)制多已被闡明。第二節(jié)藥物作用機(jī)制的受體理論一、受體的概念及發(fā)展簡史100二、受體的特性受體（receptor）是細(xì)胞在進(jìn)化過程中形成的細(xì)胞蛋白組分，能識別周圍環(huán)境中某種微量化學(xué)物質(zhì)，首先與之結(jié)合，并通過中介的信息轉(zhuǎn)導(dǎo)與放大系統(tǒng)，觸發(fā)隨后的生理反應(yīng)或藥理效應(yīng)。配體（ligand）能與受體特異性結(jié)合的物質(zhì)受點(diǎn)（receptorsite）受體與配體間的結(jié)合：分子間力受體僅是一個“感受器”，對相應(yīng)配體有極高的識別能力。受體分子在細(xì)胞中含量極微，1mg組織一般只含10fmol左右二、受體的特性受體（receptor）是細(xì)胞在進(jìn)化過程中形成101受體特性

（1）特異性（2）敏感性（3）飽和性（4）可逆性（5）變異性

藥物能準(zhǔn)確識別并與其相應(yīng)的受體結(jié)合，產(chǎn)生特定的生理效應(yīng)。受體數(shù)目有限，且在體內(nèi)有特定的分布點(diǎn)，藥物與受體結(jié)合可達(dá)到飽和。受體分子只占細(xì)胞的極微小部分，而D-R復(fù)合物能夠激活一系列生物放大系統(tǒng)，應(yīng)用微量的藥物即能引起高度生理活性。藥物與受體的結(jié)合與解離處于動態(tài)平衡狀態(tài)，藥物解離后仍是其原形。同一受體可分布在不同組織器官，且興奮時產(chǎn)生不同的效應(yīng)。是受體亞型分類的基礎(chǔ)受體特性（1）特異性藥物能準(zhǔn)確識別并與其相應(yīng)的受體結(jié)合，產(chǎn)102三、受體類型與亞型（一）受體類型受體及亞型的命名：兼用藥理學(xué)與分子生物學(xué)的方法1、根據(jù)受體的存在部位，分3類：細(xì)胞膜受體、細(xì)胞漿受體及細(xì)胞核受體2、根據(jù)受體蛋白結(jié)構(gòu)、信息傳導(dǎo)過程、效應(yīng)性質(zhì)、受體位置等特點(diǎn)，受體大致可分為下列4類:三、受體類型與亞型（一）受體類型1031.含離子通道的受體（channel-linkedR）又稱直接配體門控通道型受體或離子帶受體，它們存在于快速反應(yīng)細(xì)胞的膜上，受體激動時離子通道開放使細(xì)胞膜去極化或超極化，引起興奮或抑制效應(yīng)。如N型乙酰膽堿受體及腦內(nèi)γ氨基丁酸(GABA)受體等2．G-蛋白偶聯(lián)受體這一類受體最多，數(shù)十種神經(jīng)遞質(zhì)及激素的受體需要G-蛋白介導(dǎo)其細(xì)胞作用

1.含離子通道的受體（channel-linkedR）又104(3)具有酪氨酸激酶活性的受體（tyrosinekinase-linkedreceptors）如胰島素等生長因子受體。這一類細(xì)胞膜上的受體由三個部分組成，細(xì)胞外有一段與配體結(jié)合區(qū)，中段穿透細(xì)胞膜，胞內(nèi)區(qū)段有酪氨酸激酶活性，主要發(fā)揮促進(jìn)細(xì)胞生長分化等效應(yīng)（4）調(diào)節(jié)基因表達(dá)的受體（regulategenescriptionreceptors）：主要位于細(xì)胞內(nèi)，如：甾體激素受體（細(xì)胞漿）→與相應(yīng)甾體結(jié)合后→分出一個磷酸化蛋白，暴露與DNA結(jié)合區(qū)段，→進(jìn)入細(xì)胞核能識別特異DNA堿基區(qū)段并與之結(jié)合→促進(jìn)其轉(zhuǎn)錄及活性蛋白增生。甲狀腺素受體存在于細(xì)胞核內(nèi)，功能大致相同。觸發(fā)的細(xì)胞效應(yīng)很慢,一般需若干小時。

Hsp90可以與胞漿中的類固醇激素受體結(jié)合，封閉受體的DNA結(jié)合域，阻礙其對基因轉(zhuǎn)錄調(diào)控區(qū)的激活作用，使之保持在天然的非活性狀態(tài)，(3)具有酪氨酸激酶活性的受體（tyrosinekinas105第三章-藥物效應(yīng)動力學(xué)課件106六、受體類型IonChannelsReceptorsasEnzymesGProtein-CoupledreceptorsystemsCytosolicReceptorsTranscriptionFactorsGTPGDPGProtein-CoupledReceptorEffector六、受體類型IonReceptorsGProtein107四、細(xì)胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)第一信使第二信使環(huán)磷腺苷(cAMP)

環(huán)磷鳥苷(cGMP)

肌醇磷脂(phosphatidylinositol):

肌醇磷脂代謝產(chǎn)物(IP3、DAG)

鈣離子(calciumion)四、細(xì)胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)1087次跨膜受體G蛋白偶聯(lián)受體的特征7次跨膜受體G蛋白偶聯(lián)受體的特征109cAMPPKA靶蛋白

磷酸化腺苷酸環(huán)化酶＋受體α2受體

M-Ach受體GsGi－Adenylylcyclasesignaltransductionpathway靶基因

轉(zhuǎn)錄CREBCRE例：L-型鈣通道磷酸化酶激酶cAMPPKA靶蛋白

磷酸化腺苷酸環(huán)化酶＋受體α2110

靶蛋白

磷酸化靶基因

轉(zhuǎn)錄α1受體、AngII受體、ET受體

PIP2PKCCa2＋GqIP3DAGPLCβPhospholipaseCsignaltransductionpathway靶蛋白

磷酸化靶基因

轉(zhuǎn)錄α1受體、AngI111第三章-藥物效應(yīng)動力學(xué)課件112五、受體調(diào)節(jié)受體與配體作用過程中，有關(guān)受體數(shù)目和親和力的變化，稱受體調(diào)節(jié)（receptorregulation）,是維持機(jī)體內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定的重要因素。向下調(diào)節(jié)（downregulation）受體數(shù)量或親和力增加向上調(diào)節(jié)（upregulation）：受體數(shù)量或親和力下降同種調(diào)節(jié)（homospecificregulation）和異種調(diào)節(jié)heterospecificregulation）：被調(diào)節(jié)受體的種類是否相同五、受體調(diào)節(jié)受體與配體作用過程中，有關(guān)受體數(shù)目和親和力的變化113六、受體學(xué)說（一）占領(lǐng)學(xué)說：clark1937年首先提出：藥理效應(yīng)與受體被占領(lǐng)的數(shù)目成正比,適用于激動劑在一定的劑量范圍（二）備用受體學(xué)說及速率學(xué)說備用受體學(xué)說：50年代ariens及Stephenson修正占領(lǐng)學(xué)說：藥物發(fā)揮作用必須具備2種特性，即親和力（affinity）和內(nèi)在活性（intrinsicactivity）儲備受體（sparereceptor）:藥物發(fā)揮Emax不需占領(lǐng)全部受體,多余的受體稱儲備受體或備用受體沉默受體（silentreceptor,靜息受體）:部分受體被占領(lǐng)但不能引起效應(yīng)速率學(xué)說（ratetheory）：Paton（1961）提出，認(rèn)為藥物的作用主要與單位時間內(nèi)藥物的結(jié)合速率常數(shù)（k1）及解力速率常數(shù)（k2）有關(guān),激動劑k2大六、受體學(xué)說（一）占領(lǐng)學(xué)說：clark1937年首先提出：114（三）變構(gòu)學(xué)說和受體動力學(xué)變構(gòu)學(xué)說（allosterictheory）或二態(tài)學(xué)說（twostatetheory）：受體至少有2種構(gòu)象狀態(tài)，即無活性的靜息態(tài)（restingstate，R）及有活性的激活態(tài)（restingstate，R*）可互變,誘導(dǎo)嵌合(inducedfit)A+R*AR*→→效應(yīng)（A：激動劑）B+RBR→→無效應(yīng)（B：拮抗劑）能動受體學(xué)說（motilereceptortheory）：Greaves（1977）,受體合成、移位、分解、再循環(huán)等（三）變構(gòu)學(xué)說和受體動力學(xué)變構(gòu)學(xué)說（allosterict115第三節(jié)藥物作用靶點(diǎn)及機(jī)制非受體機(jī)制1、滲透壓2、脂溶作用3、影響Ph4、結(jié)合作用（影響酶、影響離子通道、影響轉(zhuǎn)運(yùn)？）第三節(jié)藥物作用靶點(diǎn)及機(jī)制非受體機(jī)制116一、藥物作用的靶點(diǎn)指藥物與機(jī)體生物大分子的結(jié)合位點(diǎn)，目前常作為藥物篩選的靶標(biāo)目前已知靶點(diǎn)包括受體、酶、離子通道、免疫系統(tǒng)、基因等。Science,2000,vol.287,1962一、藥物作用的靶點(diǎn)指藥物與機(jī)體生物大分子的結(jié)合位點(diǎn)，目前常117疾病治療靶標(biāo)的革命

TherapeuticalTargetRevolution人類基因組

蛋白質(zhì)組結(jié)構(gòu)基因組＋生物信息學(xué)

藥物治療靶標(biāo)已知靶標(biāo) 500 藥物～7000新的靶標(biāo) 新的藥物HumanGenomes～30000DruggableGenomes～3000DrugTargets～600－1500Disease-ModifyingGenes～3000疾病治療靶標(biāo)的革命

TherapeuticalTarget118BIOINFORMATICSCHARACTERIZATIONSEPARATIONPROTEOMICSInterestingBiologyBIOINFORMATICSCHARACTERIZATION119二、藥物作用機(jī)制藥物的作用機(jī)制（mechanismofdrugaction）：研究藥物分子與機(jī)體靶細(xì)胞間相互作用機(jī)理。

（一）非特異性藥物的作用機(jī)制主要與藥物的理化性質(zhì)影響機(jī)體的理化反應(yīng)，如抗酸藥中和胃酸以治療潰瘍病，甘露醇在腎小管內(nèi)提升滲透壓而利尿等（二）特異性藥物的作用機(jī)制主要指結(jié)構(gòu)特異性藥物，與機(jī)體大分子功能集團(tuán)（如受體、酶、離子通道、載體等）結(jié)合，引起機(jī)體生物學(xué)反應(yīng)及功能改變。二、藥物作用機(jī)制藥物的作用機(jī)制（mechanismofd120參與或干擾細(xì)胞代謝如鐵鹽補(bǔ)血、胰島素治糖尿病、5-氟尿嘧啶抗癌作用。影響生理物質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)例如利尿藥抑制腎小管Na+-K+、Na+-H+交換而發(fā)揮排鈉利尿作用。對酶的影響如新斯的明競爭性抑制膽堿酯酶，奧美拉唑不可逆性抑制胃粘膜H+-K+ATP酶（抑制胃酸分泌）作用于細(xì)胞膜的離子通道細(xì)胞膜上無機(jī)離子通道控制Na+、Ca2+、K+、Cl-等離子跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)，藥物可以直接對其作用，而影響細(xì)胞功能。

影響核酸代謝影響免疫機(jī)制參與或干擾細(xì)胞代謝如鐵鹽補(bǔ)血、胰島素治糖尿病、5-氟尿嘧啶121第四節(jié)藥物作用的構(gòu)效關(guān)系與量效關(guān)系一、藥物的構(gòu)效關(guān)系藥物產(chǎn)生的生物活性是由其化學(xué)結(jié)構(gòu)和理化性質(zhì)所決定。改變藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)和理化性質(zhì)可導(dǎo)致生物活性的變化。藥物作用的特異性取決于靶分子結(jié)合的專一性。狹義的構(gòu)效關(guān)系(Structure-activityrelationships,SAR)是藥物的結(jié)構(gòu)發(fā)生變化時生物活性的定性變化經(jīng)驗規(guī)律。第四節(jié)藥物作用的構(gòu)效關(guān)系與量效關(guān)系一、藥物的構(gòu)效關(guān)系122定量構(gòu)效關(guān)系定量構(gòu)效關(guān)系(Quantitativestructure-activityrelationships,QSAR)是由SAR發(fā)展而來的，是采用數(shù)學(xué)模式來描述藥物的生物活性與結(jié)構(gòu)間的定量依賴關(guān)系。Hansch方程；Topliss決策樹方法；Free