CSCO-小細(xì)胞肺癌-課件

CSCO_小細(xì)胞肺癌CSCO_小細(xì)胞肺癌1SCLC面臨的困境總生存期15年沒(méi)有改善1發(fā)病機(jī)制不明確手術(shù)地位的確立放射治療爭(zhēng)議多復(fù)發(fā)/難治SCLC治療難靶向治療無(wú)突破1.ClinicalLungCancer.2012,13:152SCLC面臨的困境總生存期15年沒(méi)有改善11.Clinica小細(xì)胞肺癌的分子發(fā)病機(jī)制復(fù)雜SCLC具有獨(dú)特的生物學(xué)特征，伴隨著特定的分子和細(xì)胞改變，是多基因參與和協(xié)同作用的疾病。近30年來(lái)，SCLC治療未有明顯改善，迫切需要了解其發(fā)病機(jī)制3小細(xì)胞肺癌的分子發(fā)病機(jī)制復(fù)雜SCLC具有獨(dú)特的生物學(xué)特征，伴理論一：來(lái)自支氣管粘膜，具有上皮細(xì)胞特征理論二：組織干細(xì)胞（Claracelltype）突變或再激活（hedgehog信號(hào)通路）理論三：神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞（NE）是SCLC發(fā)生的優(yōu)勢(shì)細(xì)胞群理論四：細(xì)胞協(xié)同作用和上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT）提示：靶向于神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞&上皮細(xì)胞或肺干細(xì)胞？CancerCell

2011；19:754-64SCLC的細(xì)胞起源4理論一：來(lái)自支氣管粘膜，具有上皮細(xì)胞特征提示：靶向于神經(jīng)內(nèi)SCLC的細(xì)胞起源研究SCLC的細(xì)胞起源，有助于了解SCLC的發(fā)病機(jī)制，為發(fā)現(xiàn)新的治療靶點(diǎn)、生物標(biāo)志物提供依據(jù)。獲取組織的困難限制了SCLC的研究和治療，迫切需要一種新的非侵入性檢測(cè)方法以評(píng)價(jià)治療反應(yīng)、風(fēng)險(xiǎn)及基因型，CTCs滿(mǎn)足上述條件。

5SCLC的細(xì)胞起源研究SCLC的細(xì)胞起源，有助于了解SCL循環(huán)腫瘤細(xì)胞

（CTCs,circulatingtumorcells）CTCs是血液循環(huán)中存在的非血液腫瘤細(xì)胞美國(guó)FDA批準(zhǔn)CTCs用于預(yù)測(cè)轉(zhuǎn)移性乳腺癌、前列腺癌、結(jié)直腸癌的預(yù)后檢測(cè)CTCs有助于了解SCLC的發(fā)病機(jī)制，為發(fā)現(xiàn)新的治療靶點(diǎn)、生物標(biāo)志物提供依據(jù)6循環(huán)腫瘤細(xì)胞

（CTCs,circulatingtumoN=97OSJMHou,etal.JClinOncol.2012Jan17SCLC檢測(cè)CTCs和CTM的分子特征及臨床意義前瞻性、單中心研究(英國(guó)），采用CellSearch檢測(cè)。血標(biāo)本的采集在基線治療前7天內(nèi)及一周期化療后。初治SCLC（標(biāo)準(zhǔn)治療）

85%CTCs(+)

15%CTCs(-)

基線CTCs≥50

CTCs<50

26%CTM(+)

CTM:循環(huán)腫瘤微栓子一周期化療后7N=97OSJMHou,etal.JClin大家應(yīng)該也有點(diǎn)累了，稍作休息大家有疑問(wèn)的，可以詢(xún)問(wèn)和交流8大家應(yīng)該也有點(diǎn)累了，稍作休息大家有疑問(wèn)的，可以詢(xún)問(wèn)和交流8基線CTCs水平與PFS及OS的關(guān)系一周期化療后CTCs水平與PFS及OS的關(guān)系9基線CTCs水平與PFS及OS的關(guān)系一周期化療后CTCs水平CTCs和CTM的分子特征在30個(gè)病人中有18個(gè)病人可以檢測(cè)到Bcl-2表達(dá)，1/3的病人表達(dá)Mcl-1。在這項(xiàng)研究中觀察到化療后CTCs表達(dá)Bcl-2增加，提示CTCs可作為Bcl-2抑制劑藥效監(jiān)控的指標(biāo)。Mcl-1的過(guò)表達(dá)可能預(yù)測(cè)靶向Bcl-2和Bcl-xl的ABT-263的耐藥。10CTCs和CTM的分子特征在30個(gè)病人中有18個(gè)病人可以檢測(cè)研究結(jié)論提示:SCLC的惡性程度高，血行轉(zhuǎn)移發(fā)生早，對(duì)SCLC患者進(jìn)行CTCs的檢測(cè)可能具有更高的靈敏性及指導(dǎo)意義。大多數(shù)SCLC病人外周血中存在CTCs每7.5mL血中CTCs數(shù)值最高>500個(gè)治療后，CTCs陽(yáng)性率下降疾病進(jìn)展時(shí)，CTC水平升高11研究結(jié)論提示:SCLC的惡性程度高，血行轉(zhuǎn)移發(fā)生早，對(duì)SCLCTCs對(duì)小細(xì)胞肺癌預(yù)后的影響（日本）51個(gè)連續(xù)病人符合標(biāo)準(zhǔn)，均為初治SCLC局限期n=27，廣泛期n=24。局限期中有19例接受了化放療?；煼桨赴ǎ篍P，EC和IP采集血標(biāo)本時(shí)間點(diǎn)：基線、治療后、復(fù)發(fā)NaitoTetal.JThoracOncol.2012Mar;7(3):512-9.12CTCs對(duì)小細(xì)胞肺癌預(yù)后的影響（日本）51個(gè)連續(xù)病人符合標(biāo)準(zhǔn)亞組分析分期轉(zhuǎn)移器官的數(shù)目血液采集的時(shí)間NaitoTetal.JThoracOncol.2012Mar;7(3):512-9.13亞組分析分期轉(zhuǎn)移器官的數(shù)目血液采集的時(shí)間NaitoTe生存期比較A:基線及治療后CTC均＜8（n=29）B:基線≥8，治療后＜8（n=13）C:治療后≥8（n=7）NaitoTetal.JThoracOncol.2012Mar;7(3):512-9.14生存期比較A:基線及治療后CTC均＜8（n=29）NaitCTCs可作為SCLC的預(yù)測(cè)因子（美國(guó)）前瞻性研究，連續(xù)計(jì)數(shù)CTCs，21例初治SCLC病人，在化療前、每周期治療期間以及復(fù)發(fā)后的CTCs計(jì)數(shù)基線CTCs與疾病分期密切相關(guān)在轉(zhuǎn)移灶≥3個(gè)的患者中位基線CTCs數(shù)、DNA破壞和凋亡水平較高CTCs的下降與治療的緩解率相關(guān)AnjanaRanganathan,etal.2012ASCOAbstract7092.15CTCs可作為SCLC的預(yù)測(cè)因子（美國(guó)）前瞻性研究，連續(xù)計(jì)數(shù)小結(jié)研究提示CTC水平可以強(qiáng)烈的預(yù)測(cè)生存，尤其是廣泛期患者與CTM共同存在，為進(jìn)一步研究SCLC的生物學(xué)及生物標(biāo)志物提供了新的視角CTC的分子分型有可能提供實(shí)時(shí)動(dòng)態(tài)的個(gè)體化信息，需進(jìn)一步探索性研究16小結(jié)研究提示CTC水平可以強(qiáng)烈的預(yù)測(cè)生存，尤其是廣泛期患者1SCLC的分子發(fā)病機(jī)制17SCLC的分子發(fā)病機(jī)制17SCLC發(fā)生的可能分子機(jī)制18SCLC發(fā)生的可能分子機(jī)制18一、可能的分子機(jī)制——抑癌基因P53基因p53失活性突變：90%的SCLC發(fā)生，多數(shù)為DNA結(jié)合區(qū)域的錯(cuò)義突變。重組腺病毒（DC-Ad-p53）的人野生型p53轉(zhuǎn)染至樹(shù)突狀細(xì)胞后，可引發(fā)抗腫瘤反應(yīng)。RB基因超過(guò)90%的SCLC可見(jiàn)Rb的完全缺失或者突變。靶向作用于具有失活或缺失Rb細(xì)胞的藥物可能是SCLC患者治療方向之一。19一、可能的分子機(jī)制——抑癌基因P53基因19抑癌基因相關(guān)臨床研究臨床研究I/II期臨床，DC為基礎(chǔ)的p53疫苗或聯(lián)合化療調(diào)控p53基因不穩(wěn)定細(xì)胞的存活和生長(zhǎng)Hsp90抑制劑，STA-9090治療復(fù)發(fā)或難治性SCLC已進(jìn)入II期臨床試驗(yàn)（NCT01173523）調(diào)控RB基因的異常20抑癌基因相關(guān)臨床研究臨床研究I/II期臨床，DC為基礎(chǔ)的p5二、可能的分子機(jī)制——癌基因21二、可能的分子機(jī)制——癌基因21Bcl-2小分子抑制劑目前有三種Bcl-2小分子抑制劑正在研究中，包括obatoclax、AT-101和ABT-263.均為BH3模仿物，和BH3結(jié)構(gòu)域有高親和性，可抑制多種BCL-2抗凋亡蛋白。BH3模擬小分子Bcl-2抑制劑22Bcl-2小分子抑制劑BH3模擬小分子Bcl-2抑制劑22卡鉑(C)＋依托泊苷(E)聯(lián)合或不聯(lián)合obatoclax(Ob)治療廣泛期小細(xì)胞肺癌的隨機(jī)II期研究

入組標(biāo)準(zhǔn)(n=165)廣泛期SCLC，之前未接受化療ECOGPS0-2≥18歲足夠器官功能無(wú)癥狀腦轉(zhuǎn)移卡鉑(C)＋依托泊苷(E)+Obatoclax：30mg/3hd1-3Obatoclax維持治療至PDn=82卡鉑(C)＋依托泊苷(E)n=82R1:1主要終點(diǎn)：緩解率(RECIST)次要終點(diǎn)OSPFS1年OSQOL安全性研究組對(duì)照組C.J.Langer,I.Albert,P.Kovacs,L.Blakely,etal.ASCO201123卡鉑(C)＋依托泊苷(E)聯(lián)合或不聯(lián)合obatoclax(緩解率治療反應(yīng)包括SD根據(jù)6周后第2次評(píng)估確認(rèn)CR:完全緩解;PR：部分緩解;SD:疾病穩(wěn)定24緩解率治療反應(yīng)包括SD根據(jù)6周后第2次評(píng)估確認(rèn)24總?cè)巳篜FSPS評(píng)分0-1分的人群PFS總?cè)巳篛SPS評(píng)分0-1分的人群OS25總?cè)巳篜FSPS評(píng)分0-1分的人群PFS總?cè)巳篛SPS評(píng)分0研究結(jié)論對(duì)于廣泛期小細(xì)胞肺癌，卡鉑＋依托泊苷化療的基礎(chǔ)上聯(lián)合Obatoclax，客觀緩解率、OS和PFS有延長(zhǎng)的趨勢(shì).Obatoclax減少了一線6周期化療的復(fù)發(fā)率，與體外研究的協(xié)同作用一致.Obatoclax增加了一過(guò)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性，但總的耐受性良好.PS評(píng)分為2分的患者在兩組中的預(yù)后都差。26研究結(jié)論對(duì)于廣泛期小細(xì)胞肺癌，卡鉑＋依托泊苷化療的基礎(chǔ)上聯(lián)合Myc

基因AurorakinasesA&B抑制劑即PF-03814735已完成實(shí)體瘤治療的I期臨床SCLC對(duì)PF-03814735治療敏感，采用基因組整合法發(fā)現(xiàn)Myc基因家族和RB通路與PF-03814735的療效相關(guān)MolCancerTher.2012Jan527Myc基因AurorakinasesA&B抑制劑即EXTRACELLULARSIGNALSCELLMEMBRANEINTRACELLULARSIGNALSCellCycleCDKandgene transcriptionTurnover/degradationbyubiquitin-proteasomepathway(molecularchaperone:HSP90)ErbBfamilyEGFR,HER2/neuIGFR,cytokines,etc.Phospholipids,e.g.LPAPDGFR,c-KITRRasRaf1MEKERKPI3kAktmTormRNAtranslationCellCyclePPPPTyrosineKinaseActivation三、可能分子機(jī)制——信號(hào)通路PI3K/AKT/mTOR途徑28EXTRACELLULARCELLINTRACELLULAP13K/AKT/mTOR途徑29P13K/AKT/mTOR途徑29

mTOR抑制劑：依維莫司(RAD001)治療復(fù)治小細(xì)胞肺癌的Ⅱ期臨床研究

ClinCancerRes.2010;16(23):5900-7.口服依維莫司10mg/天直至疾病進(jìn)展

結(jié)論：依維莫司耐受性較好，但在未經(jīng)選擇的治療后進(jìn)展的SCLC中單藥治療效果有限，治療敏感的小細(xì)胞肺癌患者聯(lián)合用藥時(shí)應(yīng)用依維莫司應(yīng)進(jìn)一步研究。復(fù)治的SCLC30mTOR抑制劑：依維莫司(RAD001)治療復(fù)治SCLC激活Hedgehog信號(hào)通路，該通路參與了氣道上皮細(xì)胞胚胎發(fā)育的形態(tài)發(fā)生和干細(xì)胞形成。在小細(xì)胞肺癌該通路表現(xiàn)異常，該通路的激活維持SCLC生長(zhǎng)。GDC-0449是一種口服的Hh通路的合成抑制物，在Ⅰ期試驗(yàn)中已建立了最大耐受劑量。四、Hedgehog信號(hào)通路31SCLC激活Hedgehog信號(hào)通路，該通路參與了氣道上皮細(xì)正在進(jìn)行的順鉑/依托泊苷聯(lián)合或不聯(lián)合GDC-0449或Cixutumumab治療ES-SCLC的II期臨床試驗(yàn)Arm1Arm2Arm3Cisplatind1andetoposided1-3.Cisplatind1andetoposided1-3.GDC-0449d1-21.Cisplatind1andetoposided1-3.Cixutumumabd1,8,15.主要終點(diǎn):PFS次要終點(diǎn):RR,OS,toxicityN=17732正在進(jìn)行的順鉑/依托泊苷聯(lián)合或不聯(lián)合GDC-0449或Ci五、受體酪氨酸激酶和生長(zhǎng)因子信號(hào)途徑SCLC數(shù)個(gè)受體酪氨酸激酶呈過(guò)表達(dá)包括：—c-Kit—c-Met—胰島素樣生長(zhǎng)因子-1受體—堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子（bFGF或FGF-2）—血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子33五、受體酪氨酸激酶和生長(zhǎng)因子信號(hào)途徑SCLC數(shù)個(gè)受體酪氨酸激抑制VEGF/VEGFR信號(hào)通路TK:tyrosinekinase；PCDE：cisplatin,cyclophosphamide,4’-epidoxorubicinandetoposide;Rs:resistant;S:sensitive;UT:untreated;ns:nonsigificant.34抑制VEGF/VEGFR信號(hào)通路TK:tyrosineki貝伐單抗聯(lián)合化療治療初治的ES-SCLC

隨機(jī)Ⅱ期臨床試驗(yàn)：SALUTE研究設(shè)計(jì)初治廣泛期SCLC隨機(jī)1：1順鉑或卡鉑聯(lián)+依托泊苷+BSC(N=50)順鉑或卡鉑聯(lián)+依托泊苷+貝伐單抗(N=52)主要終點(diǎn)

PFSJClinOncol.201135貝伐單抗聯(lián)合化療治療初治的ES-SCLC

隨機(jī)Ⅱ期臨床試驗(yàn)：結(jié)果結(jié)論：在標(biāo)準(zhǔn)的順鉑或卡鉑聯(lián)合依托泊苷方案中加入貝伐單抗治療小細(xì)胞肺癌，可以提高PFS，毒性反應(yīng)可以耐受。然而，不能提高總體的OS。36結(jié)果結(jié)論：在標(biāo)準(zhǔn)的順鉑或卡鉑聯(lián)合依托泊苷方案中加入貝伐36正在進(jìn)行的口服拓?fù)涮婵德?lián)合貝伐珠單抗治療復(fù)發(fā)小細(xì)胞肺癌的臨床試驗(yàn)C,NCT00698516口服拓?fù)涮婵?貝伐珠單抗（口服拓?fù)涮婵?.3mg/m2，qdx5，貝伐珠單抗15mg/kgIV，d1，3周重復(fù)）主要終點(diǎn):3個(gè)月的PFS次要終點(diǎn):PFS和OS,RR復(fù)發(fā)的SCLCN=5037正在進(jìn)行的口服拓?fù)涮婵德?lián)合貝伐珠單抗治療復(fù)發(fā)小細(xì)胞肺癌的臨床

C-Kit蛋白表達(dá)與突變ClinicalCancerResearchVol.10,4101–4108,June15,2004Histopathology2005,47,517–522.MedOncol(2010)27:1119–1122EuropeanJournalofCancer39(2003)793–799SCLC存在c-kit高表達(dá)，舒尼替尼作用靶點(diǎn)之一是c-Kit。舒尼替尼對(duì)kit9號(hào)外顯子突變胃間質(zhì)瘤患者的療效尤為明顯。小細(xì)胞肺癌高加索裔患者中：

-40%ofSCLC樣品表達(dá)c-kit蛋白，外顯子9和11突變率為2/60和1/60。c-kit表達(dá)與生存無(wú)關(guān)。

-14/22SCLC表現(xiàn)為CD117陽(yáng)性，外顯子11突變陰性。38C-Kit蛋白表達(dá)與突變ClinicalCancerRCabozantinib:MET與VEGFR2的抑制劑初治SCLC100mgXL184Dailyfor12wPRorCRSD主要終點(diǎn)：療效2012,CXL184XL184Placebo次要終點(diǎn)：MET及其下游分子與療效的相關(guān)性39Cabozantinib:MET與VEGFR2的抑制劑PR六、可能分子機(jī)制——細(xì)胞表面標(biāo)志物CD56（NCAM）

神經(jīng)細(xì)胞粘附分子(NCAM）與免疫球蛋白家族相關(guān)，可調(diào)節(jié)神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞的生長(zhǎng)、遷移和分化.約97%的SCLC中可見(jiàn)NCAM。神經(jīng)節(jié)苷脂是細(xì)胞膜組成成分的一種糖脂亞群。作用于細(xì)胞膜受體和粘附分子,在SCLC中表達(dá)增加。40六、可能分子機(jī)制——細(xì)胞表面標(biāo)志物CD56（NCAM）40CD56抑制劑BB10901是人源化鼠單克隆抗體N901，對(duì)CD56細(xì)胞系具有較強(qiáng)的選擇性。一項(xiàng)有關(guān)BB10901在復(fù)發(fā)性SCLC和CD56陽(yáng)性小細(xì)胞癌患者中療效的I/II期臨床試驗(yàn)已經(jīng)開(kāi)展，且試驗(yàn)表明部分患者可觀察到臨床療效且是安全的。這項(xiàng)試驗(yàn)最終的結(jié)果尚未公布。41CD56抑制劑BB10901是人源化鼠單克隆抗體N901，胃泌素釋放肽（GRP）小細(xì)胞肺癌細(xì)胞產(chǎn)生多種神經(jīng)肽，包括GRP和神經(jīng)介素B超過(guò)85%的小細(xì)胞肺癌表達(dá)相關(guān)的GRP受體，神經(jīng)介素B（NMB)受體和蛙皮素受體亞型3（BBR-3)。這些G蛋白偶聯(lián)受體和相關(guān)配體結(jié)合導(dǎo)致多重增殖信號(hào)級(jí)聯(lián)的激活。42胃泌素釋放肽（GRP）小細(xì)胞肺癌細(xì)胞產(chǎn)生多種神經(jīng)肽，包括GRGRP抑制劑抑制劑包括小分子抑制劑、肽類(lèi)對(duì)抗劑和單克隆抗體。臨床前的研究證實(shí)針對(duì)蛙皮素樣肽對(duì)抗劑或中和抗體導(dǎo)致體內(nèi)及體外小細(xì)胞惡性腫瘤生長(zhǎng)的抑制，在Ⅰ期臨床試驗(yàn)中13個(gè)復(fù)發(fā)小細(xì)胞肺癌患者，應(yīng)用抗GRP2A11鼠單克隆抗體治療，一個(gè)患者獲得完全緩解（CR）MichaelJ.etal.Chest1997l;112(1):256-6143GRP抑制劑抑制劑包括小分子抑制劑、肽類(lèi)對(duì)抗劑和單克隆抗體正在進(jìn)行的臨床研究44正在進(jìn)行的臨床研究44Ipilimumab2011年3月25號(hào)美國(guó)FDA批準(zhǔn)了施貴寶公司的ipilimumab,能夠顯著提高晚期治療晚期黑色素瘤的存活率，有效延長(zhǎng)3.5個(gè)月。ipilimumab是細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原4(cytotoxicTlymphocyte-associatedantigen4，CTLA-4)的人源化單克隆抗體CTLA-4是T細(xì)胞免疫反應(yīng)的負(fù)調(diào)控蛋白，可抑制免疫系統(tǒng)抗腫瘤效應(yīng)。45Ipilimumab2011年3月25號(hào)美國(guó)FDA批準(zhǔn)了施貴Ipilimumab作用機(jī)制人細(xì)胞毒T淋巴細(xì)胞抗原γ4（CTLA-4,CD152）特異性單克隆抗體(IgG1κ)，通過(guò)干擾CTLA-4與抗原遞呈細(xì)胞上B7(CD80或CD86)分子的相互作用，阻滯CTLA-4的抑制功能，進(jìn)而增強(qiáng)T細(xì)胞活性。46Ipilimumab作用機(jī)制人細(xì)胞毒T淋巴細(xì)胞抗原γ4（CTIpilimumab在肺癌中臨床研究–CA184041隨機(jī)、雙盲、平行、三組、多中心、II期試驗(yàn)Ipilimumab聯(lián)合紫杉醇/卡鉑與單用紫杉醇/卡鉑比較含ipilimumab的2個(gè)治療組為不同的給藥時(shí)機(jī)同步：從第一周期開(kāi)始聯(lián)合序貫：從第三周期開(kāi)始聯(lián)合入組兩種受試人群IIIb/IV期NSCLCED-SCLC免疫相關(guān)療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（ImmuneRelatedResponseCriteria,irRC)被運(yùn)用AnnalsofOncology,August2,201247Ipilimumab在肺癌中臨床研究–CA184041隨機(jī)CA184-041:研究流程圖同步IPI+Pac/Carbo序貫IPI+Pac/Carbo對(duì)照p+Pac/Carbo

治療期維持期隨訪期CCCCCCCCCCCCCCCCCCppppppppIPIIPIIPIIPIppq3wq12w隨訪期隨訪期

ppIPIIPIIPIIPIIPIIPIIPIIPIRANDOMIZE1:1:1一線StageIIIb/IVNSCLC(n=204)ED-SCLC(n=130)IPI：IpilimumabP:安慰劑C：化療AnnalsofOncology,August2,201248CA184-041:研究流程圖同步序貫對(duì)照治療期維持期隨研究終點(diǎn)指標(biāo)主要研究指標(biāo)是在NSCLC中比較：免疫相關(guān)無(wú)進(jìn)展生存(irPFS)次要研究指標(biāo)ED-SCLC中的irPFS根據(jù)mWHO的PFS總生存(OS)根據(jù)免疫相關(guān)療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(irRC)以及根據(jù)改良WHO標(biāo)準(zhǔn)(mWHO)的最佳總體有效率根據(jù)irRC和mWHO的疾病控制率安全性AnnalsofOncology,August2,201249研究終點(diǎn)指標(biāo)主要研究指標(biāo)是在NSCLC中比較：AnnalsCA184041–SCLCirPFS結(jié)果同步序貫50CA184041–SCLCirPFS結(jié)果同步序貫50CA184041–SCLC總生存AnnalsofOncology,August2,201251CA184041–SCLC總生存AnnalsofOCA184041–SCLC總生存

(序貫組對(duì)比安慰劑組)序貫組OS有改善的趨勢(shì)事后分析也確認(rèn)OS改善趨勢(shì)同步組中沒(méi)有改善趨勢(shì)AnnalsofOncology,August2,201252CA184041–SCLC總生存

(序貫組對(duì)比安慰劑CA184-156:Ipilimumab+EP在1線ED-SCLC中的隨機(jī)、雙盲、III期研究主要終點(diǎn)總生存次要終點(diǎn)接受盲態(tài)研究藥物患者的OS免疫相關(guān)無(wú)進(jìn)展生存(irPFS)根據(jù)mWHO的PFS根據(jù)mWHO的最佳總體有效率（BORR）根據(jù)mWHO的療效持續(xù)時(shí)間入組標(biāo)準(zhǔn)組織學(xué)或細(xì)胞學(xué)確認(rèn)的廣泛期SCLCECOG0-1排除標(biāo)準(zhǔn)既往接受過(guò)針對(duì)肺癌的全身性治療（包括疫苗及靶向治療）不穩(wěn)定的腦轉(zhuǎn)移灶既往嚴(yán)重自身免疫或免疫介導(dǎo)疾病53CA184-156:Ipilimumab+EP在1線CSCO_小細(xì)胞肺癌CSCO_小細(xì)胞肺癌54SCLC面臨的困境總生存期15年沒(méi)有改善1發(fā)病機(jī)制不明確手術(shù)地位的確立放射治療爭(zhēng)議多復(fù)發(fā)/難治SCLC治療難靶向治療無(wú)突破1.ClinicalLungCancer.2012,13:1555SCLC面臨的困境總生存期15年沒(méi)有改善11.Clinica小細(xì)胞肺癌的分子發(fā)病機(jī)制復(fù)雜SCLC具有獨(dú)特的生物學(xué)特征，伴隨著特定的分子和細(xì)胞改變，是多基因參與和協(xié)同作用的疾病。近30年來(lái)，SCLC治療未有明顯改善，迫切需要了解其發(fā)病機(jī)制56小細(xì)胞肺癌的分子發(fā)病機(jī)制復(fù)雜SCLC具有獨(dú)特的生物學(xué)特征，伴理論一：來(lái)自支氣管粘膜，具有上皮細(xì)胞特征理論二：組織干細(xì)胞（Claracelltype）突變或再激活（hedgehog信號(hào)通路）理論三：神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞（NE）是SCLC發(fā)生的優(yōu)勢(shì)細(xì)胞群理論四：細(xì)胞協(xié)同作用和上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT）提示：靶向于神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞&上皮細(xì)胞或肺干細(xì)胞？CancerCell

2011；19:754-64SCLC的細(xì)胞起源57理論一：來(lái)自支氣管粘膜，具有上皮細(xì)胞特征提示：靶向于神經(jīng)內(nèi)SCLC的細(xì)胞起源研究SCLC的細(xì)胞起源，有助于了解SCLC的發(fā)病機(jī)制，為發(fā)現(xiàn)新的治療靶點(diǎn)、生物標(biāo)志物提供依據(jù)。獲取組織的困難限制了SCLC的研究和治療，迫切需要一種新的非侵入性檢測(cè)方法以評(píng)價(jià)治療反應(yīng)、風(fēng)險(xiǎn)及基因型，CTCs滿(mǎn)足上述條件。

58SCLC的細(xì)胞起源研究SCLC的細(xì)胞起源，有助于了解SCL循環(huán)腫瘤細(xì)胞

（CTCs,circulatingtumorcells）CTCs是血液循環(huán)中存在的非血液腫瘤細(xì)胞美國(guó)FDA批準(zhǔn)CTCs用于預(yù)測(cè)轉(zhuǎn)移性乳腺癌、前列腺癌、結(jié)直腸癌的預(yù)后檢測(cè)CTCs有助于了解SCLC的發(fā)病機(jī)制，為發(fā)現(xiàn)新的治療靶點(diǎn)、生物標(biāo)志物提供依據(jù)59循環(huán)腫瘤細(xì)胞

（CTCs,circulatingtumoN=97OSJMHou,etal.JClinOncol.2012Jan17SCLC檢測(cè)CTCs和CTM的分子特征及臨床意義前瞻性、單中心研究(英國(guó)），采用CellSearch檢測(cè)。血標(biāo)本的采集在基線治療前7天內(nèi)及一周期化療后。初治SCLC（標(biāo)準(zhǔn)治療）

85%CTCs(+)

15%CTCs(-)

基線CTCs≥50

CTCs<50

26%CTM(+)

CTM:循環(huán)腫瘤微栓子一周期化療后60N=97OSJMHou,etal.JClin大家應(yīng)該也有點(diǎn)累了，稍作休息大家有疑問(wèn)的，可以詢(xún)問(wèn)和交流61大家應(yīng)該也有點(diǎn)累了，稍作休息大家有疑問(wèn)的，可以詢(xún)問(wèn)和交流8基線CTCs水平與PFS及OS的關(guān)系一周期化療后CTCs水平與PFS及OS的關(guān)系62基線CTCs水平與PFS及OS的關(guān)系一周期化療后CTCs水平CTCs和CTM的分子特征在30個(gè)病人中有18個(gè)病人可以檢測(cè)到Bcl-2表達(dá)，1/3的病人表達(dá)Mcl-1。在這項(xiàng)研究中觀察到化療后CTCs表達(dá)Bcl-2增加，提示CTCs可作為Bcl-2抑制劑藥效監(jiān)控的指標(biāo)。Mcl-1的過(guò)表達(dá)可能預(yù)測(cè)靶向Bcl-2和Bcl-xl的ABT-263的耐藥。63CTCs和CTM的分子特征在30個(gè)病人中有18個(gè)病人可以檢測(cè)研究結(jié)論提示:SCLC的惡性程度高，血行轉(zhuǎn)移發(fā)生早，對(duì)SCLC患者進(jìn)行CTCs的檢測(cè)可能具有更高的靈敏性及指導(dǎo)意義。大多數(shù)SCLC病人外周血中存在CTCs每7.5mL血中CTCs數(shù)值最高>500個(gè)治療后，CTCs陽(yáng)性率下降疾病進(jìn)展時(shí)，CTC水平升高64研究結(jié)論提示:SCLC的惡性程度高，血行轉(zhuǎn)移發(fā)生早，對(duì)SCLCTCs對(duì)小細(xì)胞肺癌預(yù)后的影響（日本）51個(gè)連續(xù)病人符合標(biāo)準(zhǔn)，均為初治SCLC局限期n=27，廣泛期n=24。局限期中有19例接受了化放療?；煼桨赴ǎ篍P，EC和IP采集血標(biāo)本時(shí)間點(diǎn)：基線、治療后、復(fù)發(fā)NaitoTetal.JThoracOncol.2012Mar;7(3):512-9.65CTCs對(duì)小細(xì)胞肺癌預(yù)后的影響（日本）51個(gè)連續(xù)病人符合標(biāo)準(zhǔn)亞組分析分期轉(zhuǎn)移器官的數(shù)目血液采集的時(shí)間NaitoTetal.JThoracOncol.2012Mar;7(3):512-9.66亞組分析分期轉(zhuǎn)移器官的數(shù)目血液采集的時(shí)間NaitoTe生存期比較A:基線及治療后CTC均＜8（n=29）B:基線≥8，治療后＜8（n=13）C:治療后≥8（n=7）NaitoTetal.JThoracOncol.2012Mar;7(3):512-9.67生存期比較A:基線及治療后CTC均＜8（n=29）NaitCTCs可作為SCLC的預(yù)測(cè)因子（美國(guó)）前瞻性研究，連續(xù)計(jì)數(shù)CTCs，21例初治SCLC病人，在化療前、每周期治療期間以及復(fù)發(fā)后的CTCs計(jì)數(shù)基線CTCs與疾病分期密切相關(guān)在轉(zhuǎn)移灶≥3個(gè)的患者中位基線CTCs數(shù)、DNA破壞和凋亡水平較高CTCs的下降與治療的緩解率相關(guān)AnjanaRanganathan,etal.2012ASCOAbstract7092.68CTCs可作為SCLC的預(yù)測(cè)因子（美國(guó)）前瞻性研究，連續(xù)計(jì)數(shù)小結(jié)研究提示CTC水平可以強(qiáng)烈的預(yù)測(cè)生存，尤其是廣泛期患者與CTM共同存在，為進(jìn)一步研究SCLC的生物學(xué)及生物標(biāo)志物提供了新的視角CTC的分子分型有可能提供實(shí)時(shí)動(dòng)態(tài)的個(gè)體化信息，需進(jìn)一步探索性研究69小結(jié)研究提示CTC水平可以強(qiáng)烈的預(yù)測(cè)生存，尤其是廣泛期患者1SCLC的分子發(fā)病機(jī)制70SCLC的分子發(fā)病機(jī)制17SCLC發(fā)生的可能分子機(jī)制71SCLC發(fā)生的可能分子機(jī)制18一、可能的分子機(jī)制——抑癌基因P53基因p53失活性突變：90%的SCLC發(fā)生，多數(shù)為DNA結(jié)合區(qū)域的錯(cuò)義突變。重組腺病毒（DC-Ad-p53）的人野生型p53轉(zhuǎn)染至樹(shù)突狀細(xì)胞后，可引發(fā)抗腫瘤反應(yīng)。RB基因超過(guò)90%的SCLC可見(jiàn)Rb的完全缺失或者突變。靶向作用于具有失活或缺失Rb細(xì)胞的藥物可能是SCLC患者治療方向之一。72一、可能的分子機(jī)制——抑癌基因P53基因19抑癌基因相關(guān)臨床研究臨床研究I/II期臨床，DC為基礎(chǔ)的p53疫苗或聯(lián)合化療調(diào)控p53基因不穩(wěn)定細(xì)胞的存活和生長(zhǎng)Hsp90抑制劑，STA-9090治療復(fù)發(fā)或難治性SCLC已進(jìn)入II期臨床試驗(yàn)（NCT01173523）調(diào)控RB基因的異常73抑癌基因相關(guān)臨床研究臨床研究I/II期臨床，DC為基礎(chǔ)的p5二、可能的分子機(jī)制——癌基因74二、可能的分子機(jī)制——癌基因21Bcl-2小分子抑制劑目前有三種Bcl-2小分子抑制劑正在研究中，包括obatoclax、AT-101和ABT-263.均為BH3模仿物，和BH3結(jié)構(gòu)域有高親和性，可抑制多種BCL-2抗凋亡蛋白。BH3模擬小分子Bcl-2抑制劑75Bcl-2小分子抑制劑BH3模擬小分子Bcl-2抑制劑22卡鉑(C)＋依托泊苷(E)聯(lián)合或不聯(lián)合obatoclax(Ob)治療廣泛期小細(xì)胞肺癌的隨機(jī)II期研究

入組標(biāo)準(zhǔn)(n=165)廣泛期SCLC，之前未接受化療ECOGPS0-2≥18歲足夠器官功能無(wú)癥狀腦轉(zhuǎn)移卡鉑(C)＋依托泊苷(E)+Obatoclax：30mg/3hd1-3Obatoclax維持治療至PDn=82卡鉑(C)＋依托泊苷(E)n=82R1:1主要終點(diǎn)：緩解率(RECIST)次要終點(diǎn)OSPFS1年OSQOL安全性研究組對(duì)照組C.J.Langer,I.Albert,P.Kovacs,L.Blakely,etal.ASCO201176卡鉑(C)＋依托泊苷(E)聯(lián)合或不聯(lián)合obatoclax(緩解率治療反應(yīng)包括SD根據(jù)6周后第2次評(píng)估確認(rèn)CR:完全緩解;PR：部分緩解;SD:疾病穩(wěn)定77緩解率治療反應(yīng)包括SD根據(jù)6周后第2次評(píng)估確認(rèn)24總?cè)巳篜FSPS評(píng)分0-1分的人群PFS總?cè)巳篛SPS評(píng)分0-1分的人群OS78總?cè)巳篜FSPS評(píng)分0-1分的人群PFS總?cè)巳篛SPS評(píng)分0研究結(jié)論對(duì)于廣泛期小細(xì)胞肺癌，卡鉑＋依托泊苷化療的基礎(chǔ)上聯(lián)合Obatoclax，客觀緩解率、OS和PFS有延長(zhǎng)的趨勢(shì).Obatoclax減少了一線6周期化療的復(fù)發(fā)率，與體外研究的協(xié)同作用一致.Obatoclax增加了一過(guò)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性，但總的耐受性良好.PS評(píng)分為2分的患者在兩組中的預(yù)后都差。79研究結(jié)論對(duì)于廣泛期小細(xì)胞肺癌，卡鉑＋依托泊苷化療的基礎(chǔ)上聯(lián)合Myc

基因AurorakinasesA&B抑制劑即PF-03814735已完成實(shí)體瘤治療的I期臨床SCLC對(duì)PF-03814735治療敏感，采用基因組整合法發(fā)現(xiàn)Myc基因家族和RB通路與PF-03814735的療效相關(guān)MolCancerTher.2012Jan580Myc基因AurorakinasesA&B抑制劑即EXTRACELLULARSIGNALSCELLMEMBRANEINTRACELLULARSIGNALSCellCycleCDKandgene transcriptionTurnover/degradationbyubiquitin-proteasomepathway(molecularchaperone:HSP90)ErbBfamilyEGFR,HER2/neuIGFR,cytokines,etc.Phospholipids,e.g.LPAPDGFR,c-KITRRasRaf1MEKERKPI3kAktmTormRNAtranslationCellCyclePPPPTyrosineKinaseActivation三、可能分子機(jī)制——信號(hào)通路PI3K/AKT/mTOR途徑81EXTRACELLULARCELLINTRACELLULAP13K/AKT/mTOR途徑82P13K/AKT/mTOR途徑29

mTOR抑制劑：依維莫司(RAD001)治療復(fù)治小細(xì)胞肺癌的Ⅱ期臨床研究

ClinCancerRes.2010;16(23):5900-7.口服依維莫司10mg/天直至疾病進(jìn)展

結(jié)論：依維莫司耐受性較好，但在未經(jīng)選擇的治療后進(jìn)展的SCLC中單藥治療效果有限，治療敏感的小細(xì)胞肺癌患者聯(lián)合用藥時(shí)應(yīng)用依維莫司應(yīng)進(jìn)一步研究。復(fù)治的SCLC83mTOR抑制劑：依維莫司(RAD001)治療復(fù)治SCLC激活Hedgehog信號(hào)通路，該通路參與了氣道上皮細(xì)胞胚胎發(fā)育的形態(tài)發(fā)生和干細(xì)胞形成。在小細(xì)胞肺癌該通路表現(xiàn)異常，該通路的激活維持SCLC生長(zhǎng)。GDC-0449是一種口服的Hh通路的合成抑制物，在Ⅰ期試驗(yàn)中已建立了最大耐受劑量。四、Hedgehog信號(hào)通路84SCLC激活Hedgehog信號(hào)通路，該通路參與了氣道上皮細(xì)正在進(jìn)行的順鉑/依托泊苷聯(lián)合或不聯(lián)合GDC-0449或Cixutumumab治療ES-SCLC的II期臨床試驗(yàn)Arm1Arm2Arm3Cisplatind1andetoposided1-3.Cisplatind1andetoposided1-3.GDC-0449d1-21.Cisplatind1andetoposided1-3.Cixutumumabd1,8,15.主要終點(diǎn):PFS次要終點(diǎn):RR,OS,toxicityN=17785正在進(jìn)行的順鉑/依托泊苷聯(lián)合或不聯(lián)合GDC-0449或Ci五、受體酪氨酸激酶和生長(zhǎng)因子信號(hào)途徑SCLC數(shù)個(gè)受體酪氨酸激酶呈過(guò)表達(dá)包括：—c-Kit—c-Met—胰島素樣生長(zhǎng)因子-1受體—堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子（bFGF或FGF-2）—血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子86五、受體酪氨酸激酶和生長(zhǎng)因子信號(hào)途徑SCLC數(shù)個(gè)受體酪氨酸激抑制VEGF/VEGFR信號(hào)通路TK:tyrosinekinase；PCDE：cisplatin,cyclophosphamide,4’-epidoxorubicinandetoposide;Rs:resistant;S:sensitive;UT:untreated;ns:nonsigificant.87抑制VEGF/VEGFR信號(hào)通路TK:tyrosineki貝伐單抗聯(lián)合化療治療初治的ES-SCLC

隨機(jī)Ⅱ期臨床試驗(yàn)：SALUTE研究設(shè)計(jì)初治廣泛期SCLC隨機(jī)1：1順鉑或卡鉑聯(lián)+依托泊苷+BSC(N=50)順鉑或卡鉑聯(lián)+依托泊苷+貝伐單抗(N=52)主要終點(diǎn)

PFSJClinOncol.201188貝伐單抗聯(lián)合化療治療初治的ES-SCLC

隨機(jī)Ⅱ期臨床試驗(yàn)：結(jié)果結(jié)論：在標(biāo)準(zhǔn)的順鉑或卡鉑聯(lián)合依托泊苷方案中加入貝伐單抗治療小細(xì)胞肺癌，可以提高PFS，毒性反應(yīng)可以耐受。然而，不能提高總體的OS。89結(jié)果結(jié)論：在標(biāo)準(zhǔn)的順鉑或卡鉑聯(lián)合依托泊苷方案中加入貝伐36正在進(jìn)行的口服拓?fù)涮婵德?lián)合貝伐珠單抗治療復(fù)發(fā)小細(xì)胞肺癌的臨床試驗(yàn)C,NCT00698516口服拓?fù)涮婵?貝伐珠單抗（口服拓?fù)涮婵?.3mg/m2，qdx5，貝伐珠單抗15mg/kgIV，d1，3周重復(fù)）主要終點(diǎn):3個(gè)月的PFS次要終點(diǎn):PFS和OS,RR復(fù)發(fā)的SCLCN=5090正在進(jìn)行的口服拓?fù)涮婵德?lián)合貝伐珠單抗治療復(fù)發(fā)小細(xì)胞肺癌的臨床

C-Kit蛋白表達(dá)與突變ClinicalCancerResearchVol.10,4101–4108,June15,2004Histopathology2005,47,517–522.MedOncol(2010)27:1119–1122EuropeanJournalofCancer39(2003)793–799SCLC存在c-kit高表達(dá)，舒尼替尼作用靶點(diǎn)之一是c-Kit。舒尼替尼對(duì)kit9號(hào)外顯子突變胃間質(zhì)瘤患者的療效尤為明顯。小細(xì)胞肺癌高加索裔患者中：

-40%ofSCLC樣品表達(dá)c-kit蛋白，外顯子9和11突變率為2/60和1/60。c-kit表達(dá)與生存無(wú)關(guān)。

-14/22SCLC表現(xiàn)為CD117陽(yáng)性，外顯子11突變陰性。91C-Kit蛋白表達(dá)與突變ClinicalCancerRCabozantinib:MET與VEGFR2的抑制劑初治SCLC100mgXL184Dailyfor12wPRorCRSD主要終點(diǎn)：療效2012,CXL184XL184Placebo次要終點(diǎn)：MET及其下游分子與療效的相關(guān)性92Cabozantinib:MET與VEGFR2的抑制劑PR六、可能分子機(jī)制——細(xì)胞表面標(biāo)志物CD56（NCAM）

神經(jīng)細(xì)胞粘附分子(NCAM）與免疫球蛋白家族相關(guān)，可調(diào)節(jié)神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞的生長(zhǎng)、遷移和分化.約97%的SCLC中可見(jiàn)NCAM。神經(jīng)節(jié)苷脂是細(xì)胞膜組成成分的一種糖脂亞群。作用于細(xì)胞膜受體和粘附分子,在SCLC中表達(dá)增加。93六、可能分子機(jī)制——細(xì)胞表面標(biāo)志物CD56（NCAM）40CD56抑制劑BB10901是人源化鼠單克隆抗體N901，對(duì)CD56細(xì)胞系具有較強(qiáng)的選擇性。一項(xiàng)有關(guān)BB10901在復(fù)發(fā)性SCLC和CD56陽(yáng)性小細(xì)胞癌患者中療效的I/II期臨床試驗(yàn)已經(jīng)開(kāi)展，且試驗(yàn)表明部分患者可觀察到臨床療效且是安全的。這項(xiàng)試驗(yàn)最終的結(jié)果尚未公布。94CD56抑制劑BB10901是人源化鼠單克隆抗體N901，胃泌素釋放肽（GRP）小細(xì)胞肺癌細(xì)胞產(chǎn)生多種神經(jīng)肽，包括GRP和神經(jīng)介素B超過(guò)85%的小細(xì)胞肺癌表達(dá)相關(guān)的GRP受體，神經(jīng)介素B（NMB)受體和蛙皮素受體亞型3（BBR-3)。這些G蛋白偶聯(lián)受體和相關(guān)配體結(jié)合導(dǎo)致多重增殖信號(hào)級(jí)聯(lián)的激活。95胃泌素釋放肽（GRP）小細(xì)胞肺癌細(xì)胞產(chǎn)生多種神經(jīng)肽，包括GRGRP抑制劑抑制劑包括小分子抑制劑、肽類(lèi)對(duì)抗劑和單克隆抗體。臨床前的研究證實(shí)針對(duì)蛙皮素樣肽對(duì)抗劑或中和抗體導(dǎo)致體內(nèi)及體外小細(xì)胞惡性腫瘤生長(zhǎng)的抑制，在Ⅰ期臨床試驗(yàn)中13個(gè)復(fù)發(fā)小細(xì)胞肺癌患者，應(yīng)用抗GRP2A11鼠單克隆抗體治療，一個(gè)患者獲得完全緩解（CR）MichaelJ.etal.Chest1997l;112(1):256-6196GRP抑制劑抑制劑包括小分子抑制劑、肽類(lèi)對(duì)抗劑和單克隆抗體正在進(jìn)行的臨床研究97正在進(jìn)行的臨床研究44Ipilimumab2011年3月25號(hào)美國(guó)F