臨床藥理學(xué)-遺傳藥理學(xué)與臨床用藥-課件

第10章遺傳藥理學(xué)與臨床用藥1ppt課件第10章遺傳藥理學(xué)與臨床用藥1ppt課件主要內(nèi)容遺傳藥理學(xué)的基本概念

遺傳因素對(duì)藥動(dòng)學(xué)的影響

藥物氧化代謝酶的基因多態(tài)性藥物代謝轉(zhuǎn)移酶基因多態(tài)性藥物轉(zhuǎn)運(yùn)體基因多態(tài)性

遺傳因素對(duì)藥效學(xué)的影響

藥物效應(yīng)酶的基因多態(tài)性藥物受體基因多態(tài)性

2ppt課件主要內(nèi)容遺傳藥理學(xué)的基本概念2ppt課件遺傳藥理學(xué)（Pharmacogenetics）

定義研究?jī)?nèi)容①探討藥物反應(yīng)個(gè)體差異與遺傳的關(guān)系；②闡明遺傳變異的分子基礎(chǔ)和臨床意義；③建立藥物引起異常反應(yīng)的預(yù)測(cè)方法；④分析藥物對(duì)遺傳基因的影響；⑤研究遺傳病的藥物治療和基因治療。3ppt課件遺傳藥理學(xué)（Pharmacogenetics）3ppt課件

第一節(jié)

遺傳藥理學(xué)的基本概念4ppt課件第一節(jié)

遺傳藥理學(xué)的基本概念4ppt課件遺傳多態(tài)性（geneticpolymorphism）

單核苷酸多態(tài)性（singlenucleotidepolymorphisms,SNPs）

單倍體（haplotype）

連鎖不平衡（linkagedisequilibrium,LD）限制性片段長度多態(tài)性（restrictionfragmentlengthpolymorphism,RFLP）5ppt課件遺傳多態(tài)性（geneticpolymorphism）5pp單基因遺傳①常染色體顯性遺傳；②常染色體隱性遺傳；③X連鎖顯性遺傳；④X連鎖隱性遺傳。多基因遺傳6ppt課件單基因遺傳6ppt課件第二節(jié)

遺傳因素對(duì)藥動(dòng)學(xué)的影響

7ppt課件第二節(jié)

遺傳因素對(duì)藥動(dòng)學(xué)的影響7ppt課件吸收：內(nèi)因子缺乏與幼年型惡性貧血；分布：遺傳性甲狀腺素結(jié)合球蛋白缺陷與甲亢；代謝：CYP2C19的遺傳多態(tài)性與抗?jié)冎委煟慌判梗河袡C(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)肽基因突變與新生兒高膽紅素血癥。概述8ppt課件吸收：內(nèi)因子缺乏與幼年型惡性貧血；概述8ppt課件常見引起藥物代謝和轉(zhuǎn)運(yùn)缺陷的酶或蛋白藥物氧化代謝酶的基因多態(tài)性

CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、CYP3A4/5藥物代謝轉(zhuǎn)移酶的基因多態(tài)性

UGT、GST、NAT藥物轉(zhuǎn)運(yùn)體的基因多態(tài)性

OATP、P-gp9ppt課件常見引起藥物代謝和轉(zhuǎn)運(yùn)缺陷的酶或蛋白9ppt課件一、藥物氧化代謝酶的基因多態(tài)性10ppt課件一、藥物氧化代謝酶的基因多態(tài)性10ppt課件CYP2C9基因定位：10q24.2?；蚪Y(jié)構(gòu)：9個(gè)外顯子、8個(gè)內(nèi)含子，全長55kb，編碼490個(gè)氨基酸的蛋白。功能：催化約12%臨床常用藥物，包括藥物（華法林、甲苯磺丁脲）、前藥（如環(huán)磷酰胺）和前致癌物、激素和內(nèi)源性物質(zhì)（如孕酮、睪酮。）等位基因多態(tài)性：CYP2C9*2~*12

。對(duì)藥物作用的影響：

CYP2C9*3、CYP2C9*2—華法林；

CYP2C9*3—甲苯磺丁脲、格列吡嗪。11ppt課件CYP2C911ppt課件2.CYP2C19基因定位：10q24.1~24.3。基因結(jié)構(gòu)：9個(gè)外顯子和5個(gè)內(nèi)含子，全長約55kb。代謝底物：藥物（S-美芬妥英、奧美拉唑、普萘洛爾、地西泮、氯胍、丙米嗪、黃體酮等）。等位基因：18種人群分型為強(qiáng)代謝型（EMs）、弱代謝型（PMs）。對(duì)藥物作用的影響：

PM與抗?jié)儾∷幬锆熜В?/p>

CYP2C19*2可導(dǎo)致特羅地林

。12ppt課件2.CYP2C1912ppt課件3.CYP2D6基因定位：22q13.1?；蚪Y(jié)構(gòu)：全長9432bp，編碼497個(gè)氨基酸的蛋白。代謝底物：多達(dá)80余種。突變基因：70多種。 人群分型為超強(qiáng)代謝者(UM)、強(qiáng)代謝者(EM)、中強(qiáng)代謝者(IM)、弱代謝者(PM)。對(duì)藥物作用的影響：

PM—氟西汀、抗精神病類藥物。13ppt課件3.CYP2D613ppt課件經(jīng)CYP2D6代謝的藥物14ppt課件經(jīng)CYP2D6代謝的藥物14ppt課件4.CYP3A基因定位：q21.3~22.1。代謝底物：介導(dǎo)50％經(jīng)CYP450代謝的藥物作用，如咪達(dá)唑侖、芬太尼、洛伐他汀、辛伐他汀。等位基因：

CYP3A4：30余種，CYP3A4*1B~CYP3A4*19。 CYP3A5：CYP3A5*1A~CYP3A5*7。對(duì)藥物作用的影響

CYP3A5*3：

咪達(dá)唑侖。15ppt課件4.CYP3A15ppt課件二、藥物代謝轉(zhuǎn)移酶基因多態(tài)性16ppt課件二、藥物代謝轉(zhuǎn)移酶基因多態(tài)性16ppt課件尿苷二磷酸-葡糖醛酸轉(zhuǎn)移酶 （UDP-glucuronosyltransgerase,UGT）家族成員：19種，UGT1和UGT2最重要。UGT1基因定位：2q37?；蚪Y(jié)構(gòu)：13種不同外顯子和4個(gè)共同外顯子。亞家族成員：UGT1A1、1A3~10。對(duì)藥物作用的影響：

UGT1A1*28——伊立替康；

UGT1A9*3——霉酚酸酯。17ppt課件尿苷二磷酸-葡糖醛酸轉(zhuǎn)移酶17ppt課件UGT2基因定位：4q13。亞家族成員：UGT2A、UGT2B。18ppt課件UGT218ppt課件2.谷胱甘肽S-轉(zhuǎn)移酶（glutathioneS-transferase,GST）

基因多態(tài)性：GSTM1、GSTT1、GSTP1。

對(duì)藥物作用的影響：

GSTP1：氟尿嘧啶-奧沙利鉑治療。人類GST分型及染色體定位19ppt課件2.谷胱甘肽S-轉(zhuǎn)移酶基因多態(tài)性：GSTM1、GSTT13.N-乙?；D(zhuǎn)移酶（N-acetyltransferase,NAT）亞型：NAT1、NAT2?；蚨ㄎ唬?p21.1~23.1，87%同源性。等位基因多態(tài)性：NAT1：野生型：NAT1*4；

突變型：NAT1*3、NAT1*10、NAT1*11NAT1*14、NAT1*15、NAT1*17

。NAT2：野生型：NAT2*4；

突變型：NAT2*5A、NAT2*5B、NAT2*5C

NAT2*6A、NAT2*6B、NAT2*7BNAT2*13、NAT2*14A。20ppt課件3.N-乙?；D(zhuǎn)移酶（N-acetyltransferas乙?；x多態(tài)性與藥物效應(yīng)

21ppt課件乙酰化代謝多態(tài)性與藥物效應(yīng)21ppt課件三、藥物轉(zhuǎn)運(yùn)體基因多態(tài)性22ppt課件三、藥物轉(zhuǎn)運(yùn)體基因多態(tài)性22ppt課件有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)肽（organicanion-transportingpolypeptide,OATP）家族成員：11個(gè)。功能：轉(zhuǎn)運(yùn)多種內(nèi)源物（如甲狀腺激素、類前列腺素）和外源物（如心血管系統(tǒng)藥、非甾體類肌松藥）?；蚨鄳B(tài)性對(duì)藥物作用的影響：

OATP1B1：OATP1B1*5—普伐他汀、伊立替康；OATP2B1：G1564T突變—磺溴酞鈉。23ppt課件有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)肽23ppt課件2.P-糖蛋白（P-glycoprotein,P-gp）基因定位：7q21.1，由MDR1基因編碼。相對(duì)分子質(zhì)量：170000。作用底物：較為廣泛，包括多種抗腫瘤藥、抗生素、心血管系統(tǒng)藥、強(qiáng)心苷類、β-受體阻滯藥等?；蚨鄳B(tài)性：48個(gè)SNPs，有種族差異。

對(duì)藥物作用的影響：

MDR13435TT基因型—地高辛；

MDR1*2—伊立替康。24ppt課件2.P-糖蛋白（P-glycoprotein,P-gp）

第三節(jié)

遺傳因素對(duì)藥效學(xué)的影響25ppt課件第三節(jié)

遺傳因素對(duì)藥效學(xué)的影響25ppt課件一、藥物效應(yīng)酶的基因多態(tài)性26ppt課件一、藥物效應(yīng)酶的基因多態(tài)性26ppt課件

1.葡萄糖-6-磷酸脫氫酶（glucose-6-phosphatedehydrogenase,G-6-PD）磷酸戊糖旁路代謝與谷胱甘肽保護(hù)作用27ppt課件1.葡萄糖-6-磷酸脫氫酶磷酸戊糖旁路代謝與谷胱甘肽保護(hù)等位基因：在X染色體長臂，長20kb，含一個(gè)長1548bp的編碼序列，表現(xiàn)多態(tài)性，有種族差異；對(duì)藥物的影響：服用某些藥物（如抗瘧藥、解熱鎮(zhèn)痛藥、抗菌藥）和食物后，可出現(xiàn)急性溶血（X連鎖不完全顯性遺傳）。28ppt課件等位基因：在X染色體長臂，長20kb，含一個(gè)長1548b2.維生素K環(huán)氧化物還原酶

(vitaminKepoxidereductase,VKOR)

香豆素類藥物的抗凝作用29ppt課件2.維生素K環(huán)氧化物還原酶香豆素類藥物的抗凝作用29pVKORC1基因（主要亞單位）基因定位：16q11.2，全長約4kb。

基因多態(tài)性：

常見：C1173T、G3730A、G-1639AG1639A與C1173T存在連鎖不平衡效應(yīng)有種族和個(gè)體差異。對(duì)藥物作用的影響：

影響華法林的用藥劑量；可出現(xiàn)香豆素類耐受（屬常染色體顯性遺傳）。30ppt課件VKORC1基因（主要亞單位）30ppt課件二、藥物受體基因多態(tài)性

31ppt課件二、藥物受體基因多態(tài)性31ppt課件1.

1腎上腺素受體（1adrenergicreceptor）基因定位：10q24~26，全長2.4kb。SNPs位點(diǎn)：＞18個(gè)，11個(gè)置換，7個(gè)顛換?；蚨鄳B(tài)性：A145G、G1165C。對(duì)藥物作用的影響：

1受體阻滯劑抗高血壓病的治療效果；與Ser49Gly及Gly389Arg多態(tài)性的單倍體有關(guān)；1腎上腺素受體單倍體可作為美托洛爾抗高血壓療效的預(yù)測(cè)指標(biāo)。32ppt課件1.1腎上腺素受體（1adrenergicrece2.血管緊張素Ⅱ1型受體（angiotensinⅡtypeⅠreceptor,AT1）基因定位：3q21~25，有5個(gè)外顯子，編碼含359個(gè)氨基酸殘基的受體蛋白。SNPs位點(diǎn)：5個(gè)

T573C、A1062G、A1166C、G1517T、A1878G。與高血壓發(fā)病和藥物作用的關(guān)系

A1166C突變—血管緊張素Ⅱ反應(yīng)性；

A1166C多態(tài)性—洛沙坦抑制高血壓性心臟病膠原蛋白形成。33ppt課件2.血管緊張素Ⅱ1型受體33ppt課件第10章遺傳藥理學(xué)與臨床用藥34ppt課件第10章遺傳藥理學(xué)與臨床用藥1ppt課件主要內(nèi)容遺傳藥理學(xué)的基本概念

遺傳因素對(duì)藥動(dòng)學(xué)的影響

藥物氧化代謝酶的基因多態(tài)性藥物代謝轉(zhuǎn)移酶基因多態(tài)性藥物轉(zhuǎn)運(yùn)體基因多態(tài)性

遺傳因素對(duì)藥效學(xué)的影響

藥物效應(yīng)酶的基因多態(tài)性藥物受體基因多態(tài)性

35ppt課件主要內(nèi)容遺傳藥理學(xué)的基本概念2ppt課件遺傳藥理學(xué)（Pharmacogenetics）

定義研究?jī)?nèi)容①探討藥物反應(yīng)個(gè)體差異與遺傳的關(guān)系；②闡明遺傳變異的分子基礎(chǔ)和臨床意義；③建立藥物引起異常反應(yīng)的預(yù)測(cè)方法；④分析藥物對(duì)遺傳基因的影響；⑤研究遺傳病的藥物治療和基因治療。36ppt課件遺傳藥理學(xué)（Pharmacogenetics）3ppt課件

第一節(jié)

遺傳藥理學(xué)的基本概念37ppt課件第一節(jié)

遺傳藥理學(xué)的基本概念4ppt課件遺傳多態(tài)性（geneticpolymorphism）

單核苷酸多態(tài)性（singlenucleotidepolymorphisms,SNPs）

單倍體（haplotype）

連鎖不平衡（linkagedisequilibrium,LD）限制性片段長度多態(tài)性（restrictionfragmentlengthpolymorphism,RFLP）38ppt課件遺傳多態(tài)性（geneticpolymorphism）5pp單基因遺傳①常染色體顯性遺傳；②常染色體隱性遺傳；③X連鎖顯性遺傳；④X連鎖隱性遺傳。多基因遺傳39ppt課件單基因遺傳6ppt課件第二節(jié)

遺傳因素對(duì)藥動(dòng)學(xué)的影響

40ppt課件第二節(jié)

遺傳因素對(duì)藥動(dòng)學(xué)的影響7ppt課件吸收：內(nèi)因子缺乏與幼年型惡性貧血；分布：遺傳性甲狀腺素結(jié)合球蛋白缺陷與甲亢；代謝：CYP2C19的遺傳多態(tài)性與抗?jié)冎委?；排泄：有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)肽基因突變與新生兒高膽紅素血癥。概述41ppt課件吸收：內(nèi)因子缺乏與幼年型惡性貧血；概述8ppt課件常見引起藥物代謝和轉(zhuǎn)運(yùn)缺陷的酶或蛋白藥物氧化代謝酶的基因多態(tài)性

CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、CYP3A4/5藥物代謝轉(zhuǎn)移酶的基因多態(tài)性

UGT、GST、NAT藥物轉(zhuǎn)運(yùn)體的基因多態(tài)性

OATP、P-gp42ppt課件常見引起藥物代謝和轉(zhuǎn)運(yùn)缺陷的酶或蛋白9ppt課件一、藥物氧化代謝酶的基因多態(tài)性43ppt課件一、藥物氧化代謝酶的基因多態(tài)性10ppt課件CYP2C9基因定位：10q24.2。基因結(jié)構(gòu)：9個(gè)外顯子、8個(gè)內(nèi)含子，全長55kb，編碼490個(gè)氨基酸的蛋白。功能：催化約12%臨床常用藥物，包括藥物（華法林、甲苯磺丁脲）、前藥（如環(huán)磷酰胺）和前致癌物、激素和內(nèi)源性物質(zhì)（如孕酮、睪酮。）等位基因多態(tài)性：CYP2C9*2~*12

。對(duì)藥物作用的影響：

CYP2C9*3、CYP2C9*2—華法林；

CYP2C9*3—甲苯磺丁脲、格列吡嗪。44ppt課件CYP2C911ppt課件2.CYP2C19基因定位：10q24.1~24.3。基因結(jié)構(gòu)：9個(gè)外顯子和5個(gè)內(nèi)含子，全長約55kb。代謝底物：藥物（S-美芬妥英、奧美拉唑、普萘洛爾、地西泮、氯胍、丙米嗪、黃體酮等）。等位基因：18種人群分型為強(qiáng)代謝型（EMs）、弱代謝型（PMs）。對(duì)藥物作用的影響：

PM與抗?jié)儾∷幬锆熜В?/p>

CYP2C19*2可導(dǎo)致特羅地林

。45ppt課件2.CYP2C1912ppt課件3.CYP2D6基因定位：22q13.1。基因結(jié)構(gòu)：全長9432bp，編碼497個(gè)氨基酸的蛋白。代謝底物：多達(dá)80余種。突變基因：70多種。 人群分型為超強(qiáng)代謝者(UM)、強(qiáng)代謝者(EM)、中強(qiáng)代謝者(IM)、弱代謝者(PM)。對(duì)藥物作用的影響：

PM—氟西汀、抗精神病類藥物。46ppt課件3.CYP2D613ppt課件經(jīng)CYP2D6代謝的藥物47ppt課件經(jīng)CYP2D6代謝的藥物14ppt課件4.CYP3A基因定位：q21.3~22.1。代謝底物：介導(dǎo)50％經(jīng)CYP450代謝的藥物作用，如咪達(dá)唑侖、芬太尼、洛伐他汀、辛伐他汀。等位基因：

CYP3A4：30余種，CYP3A4*1B~CYP3A4*19。 CYP3A5：CYP3A5*1A~CYP3A5*7。對(duì)藥物作用的影響

CYP3A5*3：

咪達(dá)唑侖。48ppt課件4.CYP3A15ppt課件二、藥物代謝轉(zhuǎn)移酶基因多態(tài)性49ppt課件二、藥物代謝轉(zhuǎn)移酶基因多態(tài)性16ppt課件尿苷二磷酸-葡糖醛酸轉(zhuǎn)移酶 （UDP-glucuronosyltransgerase,UGT）家族成員：19種，UGT1和UGT2最重要。UGT1基因定位：2q37?；蚪Y(jié)構(gòu)：13種不同外顯子和4個(gè)共同外顯子。亞家族成員：UGT1A1、1A3~10。對(duì)藥物作用的影響：

UGT1A1*28——伊立替康；

UGT1A9*3——霉酚酸酯。50ppt課件尿苷二磷酸-葡糖醛酸轉(zhuǎn)移酶17ppt課件UGT2基因定位：4q13。亞家族成員：UGT2A、UGT2B。51ppt課件UGT218ppt課件2.谷胱甘肽S-轉(zhuǎn)移酶（glutathioneS-transferase,GST）

基因多態(tài)性：GSTM1、GSTT1、GSTP1。

對(duì)藥物作用的影響：

GSTP1：氟尿嘧啶-奧沙利鉑治療。人類GST分型及染色體定位52ppt課件2.谷胱甘肽S-轉(zhuǎn)移酶基因多態(tài)性：GSTM1、GSTT13.N-乙酰基轉(zhuǎn)移酶（N-acetyltransferase,NAT）亞型：NAT1、NAT2?；蚨ㄎ唬?p21.1~23.1，87%同源性。等位基因多態(tài)性：NAT1：野生型：NAT1*4；

突變型：NAT1*3、NAT1*10、NAT1*11NAT1*14、NAT1*15、NAT1*17

。NAT2：野生型：NAT2*4；

突變型：NAT2*5A、NAT2*5B、NAT2*5C

NAT2*6A、NAT2*6B、NAT2*7BNAT2*13、NAT2*14A。53ppt課件3.N-乙?；D(zhuǎn)移酶（N-acetyltransferas乙酰化代謝多態(tài)性與藥物效應(yīng)

54ppt課件乙?；x多態(tài)性與藥物效應(yīng)21ppt課件三、藥物轉(zhuǎn)運(yùn)體基因多態(tài)性55ppt課件三、藥物轉(zhuǎn)運(yùn)體基因多態(tài)性22ppt課件有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)肽（organicanion-transportingpolypeptide,OATP）家族成員：11個(gè)。功能：轉(zhuǎn)運(yùn)多種內(nèi)源物（如甲狀腺激素、類前列腺素）和外源物（如心血管系統(tǒng)藥、非甾體類肌松藥）。基因多態(tài)性對(duì)藥物作用的影響：

OATP1B1：OATP1B1*5—普伐他汀、伊立替康；OATP2B1：G1564T突變—磺溴酞鈉。56ppt課件有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)肽23ppt課件2.P-糖蛋白（P-glycoprotein,P-gp）基因定位：7q21.1，由MDR1基因編碼。相對(duì)分子質(zhì)量：170000。作用底物：較為廣泛，包括多種抗腫瘤藥、抗生素、心血管系統(tǒng)藥、強(qiáng)心苷類、β-受體阻滯藥等。基因多態(tài)性：48個(gè)SNPs，有種族差異。

對(duì)藥物作用的影響：

MDR13435TT基因型—地高辛；

MDR1*2—伊立替康。57ppt課件2.P-糖蛋白（P-glycoprotein,P-gp）

第三節(jié)

遺傳因素對(duì)藥效學(xué)的影響58ppt課件第三節(jié)

遺傳因素對(duì)藥效學(xué)的影響25ppt課件一、藥物效應(yīng)酶的基因多態(tài)性59ppt課件一、藥物效應(yīng)酶的基因多態(tài)性26ppt課件

1.葡萄糖-6-磷酸脫氫酶（glucose-6-phosphatedehydrogenase,G-6-PD）磷酸戊糖旁路代謝與谷胱甘肽保護(hù)作用60ppt課件1.葡萄糖-6-磷酸脫氫酶磷酸戊糖旁路代謝與谷胱甘肽保護(hù)等位基因：在X染色體長臂，長20kb，含一個(gè)長1548bp的編碼序列，表現(xiàn)多態(tài)性，有種族差異；對(duì)藥物的影響