醫(yī)學(xué)科研設(shè)計(jì)

醫(yī)學(xué)科研設(shè)計(jì)DesignofMedicalResearch

第一章概述一、定義：科學(xué)研究具體內(nèi)容、方法的設(shè)想和計(jì)劃安排二、目的：保證科研結(jié)果符合四性

1.有用性

2.獨(dú)創(chuàng)性

3.可重復(fù)性

4.經(jīng)濟(jì)性三、類型

1.專業(yè)設(shè)計(jì)運(yùn)用專業(yè)理論技術(shù)知識解決實(shí)驗(yàn)觀察結(jié)果的有用性和獨(dú)創(chuàng)性，驗(yàn)證專業(yè)假說。

2.實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)（統(tǒng)計(jì)學(xué)設(shè)計(jì)）運(yùn)用統(tǒng)計(jì)學(xué)知識和方法來進(jìn)行設(shè)計(jì)，解決實(shí)驗(yàn)觀察結(jié)果的重復(fù)性、經(jīng)濟(jì)性，保證實(shí)驗(yàn)觀察結(jié)果的精確性，結(jié)論的可靠性和重復(fù)性。四、步驟

1.選題—提出問題和分析問題

2.收集情報(bào)，明確主攻方向

3.提出假說—提出對有關(guān)問題的假定答案4.具體設(shè)計(jì)一些實(shí)驗(yàn)觀察內(nèi)容和方法，驗(yàn)證假說5.具體規(guī)定收集資料（數(shù)據(jù)）的基本輪廓及擬用的統(tǒng)計(jì)分析方法和表達(dá)方式第二章科研選題科學(xué)研究—運(yùn)用科學(xué)的方法，產(chǎn)生新知識的具有創(chuàng)造性或創(chuàng)新性的活動。一、選題的意義1.科研的戰(zhàn)略性決策要奪得科學(xué)王冠的明珠就要有一個明確的戰(zhàn)略性的選擇每項(xiàng)科研工作的起點(diǎn)關(guān)系到科研工作方向正確與否，成果可及與否，水平高低等關(guān)鍵性的決策2.貫穿全部科研工作的主導(dǎo)思想，指導(dǎo)科研工作各項(xiàng)設(shè)計(jì)安排的主線研究對象、方法、觀察指標(biāo)的選擇資料處理的方式結(jié)果的分析與討論二、選題的程序和要求（一）提出問題—初始意念

1.什么是思想火花提出問題是任何醫(yī)學(xué)研究活動開始的第一步，科學(xué)研究的過程就是提出問題和解決問題的過程問題線索在人們腦海里的瞬時(shí)閃念稱思想火花，哲學(xué)上叫初始意念

2.思想火花是每項(xiàng)科研工作的思想起點(diǎn)，非?？少F弗來明發(fā)現(xiàn)青霉素例子

3.火花到哪里去捕捉從醫(yī)學(xué)實(shí)踐中來依賴于科技工作者的素質(zhì)倫琴發(fā)現(xiàn)X射線科技工作者的素質(zhì)智力因素—專業(yè)知識、關(guān)聯(lián)知識非智力因素—敏銳的觀察力、豐富的想象力及時(shí)捕捉機(jī)會，點(diǎn)燃智慧火花4.矛盾、差異是提出問題、形成意念的生長點(diǎn)，要珍惜，不可輕易丟掉本人觀察和經(jīng)驗(yàn)與前人既往觀察和經(jīng)驗(yàn)不同前人觀察結(jié)果和經(jīng)驗(yàn)相互矛盾，出現(xiàn)不同（二）查閱文獻(xiàn)，建立科學(xué)假說

1.建立科學(xué)假說是選題的核心和靈魂假說的正確與否從根本上決定科研工作的成敗假說水平的高低決定科研成果水平的高低

2.科學(xué)假說具有兩個明顯特點(diǎn)一是它的科學(xué)性，有一定的事實(shí)根據(jù)有科學(xué)論證另一個是它的假定性，尚未得到實(shí)踐證明，有假定的性質(zhì)，包含有猜測的因素，有預(yù)見成分

3.科學(xué)的假說要符合4條基本原則符合自然科學(xué)基本原則基于既往的科學(xué)資料具有個人的實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)可被重復(fù)證實(shí)

4.建立和運(yùn)用科學(xué)假說，注意如下幾點(diǎn)是有益的基于科學(xué)假說的兩個特征，建立假說必需有根有據(jù)，又要大膽創(chuàng)新要善于抓住那些已知的理論解釋不了的事實(shí)和現(xiàn)象，要重視科學(xué)探索中“機(jī)遇”，要隨時(shí)記錄自己的“思想閃光”要善于進(jìn)行理論思維，注意培養(yǎng)和鍛煉自己的判斷力和想象力，要養(yǎng)成對一切未經(jīng)科學(xué)解釋的現(xiàn)象進(jìn)行思考的習(xí)慣現(xiàn)代醫(yī)學(xué)發(fā)展的綜合性特點(diǎn)，要求要了解和熟悉自己相鄰學(xué)科的理論和其他有關(guān)專業(yè)的知識不要抱住已經(jīng)證明無用的假說不放，一定要傾聽實(shí)踐的呼聲5.建立科學(xué)的高水平的假說是每個科學(xué)工作者所努力追求的（三）、選擇可行的實(shí)驗(yàn)手段，驗(yàn)證假說1.圍繞假說的內(nèi)容選擇實(shí)驗(yàn)手段組織和安排實(shí)驗(yàn)手段，即處理因素、受實(shí)對象和效應(yīng)指標(biāo)力求用簡便手段和指標(biāo)，證實(shí)較高的假說內(nèi)容。有4種情況：

高水平假說+高精尖手段→高水平高水平假說+一般手段→高水平低水平假說+高精尖手段→一般水平低水平假說+一般手段→低水平

2.力求構(gòu)思合理，爭取構(gòu)思巧妙

3.選擇切合實(shí)際的實(shí)驗(yàn)手段（四）立題（命題）—立出具體的題目

1.立題要求以下幾點(diǎn)具體概括研究題目的三個組成例如，《D-胺基半乳糖引起大白鼠急性肝功能衰竭的初步研究》含蓄地體現(xiàn)假說內(nèi)容附加既定成分，如初步研究、分析等動名詞結(jié)尾：用以表達(dá)研究題目的性質(zhì)、特點(diǎn)，如實(shí)驗(yàn)研究，調(diào)查報(bào)告等2.命題是研究者全部構(gòu)思的集中體現(xiàn)，一定要有新穎性三、醫(yī)學(xué)科研課題的種類（一）調(diào)查研究性質(zhì)流行病、地方病、衛(wèi)生學(xué)及社會醫(yī)學(xué)等方面的研究問題組成研究題目三因素：處理因素、受試對象和試驗(yàn)效應(yīng)都是自然界中現(xiàn)有的，不需要人為地另外施加新的處理因素（二）實(shí)驗(yàn)觀察性質(zhì)用各種實(shí)驗(yàn)手段對一定對象進(jìn)行觀察，在觀察對象上搜取處理因素的影響反映因素、對象和效應(yīng)三者本來的聯(lián)系和規(guī)律例如解剖學(xué)、組織胚胎學(xué)、病理學(xué)、職業(yè)病學(xué)、勞動衛(wèi)生等方面的研究題目（三）實(shí)驗(yàn)研究性質(zhì)人工把處理因素施于受試對象，再觀察對象的效應(yīng)因素、對象、效應(yīng)三者是人工組合起來的（四）資料分析性質(zhì)需要既往的醫(yī)療衛(wèi)生資料，通過統(tǒng)計(jì)處理既不需要現(xiàn)象，也不需要更多的實(shí)驗(yàn)條件，主要是資料的完整（五）經(jīng)驗(yàn)體會性質(zhì)四、選題來源醫(yī)學(xué)實(shí)踐所提出的問題，就題目的出處，則有國家題目與個人題目之分（一）由各級主管部門，根據(jù)醫(yī)療衛(wèi)生事業(yè)發(fā)展的需要，下達(dá)的科研題目均為國家題目內(nèi)容較客觀、廣泛，往往一個題目就是一個方向，醫(yī)療實(shí)踐中急待解決的問題（二）個人選題廣大醫(yī)務(wù)工作者可根據(jù)自己的業(yè)務(wù)專長，工作特點(diǎn)，結(jié)合醫(yī)療衛(wèi)生工作的實(shí)際需要選定國家計(jì)劃外的科研題目從科研工作特點(diǎn)來看國家題目也要通過個人選題來落實(shí)和完成作為方法學(xué)和科研工作能力，個人選題是十分重要的正確運(yùn)用選題的方法和途徑，會使我們科研選題不斷擴(kuò)大，從而保持科研工作的連續(xù)性擴(kuò)大選題的途徑（1）隨時(shí)注意新題目的線索

（2）查閱文獻(xiàn)中注意學(xué)科領(lǐng)域的空白

（3）改變選題的組合因素

123

處理因素放射線苯鎘

對象大白鼠人大白鼠

指標(biāo)睪丸淋巴細(xì)胞骨髓細(xì)胞

染色體染色體染色體（4）開辟新領(lǐng)域，擴(kuò)大選題范圍五、選題的說明（開題報(bào)告，科研課題申請表格）立題依據(jù)（研究意義，國內(nèi)外研究現(xiàn)狀分析）研究方案（1）研究目標(biāo)，研究內(nèi)容和擬解決的關(guān)鍵問題（2）擬采取的研究方法、技術(shù)路線、實(shí)驗(yàn)方案和可行性分析（3）本項(xiàng)目特色和創(chuàng)新之處（4）預(yù)期的研究進(jìn)展和成果研究基礎(chǔ)（1）與之有關(guān)的研究工作積累和已取得研究工作成績（2）已具備得實(shí)驗(yàn)條件，尚缺少得實(shí)驗(yàn)條件和擬解決得途徑（3）申請者（4）經(jīng)費(fèi)預(yù)算1.試述科研選題的程序與要求。2.如何填報(bào)科研課題申請書？（選題陳述的內(nèi)容）第三章文獻(xiàn)資料的利用

一、摘錄（一）題錄：最簡單的一種內(nèi)容包括：原資料題目、著者姓名、出處及文字類別等項(xiàng)。

（二）簡介：是對原文的一種簡單介紹，一般只說明原文是敘述哪些方面問題的，很少涉及原文的具體內(nèi)容。（三）文摘：系以簡潔的文字介紹原著中最主要的內(nèi)容；文摘取材的范圍——重要期刊論文、研究報(bào)告、科學(xué)評述、技術(shù)總結(jié)；醫(yī)學(xué)文摘和譯文文摘。

1.醫(yī)學(xué)文摘（1）醫(yī)學(xué)文摘類型（Ａ）文摘一篇文章的全面摘錄全文包括論文題目、作者單位、前言、材料和方法、結(jié)果及主要數(shù)據(jù)、討論全文300-500字，短小精捍，既有獨(dú)立性，又有完整性。

（Ｂ）摘要摘錄文章的要點(diǎn)，選用實(shí)用價(jià)值和自己需要的部分摘記；不是全文的縮影，但也有其獨(dú)立性；文字可長可短。

（Ｃ）提要一篇完整論文的組成部分，不能脫離全文；著重介紹論文的重點(diǎn)內(nèi)容；文稿中起畫龍點(diǎn)睛的作用；由原文作者撰寫，一百字左右。（２）醫(yī)學(xué)文摘的內(nèi)容原文的論點(diǎn)、論據(jù)、實(shí)驗(yàn)結(jié)果和結(jié)論；對不同內(nèi)容的原文，文摘的側(cè)重也不同；要求高度概括，簡明扼要，摘其精華，取其重點(diǎn)；撰寫醫(yī)學(xué)文摘應(yīng)以第三人稱敘述，一般不分段和節(jié)。

（３）醫(yī)學(xué)文摘的格式與寫作特點(diǎn)Ａ．題錄部分題名、單位名稱、作者名稱、期刊名稱、出版年、期、起迄頁數(shù)。Ｂ．主題部分

（a）概述性文摘對原著的中心思想、基本論點(diǎn)、論據(jù)和結(jié)論融匯貫通后，用簡煉的語言重點(diǎn)扼要闡述；要求高度概括，主題鮮明，重點(diǎn)突出。（b）引言式文摘作者根據(jù)實(shí)際需要，除了對原文的內(nèi)容作扼要敘述外，有時(shí)把重點(diǎn)語句摘錄下來（引語必需按原文照錄），與其它部分結(jié)合，形成一個整體；常用于文摘卡片或摘要筆記。（c）節(jié)錄式文摘將原文中主要部分逐字逐句節(jié)錄；作為醫(yī)學(xué)文摘筆記使用，或?qū)懳恼C述時(shí)參考。

（d）綜合式文摘許多同類材料收集整理到一起進(jìn)行分析、比較；每篇新內(nèi)容分別摘錄，然后進(jìn)行歸納綜合，圍繞同一主題，形成一定的邏輯系統(tǒng)；常用于寫文獻(xiàn)綜述或歷史發(fā)展動態(tài)。

C.寫作特點(diǎn)開門見山，點(diǎn)出論點(diǎn)，引出文摘主要內(nèi)容；不用圖表或參考文獻(xiàn)。

２．譯文文摘是報(bào)導(dǎo)國外先進(jìn)科學(xué)技術(shù)的一類文摘。翻譯的過程包括理解、表達(dá)、核校、定稿四個連續(xù)環(huán)節(jié)。具體要求

a.概念清楚，邏輯嚴(yán)密，數(shù)據(jù)無誤，文字簡煉。

b.內(nèi)容豐富、新穎，選題適合國情，注重適用性。

c.遵循原著的科學(xué)性、學(xué)術(shù)性、實(shí)用性。

d.翻譯文摘包括原文中列出的目的、方法、結(jié)果和討論。分類——翻譯全文和翻譯文摘：細(xì)摘、簡摘、精摘、編摘。譯文文摘常見的幾個問題選題：掌握“五性”原則——時(shí)間性、實(shí)用性、情報(bào)性、新穎性和專業(yè)性。標(biāo)題：高度概括、簡短、鮮明、生動，個別原文標(biāo)題也可適當(dāng)?shù)剡M(jìn)行改譯。

注意事項(xiàng)：著錄格式：序號位置空三格，題名〖文種〗／著者／刊名、年份；卷（期）：起頁～止頁例□□□結(jié)核病與艾滋?。疊ullF…//chest.1987;91(5):659～661

譯者、校者署名應(yīng)署在全文末的右下角，譯者與校對者之間空一格，用括號括上，如（xxx譯xxx校）

二、綜述

（一）什么是文獻(xiàn)綜述文獻(xiàn)資料的綜合評述，原始文獻(xiàn)是文獻(xiàn)綜述的基礎(chǔ)。文獻(xiàn)綜述就是在大量收集、閱讀原始文獻(xiàn)的基礎(chǔ)上，經(jīng)過分析思考，綜合歸納而寫成的，有綜述者的評論性見解。文獻(xiàn)綜述不是某一科研課題成果的報(bào)告，也不是一個論文摘要的匯編和索引，也不是簡單地羅列一批文獻(xiàn)，而是將許多有關(guān)聯(lián)的文獻(xiàn)分析對比，加以評論。撰寫文獻(xiàn)綜述是每一個科研工作者應(yīng)該學(xué)會的一項(xiàng)基本功。閱讀綜述，又能最快地獲得一個專題的較全面的情報(bào)。各種專門的綜述性期刊，例如：“生理科學(xué)進(jìn)展”，“生物化學(xué)和生物物理進(jìn)展”，“PhysiologicalReviews”，“ImmunologicalReviews”等。IndexMedicus還專門編制綜述性文獻(xiàn)索引。（二）文獻(xiàn)綜述的內(nèi)容與形式

1．從內(nèi)容上看，可以是對一個領(lǐng)域、一個學(xué)術(shù)分支、一個專題、一種學(xué)說、一種方法甚至一種儀器的綜述。

2．文獻(xiàn)綜述的篇幅也可大可小。大，可至引用文獻(xiàn)上千篇，灑灑數(shù)萬言，幾乎是一部專著；小，可以只引文數(shù)篇，寥寥千余字而已。3.在寫作格局上，也沒有固定的程式，一般包括前言，主體，總結(jié)，和參考文獻(xiàn)等部分。前言：簡要概述本題目的來龍去脈，點(diǎn)明寫綜述的目標(biāo)和范圍。如綜述有爭論的問題則指明問題的癥結(jié)所在，如系最新進(jìn)展的介紹，則說明收集文獻(xiàn)的年限等等。主體：內(nèi)容分列小標(biāo)題，每一段落主旨明確、層次清楚。各小標(biāo)題的順序要合乎邏輯，彼此呼應(yīng)，步步深入。引用或陳述內(nèi)容，要抓住中心，切忌大段照抄，亦不應(yīng)斷章取義，歪曲原意。引用的文獻(xiàn)內(nèi)容或原文一定要注明出處：A.在引文末尾右上角標(biāo)注該文獻(xiàn)在本綜述的文獻(xiàn)目錄中的序號。B.在引文末尾用圓括號注明所引用文獻(xiàn)的作者姓名及發(fā)表年份。

結(jié)束語：A.總結(jié)性文字（篇末），簡要說明綜述的內(nèi)容，哪些是肯定的，哪些是否定的，哪些是不定的，目前多數(shù)人的傾向是什么等等。B.如有可能，還要有一些展望性的意見，有哪些方面值得進(jìn)一步研究？今后的趨勢如何等等。參考文獻(xiàn)目錄（三）文獻(xiàn)綜述的寫作步驟確定題目收集文獻(xiàn)閱讀文獻(xiàn)修改提綱再次查閱文獻(xiàn)下筆寫作（四）寫文獻(xiàn)綜述應(yīng)注意的事項(xiàng)所引用的文獻(xiàn)應(yīng)該親自讀過原著全文，不可只根據(jù)摘要即加引用，更不可間接引用綜述并非文摘匯編，因此關(guān)鍵問題是綜述作者首先要對所綜述的內(nèi)容真正理解，消化吸收，有明確的見解，并以此指導(dǎo)對文獻(xiàn)資料的選用、安排與評論。

引用文獻(xiàn)要恰如其分，不可不分有關(guān)無關(guān)、關(guān)系大小，將凡是收集到的文獻(xiàn)全部塞入或眉目不清，段落不明，雜亂無章。文末列出的文獻(xiàn)目錄及其序號一定要核對一遍，每條題錄的內(nèi)容也應(yīng)該檢查無誤。最后的文字修改，要力求簡明扼要，提倡寫短文。

思考題1.試述撰寫文獻(xiàn)綜述的內(nèi)容與形式。2.試述寫綜述時(shí)應(yīng)注意的事項(xiàng)。第四章動物實(shí)驗(yàn)

所謂動物實(shí)驗(yàn)，就是在人為控制的條件下，向受試對象施加處理因素，并根據(jù)實(shí)驗(yàn)效應(yīng)檢驗(yàn)?zāi)撤N假說。以動物作為受試對象的醫(yī)學(xué)實(shí)驗(yàn)，即動物實(shí)驗(yàn)。一、動物實(shí)驗(yàn)具有一些獨(dú)特的優(yōu)點(diǎn)可以更嚴(yán)格地控制實(shí)驗(yàn)條件可以進(jìn)行對機(jī)體有害或可能有害的處理因素的研究可以最大限度地獲取反映實(shí)驗(yàn)效應(yīng)的樣本動物實(shí)驗(yàn)還具有一些特殊的優(yōu)點(diǎn)實(shí)驗(yàn)動物的繁育在房舍、設(shè)備、飼料、管理等各方面都比較經(jīng)濟(jì)二、實(shí)驗(yàn)動物的選擇總方針：對擬施加的處理因素敏感，能充分反應(yīng)，經(jīng)濟(jì)、易于獲得1.種屬可以根據(jù)實(shí)驗(yàn)的目的和要求，參考不同種屬動物的解剖、生理特點(diǎn)選擇應(yīng)用種屬的選擇將決定實(shí)驗(yàn)的成敗醋酸棉酚對不同動物的抗生育特點(diǎn)動物每日用藥孕娠數(shù)/

種類劑量周數(shù)交配數(shù) 小鼠406 6/7

大鼠20 65/7

地鼠206 0/6 一些低等動物，也常被用于某些醫(yī)學(xué)實(shí)驗(yàn)中，例如，果蠅2、品系由遺傳變異和自然及人工的選擇作用，即使同一種屬動物，也有不同品系不同品系，基因型千差萬別，表型上參差不齊，不利于醫(yī)學(xué)實(shí)驗(yàn)人們通過20代以上血緣交配的辦法，培育出各種純合子型的動物，即純系動物。例如小鼠300個純系，大鼠100個純系，家兔也有20個純系同一品系的個體基因型相同，為動物實(shí)驗(yàn)提供了較理想的均一群體特殊遺傳異常的品系（1）裸鼠：先天性缺乏胸腺，常用于腫瘤移植和免疫學(xué)的研究（2）SCID小鼠（嚴(yán)重聯(lián)合免疫缺陷小鼠）：機(jī)能性B和T細(xì)胞介導(dǎo)的免疫先天性缺陷，用于研究機(jī)體對病原體的免疫反應(yīng)，有兩個生物學(xué)特性特別重要（a）scid小鼠的淋巴系統(tǒng)可經(jīng)注射同源基因的淋巴、骨髓或胎肝細(xì)胞而重建（b）scid小鼠也可用人體細(xì)胞而重建（3）轉(zhuǎn)基因動物：利用各種轉(zhuǎn)基因技術(shù)，將一種外源基因?qū)氲絼游锏木?、卵子或受精卵?xì)胞中，置入假孕動物子宮中，使之正常發(fā)育成為外源基因決定的遺傳性狀的子代動物并能遺傳給子代，這種動物叫轉(zhuǎn)基因動物(transgenicanimal)3、年齡年齡是動物一個重要的生物量年齡的選擇要根據(jù)實(shí)驗(yàn)?zāi)康呐c要求以及不同年齡動物的特點(diǎn)而定，一般用成年動物4、性別一般的研究多兼用雌雄兩性動物5、健康狀況動物的健康狀況對醫(yī)學(xué)動物實(shí)驗(yàn)的效果有重要影響“健康”的標(biāo)準(zhǔn)：外觀正常，營養(yǎng)狀態(tài)正常，行為正常三、實(shí)驗(yàn)動物的準(zhǔn)備1、檢疫2、適應(yīng)3、飼養(yǎng)溫度光照聲音4、分組與標(biāo)志常用的動物標(biāo)記方法標(biāo)記方法 適用動物種類備注 顏色記號小鼠、大鼠、兔等白色動物項(xiàng)圈狗、貓、猴等 繩、皮革、塑料

爪環(huán)鳥類可有號碼 耳朵打孔 小鼠、大鼠、兔等維持時(shí)間長體表自然貓，狗等 少數(shù)有明顯標(biāo)記特征的動物四、人類疾病的動物模型疾病模型包括動物、微生物、細(xì)胞以及數(shù)學(xué)模型動物模型在設(shè)計(jì)時(shí)要遵循下列原則1、相似性（1）這是設(shè)計(jì)動物疾病模型的一個重要原則，所復(fù)制的模型應(yīng)盡可能近似于人類疾病情況（2）最好能夠找到與人類疾病相同的動物自發(fā)性疾病，例如：大白鼠原發(fā)性高血壓→人類原發(fā)性高血壓的理想模型老母豬自發(fā)性冠狀動脈粥樣硬化→人類冠心病理想模型自發(fā)性狗風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎→人類幼年型類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎

AM.J.Pathol每期均有人類疾病模型專欄，常介紹相應(yīng)動物自發(fā)性疾?。?）與人類完全相同的動物自發(fā)性疾病模型畢竟不可多得，往往需要人工加以復(fù)制動物模型：小雞最適宜做高脂血癥的模型復(fù)制方法的改進(jìn)（4）為了監(jiān)定所復(fù)制的模型與人是否相似，需要進(jìn)行一系列檢查：器官病變是否與人類相應(yīng)疾病相同，也是判定模型相似性的標(biāo)志2、可重復(fù)性和一致性(標(biāo)準(zhǔn)化)3、適應(yīng)性和可控性設(shè)計(jì)的方法應(yīng)是容易執(zhí)行的和合乎經(jīng)濟(jì)原則的4、確定性或可靠性容易自發(fā)地出現(xiàn)某些相應(yīng)病變動物，就不應(yīng)加以選用。動物性別有時(shí)也影響模型的確定性和可靠性，故應(yīng)加以考慮5、可參閱文獻(xiàn)

（1）施新猷主編；醫(yī)學(xué)動物實(shí)驗(yàn)方法，人民衛(wèi)生出版社，1980（2）郭鷂，人類疾病的動物模型，第2輯，北京，人民衛(wèi)生社，1990（3）美國醫(yī)學(xué)索引,(IndexMedicus)中的Diseasemodel，animal主題之下找到五、實(shí)驗(yàn)動物疾病模型的評價(jià)能準(zhǔn)確地復(fù)制出人類疾病或病變適用于多數(shù)研究者，容易操作病變要足夠大，利于多次活檢取材在多數(shù)實(shí)驗(yàn)室容易管理使用壽命足夠長，利于發(fā)病過程的研究與觀察作為遺傳研究，最好是多胎動物適用于多種品系，在多種品系動物中能復(fù)制出來思考題1.簡述人類疾病動物模型的設(shè)計(jì)原則。2.如何評價(jià)一個好的動物疾病模型？第五章臨床醫(yī)學(xué)科研設(shè)計(jì)的基

本原則和設(shè)計(jì)要點(diǎn)

一、臨床醫(yī)學(xué)科研目的臨床醫(yī)學(xué)研究是以人為研究對象：患者及相應(yīng)的患病群體臨床醫(yī)學(xué)研究的最基本出發(fā)點(diǎn)，在于闡明疾病的病因、診斷、預(yù)防、自然病程及其預(yù)后等方面的重要問題，從而認(rèn)識疾病的本質(zhì)，并進(jìn)行有效的防治，以達(dá)到保障人類健康和促進(jìn)社會進(jìn)步的目的。臨床醫(yī)學(xué)科研的共同特點(diǎn)

1.個體差異大，實(shí)驗(yàn)條件不易控制

2.臨床研究涉及到醫(yī)德與倫理學(xué)問題

3.臨床研究的內(nèi)容廣泛，涉及的學(xué)科眾多二、臨床醫(yī)學(xué)科研設(shè)計(jì)的基本原則（一）醫(yī)德與倫理學(xué)原則原則上講，不允許用人來做實(shí)驗(yàn)研究，而只能用觀察或分析的設(shè)計(jì)方案進(jìn)行研究防治方法的研究必須先對該種治療藥物的藥理、毒理作用有比較全面的了解后才能進(jìn)行臨床實(shí)驗(yàn)一切實(shí)驗(yàn)措施均需要得到受試者的同意后才能試用。1996年在南非召開的第48屆世界醫(yī)學(xué)大會所修訂的赫爾辛基宣言Ⅱ，就是有關(guān)此問題的指導(dǎo)性文件（二）對比研究的原則1.空白或安慰劑對照（blankorplacebocontrol）“空白”是指對照組不施加任何處理，很少使用“安慰劑”是指一種對自然病情不產(chǎn)生任何影響的制劑作為對照（淀粉、乳糖）優(yōu)點(diǎn)：保證對照組能夠保持其固有的自然特征，可清楚地看到處理因素的作用，是一種論證強(qiáng)度很高的對照方法缺點(diǎn)：容易產(chǎn)生醫(yī)德糾紛，理解為“假藥”安慰劑對照只適用于1、所研究的疾病是目前尚無特殊治療的疾病2、有明顯自愈趨勢的疾病3、自然病程復(fù)雜多樣，個體差異很大或短時(shí)間不治療對預(yù)后無明顯影響者2.標(biāo)準(zhǔn)對照（standardcontrol）“標(biāo)準(zhǔn)”指肯定為有效的處理方法，是治療研究中最常用的對照方法優(yōu)點(diǎn)：既能得到肯定的結(jié)果，又符合人道主義的醫(yī)德要求缺點(diǎn)：對一些目前無特效治療方法的疾病，則無標(biāo)準(zhǔn)對照可尋3.實(shí)驗(yàn)對照（experimentalcontrol）指對照組給以除所研究的實(shí)驗(yàn)因素之外的其他伴隨的因素以作對照例：用狗做膽總管結(jié)扎術(shù)，研究膽道梗阻后引起的膽道感染的感染來源與機(jī)理問題，對照狗就必須給予同樣的手術(shù)過程，只是不做結(jié)扎膽總管這一步驟，以排除手術(shù)過程的其他因素對結(jié)果的影響很少能用人來做研究，大多是在動物實(shí)驗(yàn)時(shí)采用4.相互對照（mutualcontrol）兩種處理或同一種處理兩種不同劑量或不同給藥途徑之間的相互比較，可用以比較兩種實(shí)驗(yàn)措施的差異因該種對照方法其用作比較的對照本身作用的效應(yīng)就不能肯定，因而用其比較出來的結(jié)果，也就不能肯定5.歷史對照（historicalcontrol）這是一種新的研究因素應(yīng)用于一組患者，將研究結(jié)果與以前同類患者而以另一種研究因素的治療結(jié)果比較優(yōu)點(diǎn)：（1）所有患者均可得到新的研究因素治療，避免了誤解，也符合醫(yī)德（2）省錢，省時(shí)間缺點(diǎn)（1）難以判斷對照的患者與實(shí)驗(yàn)的患者在主要臨床特征和預(yù)后因素上均衡性（2）過去的文獻(xiàn)資料或醫(yī)院病歷缺乏可用的資料（3）由于科學(xué)的進(jìn)展，診斷手段的改進(jìn)，使得一些輕型或臨床上不典型患者得到早期診斷，這樣兩組療效的差別并不完全反應(yīng)不同研究因素的差別（三）均衡原則對比組之間的均衡性是保證對比研究所得結(jié)果的準(zhǔn)確、可靠的非常重要的原則可比性：試驗(yàn)組與對照組之間的比較的背景相同或近似性的程度，其差異無顯著性意義（P>0.05），即均衡性良好，兩組之間的非處理因素分配均等達(dá)到均衡性良好的方法有以下幾種1.配對（matching）以已知的對結(jié)果可能產(chǎn)生影響的非處理因素為配對條件，選擇與試驗(yàn)背景條件相同者為對照同時(shí)進(jìn)入研究，即稱之為配對研究適用于病例—對照設(shè)計(jì)方案，前瞻性研究中的自身前后（左右）對照試驗(yàn)，交叉試驗(yàn)，也是配對的一種形式，可比性均較好注意：凡對結(jié)果有影響的非處理因素不能漏掉，但也必須注意防止要求過嚴(yán)，以免因過嚴(yán)而給挑選對照造成困難，甚至難以找到符合條件的對照2.分層（stratification）配對比較是在單個病人中按一定的條件進(jìn)行配比，分層則是先按對結(jié)果會有影響的因素進(jìn)行分層，將一些條件近似的人群歸入一層，再在此層中進(jìn)行分組接受不同的處理，以求有較好的可比性注意：關(guān)鍵是找準(zhǔn)分層條件。分層不宜過細(xì)，以免實(shí)驗(yàn)困難3.隨機(jī)化（randomization）隨機(jī)化是指抽樣調(diào)查或分組時(shí)，樣本來自同一總體，按機(jī)會均等的原則而抽樣或分組的方法隨機(jī)化分組或抽樣是保證組間均衡比較簡便的方法（四）重復(fù)性（replication）原則隨機(jī)分組與抽樣可以消除非處理因素所造成的偏差，但并不能消除機(jī)遇所造成的誤差，即抽樣誤差為了縮小抽樣誤差，盡可能反映機(jī)遇變異的客觀真實(shí)情況，任何研究均需要預(yù)先估計(jì)合適的樣本量，達(dá)到重復(fù)性好（五）盲法（blindness）原則研究對象隨機(jī)化分組可在很大程度上消除選擇性偏倚，但不能避免研究對象自己的和研究人員知道研究對象的分組情況而產(chǎn)生的觀察性（測量性）偏倚，最可靠的避免方法就是采用“盲法”單盲、雙盲和三盲三、臨床科研三要素的設(shè)計(jì)要點(diǎn)（一）研究因素（處理因素）1.研究因素的性質(zhì)：生物化學(xué)和物理因素，研究對象本身所具有的某些特征，如性別、年齡、遺傳、心理因素2.單因素、多因素及不同水平單因素設(shè)計(jì)：每次臨床研究只觀察一個研究因素的效應(yīng)優(yōu)點(diǎn)：目的明確，易執(zhí)行和控制缺點(diǎn)：能說明的問題較少，效率低單因素多水平：有的臨床試驗(yàn)研究因素雖是單一的，但可有不同水平（或稱等級），即觀察一種藥物及其不同劑量的療效，不同藥物劑量就是不同的水平多因素多水平：在一次實(shí)驗(yàn)中同時(shí)觀察多種因素的效應(yīng)，例如正交設(shè)計(jì)，析因設(shè)計(jì)，拉丁方設(shè)計(jì)

３、研究因素的強(qiáng)度任何性質(zhì)的因素都有一個量的問題，在臨床科研中謂之因素的強(qiáng)度研究因素的使用強(qiáng)度應(yīng)適度４．研究因素實(shí)施方法的標(biāo)準(zhǔn)化經(jīng)過閱讀文獻(xiàn)和開展預(yù)試驗(yàn)，研究人員就可找出使用研究因素的最適強(qiáng)度，并訂出常規(guī)和制度，在正式試驗(yàn)中要加以貫徹，不允許輕易更動在設(shè)計(jì)中應(yīng)將研究因素的使用方法規(guī)定得具體、細(xì)致，以化學(xué)藥物為例（二）研究對象（受試對象）1.規(guī)定明確的診斷標(biāo)準(zhǔn)來選擇病例應(yīng)根據(jù)國際疾病分類和全國性學(xué)術(shù)會議規(guī)定的診斷標(biāo)準(zhǔn)尚無公認(rèn)的診斷標(biāo)準(zhǔn),研究人員可自行擬定,包括疾病病型、分期、病情輕重和急慢性進(jìn)程的判定標(biāo)準(zhǔn)以及定標(biāo)準(zhǔn)的證明。診斷標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)盡量采用客觀指標(biāo)2.要有明確的入選標(biāo)準(zhǔn)與排除標(biāo)準(zhǔn)確診的患者也不一定滿足臨床科研工作的需要，應(yīng)根據(jù)研究工作的目的制訂選入的標(biāo)準(zhǔn)入選標(biāo)準(zhǔn)要規(guī)定恰當(dāng)，一經(jīng)確定，堅(jiān)決執(zhí)行，不得改變除規(guī)定選入標(biāo)準(zhǔn)外，還應(yīng)規(guī)定排除標(biāo)準(zhǔn)3.確定入選對象的人數(shù)，即樣本量估計(jì)樣本量時(shí)要考慮下述幾方面（1）該研究因素的有效率高低，有效率越高，觀察人數(shù)就可少些，反之就要多些（2）科研設(shè)計(jì)要求的精確度，要求的精確度越高，觀察人數(shù)就要多，反之可少些（3）顯著性水平或稱第一類（）錯誤出現(xiàn)的概率。一般水平定為０.０５或０.０１，要求的顯著性水平越高，觀察人數(shù)就越多（4）第二類（）錯誤出現(xiàn)的概率。一般定為０.２、０.１或０.０５。１－稱把握度，即有８０％、９０％、９５％的把握度，若將把握度定得高些，觀察人數(shù)就應(yīng)多些樣本量的估計(jì)方法應(yīng)根據(jù)設(shè)計(jì)方案而定，需要事先確定：（1）檢驗(yàn)水準(zhǔn)概率（2）檢驗(yàn)效能1-（3）確定是單側(cè)檢驗(yàn)還是雙側(cè)檢驗(yàn)（4）容許誤差或差值δ（5）總體標(biāo)準(zhǔn)差σ或總體率π

α、1-β和δ需要根據(jù)專業(yè)要求由確定者規(guī)定，σ或π可根據(jù)經(jīng)驗(yàn)或預(yù)試驗(yàn)用標(biāo)本標(biāo)準(zhǔn)差或樣本率來估計(jì)4、研究對象的代表性和均衡性5、選擇研究對象時(shí)應(yīng)注意的事項(xiàng)（三）效應(yīng)和觀察指標(biāo)1.選擇指標(biāo)應(yīng)注意的條件指標(biāo)的關(guān)聯(lián)性：所選用的指標(biāo)與本次科研的目的有本質(zhì)上的聯(lián)系，并能確切地反映出研究因素的效應(yīng)指標(biāo)的客觀性：主觀與客觀指標(biāo)指標(biāo)的準(zhǔn)確性和精確性準(zhǔn)確性是指研究結(jié)果與相應(yīng)測定事物真實(shí)情況符合或接近的程度，即真實(shí)性

精確性是指反復(fù)測量一種相對穩(wěn)定現(xiàn)象時(shí)，所獲結(jié)果彼此接近或符合的程度，即可靠性和重復(fù)性指標(biāo)的靈敏性：采用靈敏性高的指標(biāo)，提高指標(biāo)靈敏性主要靠改進(jìn)檢測方法和儀器指標(biāo)的特異性：指標(biāo)應(yīng)具有一定的特異性2.指標(biāo)的分類計(jì)數(shù)指標(biāo)計(jì)量指標(biāo)半計(jì)量指標(biāo)3.指標(biāo)的數(shù)目指標(biāo)數(shù)目沒有具體規(guī)定，視研究的目的而定人體效應(yīng)的表現(xiàn)可能是多方面的，觀察的指標(biāo)也可以有多種的，但最重要的是要采用能反映效應(yīng)本質(zhì)的指標(biāo)4.增強(qiáng)主觀指標(biāo)客觀性的方法使用等級指標(biāo)時(shí)，要規(guī)定每個等級的判定標(biāo)準(zhǔn)，以便觀察人員有章可循，減少主觀因素的影響5.規(guī)定指標(biāo)觀察的常規(guī)具體規(guī)定觀察方法、標(biāo)準(zhǔn)、時(shí)間、間隔、次數(shù)、期限以及記錄方法并制定記錄表格等思考題進(jìn)行臨床科研設(shè)計(jì)時(shí)，如何選擇研究對象和效應(yīng)指標(biāo)？試述臨床科研設(shè)計(jì)的基本原則。第六章

診斷試驗(yàn)的設(shè)計(jì)與評價(jià)一.概述臨床流行病學(xué)中的診斷試驗(yàn),側(cè)重于對一種新的診斷方法,包括癥狀、體征、化驗(yàn)與特殊檢查的臨床評價(jià)。通過臨床現(xiàn)場驗(yàn)證來評價(jià)其科學(xué)性、優(yōu)越性、實(shí)用性以及如何利用該檢查結(jié)果以協(xié)助臨床的診斷問題，是這些診斷方法從實(shí)驗(yàn)室過渡到臨床推廣以前的必不可少的一步，也是臨床醫(yī)師所應(yīng)該掌握的基礎(chǔ)知識之一。二、診斷試驗(yàn)評價(jià)的基本方法與步驟設(shè)計(jì)模式：

N—Ne——T——

圖6—1診斷試驗(yàn)評價(jià)模式圖

N：受試人群Ne：受試對象

D+：患有某病人群D-：未患某病人群

T+：檢測結(jié)果陽性數(shù)T-：檢測結(jié)果陰性數(shù)

T：進(jìn)行檢測M：分組

MD+D-D+T+D+T-D-T+D-T+本方案主要的內(nèi)涵包括：1.受試人群（N）中根據(jù)研究要求，選出一定量的合格的受試對象（Ne）。2.按患有疾?。―+）與未患有該病者（D-）分作兩組。這是關(guān)鍵性的一步，無論是D+或是D-，其診斷都必須確鑿無疑。即D+組要有金標(biāo)準(zhǔn)確診其患有該病，D-組可以來自健康人，也可來自與本病無關(guān)的其他病種的病人。3.在同一條件下進(jìn)行測試。如標(biāo)本可以長期保存不影響結(jié)果，則可在一定條件下將標(biāo)本保存起來，在同一時(shí)期、同一條件下進(jìn)行測試，以保證其可比性。力爭用盲法進(jìn)行測試與整理分析結(jié)果。4.按D+與D-及T+與T-分組進(jìn)行計(jì)算。三、診斷試驗(yàn)常用的評價(jià)指標(biāo)資料整理表6-1診斷評價(jià)數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)表試驗(yàn)金標(biāo)準(zhǔn)

D+D-T+Tpa

FPbT-FNc

TNd

a：D+T+為真陽性（TP）b：D-T+為假陽性（FP）

c：D+T-為假陰性（FN）d：D-T-為真陰性（TN）常用評價(jià)指標(biāo)的計(jì)算公式

敏感度=a/（a+c）×100%

特異度=d/（b+d）×100%

準(zhǔn)確度=（a+d）/（a+b+c+d）×100%

患病率=（a+c）/（a+b+c+d）×100%

陽性預(yù)測值=a/（a+b）×100%

陰性預(yù)測值=d/（c+d）×100%

陽性似然比=[a/（a+c）]/[b/（b+d）]

陰性似然比=[c/（a+c）]/[d/（b+d）]實(shí)例臨床驗(yàn)證肌酸激酶（CK）診斷心肌梗塞的意義。規(guī)定CK≤80IU為陽性，共檢測360例可疑急性心肌梗塞病人，其中230例為金標(biāo)準(zhǔn)確診病例。結(jié)果見6-2。

表6-2CK（≥80IU）診斷急性心肌梗塞的結(jié)果

CK測定金標(biāo)準(zhǔn)合計(jì)結(jié)果D+D-≥80215（a）

16（b）231（a+b）＜8015（c）114（d）129（c+d）合計(jì)230（a+c）130（b+d）360（N）表6-3擴(kuò)大病例數(shù)后測定結(jié)果

CK測定金標(biāo)準(zhǔn)合計(jì)結(jié)果D+D-≥80215（a）248（b）463（a+b）＜8015（c）1822（d）1837(c+d）合計(jì)230（a+c）2070（b+d）2300（N）表6-4A、B兩組各項(xiàng)指標(biāo)的結(jié)果指標(biāo)A組B組患病率63.9%10.0%

敏感度93.5%93.5%

特異度87.9%88.0%

準(zhǔn)確度91.4%88.6%+PV93.1%46.4%-PV88.4%99.2%+LR7.75%7.75%-LR0.08%0.08%各項(xiàng)指標(biāo)的內(nèi)涵與實(shí)用意義1.敏感度（Sen）是確診病例總數(shù)中該診斷實(shí)驗(yàn)正確判定有病的百分率（真陽性率）。敏感度=1-假陰性率，兩者有互補(bǔ)關(guān)系。2.特異度（Spe）是確定無病組中，該試驗(yàn)正確判定無病的百分率（真陽性率）。特異度=1-假陽性率，兩者也是互補(bǔ)關(guān)系。3.準(zhǔn)確度（accuracy）是總檢測例數(shù)中診斷試驗(yàn)真陽性與真陰性之和所占的百分率。真陽性與真陰性都是金標(biāo)準(zhǔn)診斷與該試驗(yàn)結(jié)果相一致的部分。

本指標(biāo)是一項(xiàng)綜合指標(biāo)，包括敏感度和特異度兩種屬性。本指標(biāo)比較粗糙，故又稱粗符合率（crudeagreementrate）（1）連續(xù)性計(jì)量資料的分界值（cutoffvalue）及其對敏感度、特異度的影響：茲以口服葡萄糖200g，2h后血糖水平的測定為例來說明。表6-4糖尿病診斷試驗(yàn)的敏感性和特異性之間的關(guān)系口服葡萄糖200g2h后敏感度特異性的血糖水平（mmol/L）（%）（%）

4.4497.125.55.5588.669.86.6671.492.57.7757.199.48.8847.199.8如何確定合適的分界值是一個十分重要的問題。將評述于醫(yī)用統(tǒng)計(jì)學(xué)專著。一般地說，以既照顧到敏感度又照顧到特異度的中間值較為常用。（2）受試者工作特性曲線（receiveroperatorcharacteristiccurve，ROC曲線）：根據(jù)敏感度=1-假陰性率，特異度=1-假陽性率，兩者有互補(bǔ)關(guān)系的原理。用敏感性（真陽性率）為縱坐標(biāo)；假陽性率（1-特異性）為橫坐標(biāo)作圖，所得的曲線轉(zhuǎn)彎處，即敏感度與特異度均較高的點(diǎn)為分界值。

ROC曲線可用來比較兩種或兩種以上診斷試驗(yàn)的臨床實(shí)用價(jià)值，以幫助醫(yī)師作出最佳選擇。（3）敏感度與特異度的權(quán)衡：這兩項(xiàng)指標(biāo)往往是互相制約而不可兼得，因此實(shí)際工作中會遇到應(yīng)以何者為主的問題。（4）提高診斷方法中的敏感度與特異度的簡便方法——聯(lián)合試驗(yàn)方法A.平行試驗(yàn)（paralleltests）：同時(shí)做幾種目的相同的試驗(yàn)，只要有一個試驗(yàn)陽性，就可以診斷患有某種疾病，可提高敏感度。例表6-5IPG和125I腿部掃描平行組合與靜脈造影術(shù)診斷腿部深部靜脈栓塞的比較方法靜脈造影術(shù)合計(jì)陽性陰性IPG和兩者之一或

811091

兩者均陽性125I掃描兩者均陰性

5104109共計(jì)86114200

敏感度=81/86×100%

特異度=104/114×100%B.系列試驗(yàn)（serialtests）：相繼做幾個目的相同的診斷試驗(yàn)，必須幾個試驗(yàn)全都陽性時(shí)方可診斷患有某病。表6-6系列試驗(yàn)：心肌梗塞的酶學(xué)診斷酶試驗(yàn)敏感度（%）特異度（%）

CPK9657GOT9174LDH8791CPK.GOT.LDH7895

系列試驗(yàn)可提高特異度，但敏感度會有所下降，適用于需要確診的病理或在某種診斷試驗(yàn)費(fèi)用昂貴或具有一定危險(xiǎn)時(shí)采用。采用系列診斷試驗(yàn)，如何排列先后順序，要結(jié)合專業(yè)知識全面考慮。（5）參照試驗(yàn)：在進(jìn)行試驗(yàn)診斷評估時(shí)，必須與金標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行比較，但在實(shí)際中難以完全做到，此時(shí)，可用參照實(shí)驗(yàn)方法來進(jìn)行彌補(bǔ)。如果有某種診斷試驗(yàn)或幾種試驗(yàn)平行，系列組合時(shí)與金標(biāo)準(zhǔn)經(jīng)過嚴(yán)格的比較，已知其敏感度、特異度，則可以此做為參照試驗(yàn)，通過它與新試驗(yàn)配對比較，可以推算出此新試驗(yàn)的敏感度與特異度。

新方法敏感度與特異度計(jì)算公式：

Sen=[（a+b）×Spe-b]/[N（Spe-1）+（a+c）]

Spe=[（c+d）×Sen-c]/[N×Sen-（a+c）]4.預(yù)告值（PV）

+PV：陽性預(yù)告值

-PV：陰性預(yù)告值+PV是該診斷試驗(yàn)結(jié)果陽性的全部病例中，真陽性所占比例[a/（a+b）]。也就是當(dāng)診斷試驗(yàn)結(jié)果陽性時(shí)，可據(jù)此預(yù)測其患有該病的概率。

-PV是該診斷試驗(yàn)結(jié)果陰性的全部病例中真陰性所占的比例[d/（c+d）]。也就是當(dāng)診斷試驗(yàn)結(jié)果陰性時(shí)，可據(jù)此預(yù)測其未患病的概率。（1）當(dāng)引用文獻(xiàn)或其他醫(yī)院研究所得的PV時(shí)，要結(jié)合本醫(yī)院或本研究人群的患病一起來考慮，計(jì)算本研究人群的PV值。計(jì)算公式如下：+PV=（患病率×敏感度）/[患病率×敏感度+（1-特異度）×（1-患病率）]-PV=[特異度×（1-患病率）]/[特異度×（1-患病率）+（1-敏感度）×患病率]（2）臨床醫(yī)師在日常的診斷工作中，應(yīng)根據(jù)病人的癥狀、體征等臨床表現(xiàn)，運(yùn)用自己的專業(yè)知識與經(jīng)驗(yàn)，提出診斷的初步意見。在此基礎(chǔ)上，再有的放矢做一些特殊檢查，以求得到肯定或否定診斷的確切根據(jù)。5.似然比（Likelihoodratio，LR），又稱擬然比（1）陽性似然比（+LR）：是診斷試驗(yàn)的真陽性率[a/（a+c）]與假陽性率[b/（b+d）]之比。提示正確判斷為陽性的可能性是錯誤判斷為陽性的可能性的倍數(shù)。（2）陰性似然比（-LR）：是診斷試驗(yàn)的假陰性率[c/（a+c）]與真陰性率[d/（b+d）]之比。提示錯誤判斷為陰性的可能性，是正確判斷為陰性的可能性倍數(shù)。-LR值越小，提示能夠否定患有該病的可能性就越大。（3）LR在臨床診斷工作中的應(yīng)用A.運(yùn)用Bayes公式從驗(yàn)前概率計(jì)算驗(yàn)后概率：即直接從驗(yàn)前概率與該項(xiàng)診斷試驗(yàn)的LR值求得準(zhǔn)確的預(yù)告值Bayes條件概率公式：驗(yàn)后概率=（驗(yàn)前概率×似然比）/[（似然比-1）×驗(yàn)前概率+1]

驗(yàn)前概率為尚未得到該項(xiàng)診斷試驗(yàn)結(jié)果前能確定診斷的概率值。驗(yàn)后概率則為得到該項(xiàng)診斷試驗(yàn)結(jié)果后，通過Bayes公式計(jì)算出來的概率值。B.多重診斷試驗(yàn)的連續(xù)檢驗(yàn)：根據(jù)前一個診斷步驟的驗(yàn)后概率又可用作后一診斷步驟的驗(yàn)前概率的原理，隨著診斷工作的進(jìn)展可連續(xù)多次地重復(fù)上述檢驗(yàn)。用計(jì)算機(jī)診斷疾病，即按此原理進(jìn)行。C.多水平似然比在診斷工作中的應(yīng)用：運(yùn)用LR來進(jìn)行處理就可充分利用計(jì)量資料的優(yōu)點(diǎn)，還可不受患病率的影響得到同樣的預(yù)告值。表6-7360例急性心肌梗塞病例CK試驗(yàn)多水平似然比計(jì)算結(jié)果CK檢例數(shù)急性心肌梗塞似然比測結(jié)果有（例數(shù)比例）無（比例）≥2809797/230=0.421711/130=0.00775580-279118118/230=0.51301515/130=0.11544.4540-791313/230=0.05652626/130=0.20200.281-3922/230=0.00878888/130=0.67690.01合計(jì)

230130

6.可靠性的評價(jià)重復(fù)性又稱可靠性，是指重復(fù)測定一相對穩(wěn)定的現(xiàn)象，表示其多次結(jié)果彼此接近的程度。重復(fù)測定時(shí)產(chǎn)生差異的原因（1）來源于測量方法不穩(wěn)定，有誤差（儀器的質(zhì)量和工作人員的本質(zhì)）。（2）來源于受試對象個體本身與不同個體之間機(jī)體情況的差異。（3）來源于抽樣誤差。（1）和（2）誤差屬于系統(tǒng)誤差，可從改善設(shè)計(jì)，嚴(yán)格選擇實(shí)驗(yàn)與對照對象，改進(jìn)測定方法可加以避免；而（3）誤差屬機(jī)遇性質(zhì)，只能縮小，不能完全避免，因此，幾次重復(fù)檢驗(yàn)的結(jié)果不可能完全一致，要用顯著性檢驗(yàn)分析其差異有無顯著意義。觀察變異性還可用符合率來分析，配對比較的方法了解其相關(guān)性。真實(shí)性與重復(fù)性之間并無并行不悖的關(guān)系：（1）真實(shí)性與重復(fù)性都好。（2）真實(shí)性好，重復(fù)性差。（3）真實(shí)性差，重復(fù)性好。（4）真實(shí)性和重復(fù)性均差。四、診斷性試驗(yàn)的評價(jià)提綱1.科學(xué)性：從研究方法上評價(jià)其真實(shí)性問題。是否和公認(rèn)、可靠的標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行對比研究，這是評價(jià)科學(xué)性的最重要前提。具體執(zhí)行過程是否采用了盲法，防止檢查者主觀因素。是否介紹了試驗(yàn)組與對照組病例的來源，有無選擇偏倚。多觀察的病例是否包括了多種不同的臨床情況，即研究對象的代表性問題。所確定的正常值是否合理。2.優(yōu)越性：以所研究的新方法與原有方法相比較。理想的情況是敏感度與特異度均有提高。如果達(dá)不到理想要求，則可根據(jù)臨床要求，在敏感度與特異度之間權(quán)衡利弊。+PV和-PV也希望都能提高，但要結(jié)合兩組試驗(yàn)人群的患病率一并比較。LR是對比中的重要指標(biāo)。+LR越大，肯定診斷的價(jià)值越大；-LR越小，否定診斷的意義就越大。重復(fù)性好，結(jié)果越準(zhǔn)確越穩(wěn)定。3.實(shí)用性評價(jià)實(shí)用性（可行性）指標(biāo)，包括儀器設(shè)備、試劑的費(fèi)用大小、來源、操作難度及效率、效益、副作用、對病人的危險(xiǎn)性、病人的依從性等。思考題1.簡述診斷試驗(yàn)中常用的評價(jià)指標(biāo)及其內(nèi)涵與適用意義。2.試述診斷性試驗(yàn)的評價(jià)提綱。第七章

臨床防治研究的設(shè)計(jì)與評價(jià)一、臨床防治研究概述1.臨床防治研究的重要性醫(yī)療工作的根本目的是治病救人，提高人民的健康水平。為了卓有成效地防治疾病，客觀上要求不斷研究和發(fā)展新的安全有效的防治措施和藥物，提高防治水平當(dāng)前，有些臨床研究由于研究設(shè)計(jì)和方法上缺乏科學(xué)性，使得一些防治研究的結(jié)果和結(jié)論不真實(shí)、不可靠，經(jīng)不起實(shí)踐的考驗(yàn)，被渲染成醫(yī)治百病的“良藥”，給病人帶來極大危害,因此，一種新的治療或預(yù)防措施及藥物，必須經(jīng)過嚴(yán)格的臨床驗(yàn)證，才能應(yīng)用于病人必須采用論證強(qiáng)度高的設(shè)計(jì)方案，進(jìn)行臨床防治研究，并經(jīng)過臨床療效評價(jià)，證實(shí)某種新的防治方法確實(shí)有效，才能應(yīng)用于臨床2.臨床藥物試驗(yàn)的分期對于新的藥物進(jìn)入臨床試驗(yàn)，應(yīng)按我國國家藥品監(jiān)督管理局有關(guān)法規(guī)進(jìn)行嚴(yán)格進(jìn)行藥理及毒理學(xué)方面的動物實(shí)驗(yàn)三個階段的臨床試驗(yàn)（1）小規(guī)模的臨床試驗(yàn)，探索藥物的耐受性、安全性及給藥途徑，找出有效而安全的劑量、療程并初步了解其副作用，此階段不必強(qiáng)調(diào)隨機(jī)對照設(shè)計(jì)（2）正式臨床試驗(yàn)，要求用隨機(jī)對照試驗(yàn)（RCT），在三所所指定的醫(yī)院進(jìn)行認(rèn)真嚴(yán)謹(jǐn)?shù)尿?yàn)證，評價(jià)藥物的真實(shí)效果，進(jìn)一步了解適應(yīng)癥及不良反應(yīng)（3）推廣應(yīng)用階段，接受社會性的考查驗(yàn)證，特別注意安全性試驗(yàn)，要求在三個以上單位，擴(kuò)大RCT驗(yàn)證二、臨床防治研究設(shè)計(jì)方案及其抉擇臨床防治研究要盡量采用研究者能主動控制試驗(yàn)因素，論證強(qiáng)度高的設(shè)計(jì)方案類型，同時(shí)又要注意到可行性和依從性常用設(shè)計(jì)方案類型及其論證強(qiáng)度設(shè)計(jì)方案類型亞型論證強(qiáng)度Ⅰ型研究者1.隨機(jī)對照試驗(yàn)（RCT）強(qiáng)可主動控制試2.半隨機(jī)對照試驗(yàn)（Q-RCT）強(qiáng)驗(yàn)措施3.交叉試驗(yàn)中

4.自身前后對照試驗(yàn)中

5.非隨機(jī)對照試驗(yàn)（non-RCT）中

6.序貫試驗(yàn)中Ⅱ型研究者7.隊(duì)列研究中不能主動控制8.病例對照研究弱試驗(yàn)措施9.橫斷面研究弱

10.敘述性研究低專家評論三、常用防治研究的設(shè)計(jì)（一）隨機(jī)對照試驗(yàn)（randomizedcontrolledtrial，RCT）1.設(shè)計(jì)模式N——Ne——Rs—T—11—C—11—DDDDN：代表某研究對象的總數(shù)Ne：代表合格的研究對象，即符合納入標(biāo)準(zhǔn)與排除標(biāo)準(zhǔn)的研究對象Rs：為隨機(jī)分組或分層隨機(jī)分組T：為試驗(yàn)組C：為對照組—ll—：表示觀察時(shí)間、試驗(yàn)效應(yīng)時(shí)間D：試驗(yàn)結(jié)果陽性（治愈、發(fā)病、死亡……）D：試驗(yàn)結(jié)果陰性（未治愈、未發(fā)病、未死亡）2.試驗(yàn)結(jié)果分析表7-2隨機(jī)對照試驗(yàn)結(jié)果分析組別結(jié)果合計(jì)

+-試驗(yàn)組aba+b對照組cdc+d合計(jì)a+cb+dN3.設(shè)計(jì)方案的特點(diǎn)按隨機(jī)分組原則分組，減少了分組偏倚試驗(yàn)因素在兩組中均受人為控制，即給與不給處理因素，給多少劑量，給予方式及時(shí)間等，均由研究者控制整個實(shí)施過程由研究者前瞻性實(shí)際觀察，結(jié)果可靠性好。如能在盲法下進(jìn)行，更可以減少主觀因素造成的偏倚試驗(yàn)同步進(jìn)行，條件一致，可比性、重復(fù)性以及科學(xué)性良好，符合隨機(jī)、對照、重復(fù)的要求，故結(jié)果客觀可靠4.注意事項(xiàng)根據(jù)研究目的，選擇合格的研究對象，一定要有納入及排除標(biāo)準(zhǔn)如治療性研究選擇確診者為研究對象預(yù)防性研究要排除亞臨床感染、隱性感染與潛伏期感染者，應(yīng)以易感者為研究對象合適的樣本含量兩組均衡性對照組的措施：安慰劑或標(biāo)準(zhǔn)對照試驗(yàn)期限的掌握依從性關(guān)于盲法調(diào)整研究過程5.本設(shè)計(jì)方案的適用范圍防治研究預(yù)后評估研究由于醫(yī)德的問題，一般不允許用人來做有關(guān)病因的試驗(yàn)研究，但病因研究中的干預(yù)試驗(yàn)，實(shí)際上就是防治研究，可從防治效果來間接說明病因問題基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究中，凡涉及處理因素的效果評價(jià)問題者，均采用本設(shè)計(jì)方案（二）半隨機(jī)對照試驗(yàn)（quasi-RCT）1.設(shè)計(jì)模式N—Ne—QR—T—ll—C—ll—DDDD2.此設(shè)計(jì)方案的結(jié)果分析方法同RCT。非隨機(jī)對照試驗(yàn)（non—RCT）設(shè)計(jì)模式

N—Ne—T—ll—C—ll—DDDD

本設(shè)計(jì)方案與RCT不同之處是沒有隨機(jī)化分組，因此就難以保證兩組之間的均衡性自身前后對照試驗(yàn)（self-before-aftertrial）1.設(shè)計(jì)模型

DDN—Ne—T1—ll-—ll—T2—ll—DD2.結(jié)果分析自身前后對照試驗(yàn)結(jié)果分析T1T2合計(jì)有效無效有效aba+b無效cdc+d合計(jì)a+cb+dN★計(jì)數(shù)資料用X2檢驗(yàn)計(jì)量資料用配對t檢驗(yàn)或符號秩檢驗(yàn)等3.實(shí)例（見治療性研究）優(yōu)點(diǎn)：排除個體差異，可比性好，病例樣本少，不必分層缺點(diǎn)：只適于治療性研究，不適用病因研究，只適用于慢性病的對癥處理療法研究，不適用于急性病或治本的療法研究（三）交叉試驗(yàn)（cross-overtrial）1.設(shè)計(jì)模式D1D2T1—ll——ll—T2—ll—D1D2N-Ne——D2D1T2—ll——ll—T1—ll—D2D1R2.結(jié)果分析交叉試驗(yàn)結(jié)果分析方案結(jié)果T方案結(jié)果T1DDDDT1abT2DabT2cdT1Dcd樣本指向→a=D1+D1b=D1+D1c=D2+D2d=D2+D2優(yōu)點(diǎn)：設(shè)計(jì)較自身前后對照試驗(yàn)更嚴(yán)謹(jǐn)，兩組可比性好，所需樣本小，提高了論證強(qiáng)度，每例病人都接受兩種治療方法，可以確切評價(jià)每一例病人對不同治療方法的反應(yīng)缺點(diǎn)：與自身對照試驗(yàn)相同，而且試驗(yàn)過程比較繁瑣（四）序貫試驗(yàn)（sequentialtrial）1.適用本法的基本條件（1）適用于單指標(biāo)或能夠多個指標(biāo)綜合成單個指標(biāo)的試驗(yàn)（2）獲得結(jié)果的速度最好能快于新病人加入試驗(yàn)的速度（即在前一個結(jié)果明確后再開始下一個試驗(yàn)）（3）常用配對來進(jìn)行研究。新藥與老藥，新藥與安慰劑2、主要優(yōu)點(diǎn)逐一分析結(jié)果，下結(jié)論及時(shí)。既可以避免因樣品過小得不到應(yīng)有結(jié)論，又可防止盲目加大樣品量，造成浪費(fèi)，可節(jié)約人力、物力，縮短研究周期病人逐步或逐個進(jìn)入研究，符合臨床病人逐個來院的特點(diǎn)，逐一研究的過程又便于及時(shí)發(fā)現(xiàn)問題，及時(shí)處理計(jì)算簡便，不需要做統(tǒng)計(jì)處理3、主要缺點(diǎn)要求獲得結(jié)果的速度快于病人加入的速度，故流行病或療程太長者均不能適用于此法研究常見病、多發(fā)病沒有必要用此種方法，因不必當(dāng)心缺少病例常用于配對研究，而臨床病人又難以保證同一時(shí)間有合適病例可供配對進(jìn)入研究，實(shí)施中有困難只適用單指標(biāo)觀察或諸指標(biāo)能綜合為單指標(biāo)者臨床有時(shí)除要確定療效外尚需了解其副作用，難以兼顧又如副作用發(fā)生率并不高，少數(shù)病例的研究結(jié)果，可能會有遺漏4、設(shè)計(jì)方案的類型與基本步驟設(shè)計(jì)類型很多，可根據(jù)研究的要求與條件而適當(dāng)選擇多組實(shí)驗(yàn)方案：計(jì)數(shù)資料與計(jì)量資料；單向與雙向開放型與閉鎖型四、防治研究設(shè)計(jì)中的注意事項(xiàng)1、選擇合適的研究對象診斷必須確鑿無疑要有明確的納入標(biāo)準(zhǔn)與排除標(biāo)準(zhǔn)受試對象要能代表總體2、采用隨機(jī)化方法進(jìn)行分組：兩組間需進(jìn)行均衡性檢驗(yàn)3、處理因素：應(yīng)注意防止處理因素的污染與干擾4、效果評定標(biāo)準(zhǔn)：從科學(xué)性、客觀性與可行性三方面確定合適的指標(biāo)5、樣本的大?。哼m當(dāng)?shù)臉颖玖?、統(tǒng)計(jì)學(xué)處理：不能單憑統(tǒng)計(jì)學(xué)有無顯著性來代替臨床實(shí)際意義，RR值是一個很有價(jià)值的參考指數(shù)（RR=1.3-1.5就有臨床意義？）7、盲法問題：單盲→受試者雙盲→受試者+研究者三盲→受試者+研究者+資料分析8、人道主義原則，病人的依從性五、臨床防治研究的評價(jià)1、納入研究的受試對象是否合適，診斷有無金標(biāo)準(zhǔn)，代表性如何2、采用何型設(shè)計(jì)方案，其論證強(qiáng)度如何，如果用RCT設(shè)計(jì)方案，要分析是否真正隨機(jī)化分組；試驗(yàn)組與對照組可比性如何，是否作了兩者均衡性檢驗(yàn)；是否采用盲法，有無泄密問題3、療效的評定標(biāo)準(zhǔn)是否合適，所用指標(biāo)是否可靠4、標(biāo)本數(shù)量是否合適。如果樣本過小，達(dá)不到顯著水平，導(dǎo)致結(jié)論錯誤，尤其是χ2，t值接近顯著水平者更應(yīng)注意5、統(tǒng)計(jì)學(xué)處理是否正確，臨床意義與統(tǒng)計(jì)學(xué)分析是否一致6、有無混雜因素、污染與干擾存在7、是否實(shí)事求是，如實(shí)地報(bào)告了正反兩方面的結(jié)果8、有無重復(fù)試驗(yàn)結(jié)果，結(jié)論是否一致9、實(shí)用價(jià)值包括費(fèi)用、藥品供應(yīng)，治療措施的復(fù)雜程度以及病人的依從性等思考題試述隨機(jī)對照試驗(yàn)的設(shè)計(jì)要點(diǎn)。對臨床防治研究結(jié)果如何進(jìn)行評價(jià)？第八章

臨床疾病預(yù)后研究

的設(shè)計(jì)與評價(jià)一、概述預(yù)后是指臨床醫(yī)師對患者所患疾病發(fā)展為不同結(jié)局（痊愈、緩解、復(fù)發(fā)、惡化、傷殘、并發(fā)癥、死亡等）所作的預(yù)測。預(yù)后評價(jià)是對某一個體在接受某種致病因素暴露或患有某種疾病后，其可能發(fā)生的各種轉(zhuǎn)歸的概率的估計(jì)。有關(guān)預(yù)后的研究就是要搞清有哪些可能影響預(yù)后的因素，哪些是有利因素，哪些是不利因素，進(jìn)而研究如何揚(yáng)長避短，發(fā)揮利用其有利因素，排除預(yù)防其不利因素，以達(dá)到改善其預(yù)后的目的。預(yù)后的評價(jià)是臨床醫(yī)師經(jīng)常接觸的問題，也是研究的重要課題之一。二、基本概念（一）疾病自然史（naturalhistoryofdisease）

指在不加任何人為因素的干預(yù)下，疾病發(fā)生發(fā)展，直至最終結(jié)局的全過程。一般分作4期。1.生物學(xué)反應(yīng)期（biologicreactiveduration）以微生物為病原的或感染性疾病為例來進(jìn)行說明。2.臨床前期（preclinicalduration）病人開始有病理改變至臨床癥狀出現(xiàn)前的一段過程。3.臨床期（clinicalduration）指具有臨床癥狀與體征的過程。四.結(jié)局（outcome)指疾病發(fā)展到最終的結(jié)果。一般分為痊愈、死亡、病殘（后遺癥）等。臨床治療效果的評價(jià)還包括好轉(zhuǎn)、臨床痊愈。也有分為顯效、有效、無效等。許多疾病的自然史還不很清楚，有待進(jìn)一步研究。（二）預(yù)后因素（prognosticfactor）預(yù)后因素：是以已患病的病人或接受某種致病因素暴露，有可能發(fā)病的潛在病人為研究對象，觀察在整個疾病發(fā)生發(fā)展的全過程中，有關(guān)能影響病情發(fā)展的因素。良性預(yù)后因素：能避免或減少疾病發(fā)生、減輕病情、縮短病程等一切可以改善預(yù)后的因素。惡性預(yù)后因素：一切促進(jìn)病情加重，病程延長者。影響疾病預(yù)后的因素：（1）患者的機(jī)體狀態(tài)；（2）疾病本身的特點(diǎn)；（3）患者病情；（4）醫(yī)療條件；（5）醫(yī)院內(nèi)感染；（6）患者的一般情況。（三）個體與群體就某一個體來說其預(yù)后的差異是十分顯著的。（機(jī)體基礎(chǔ)素質(zhì)差別，致病因素致病力強(qiáng)弱，接受暴露的劑量大小，患者獲得治療的早晚與正確與否，以及經(jīng)濟(jì)的、社會的、心理因素影響）預(yù)后研究必須有一定數(shù)量的患病個體為基礎(chǔ)，進(jìn)行群體研究，從群體現(xiàn)象中了解各種轉(zhuǎn)歸發(fā)生的概率。醫(yī)師和病人最需要了解某一具體病例的預(yù)后如何，這就要將群體中所得到的數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)變?yōu)閭€體的各種預(yù)后發(fā)生的概率。三、基本方法（一）設(shè)計(jì)方案類型1.描述性研究：主要用于疾病自然史研究。2.隊(duì)列研究：主要用于不受研究者控制的影響預(yù)后因素的比較研究。3.實(shí)驗(yàn)研究：凡所研究的預(yù)后因素可以接受人為主動控制者，可采用實(shí)驗(yàn)研究方法進(jìn)行研究。例如II級預(yù)防與III級預(yù)防的效果評價(jià)均可采用此類設(shè)計(jì)方案。4.其他還有病例對照研究，橫斷面研究也可采用。（二）評價(jià)指標(biāo)1.預(yù)后指標(biāo)（1）5年生存率（five-yearsurvivalrate）從病程某時(shí)點(diǎn)開始，一般多以治療結(jié)束時(shí)起算，存活滿5年的病人在全體觀察病人中所占的百分率。主要用于腫瘤等需較長時(shí)間觀察才能判定結(jié)果的病種。公式：5年存活率=存活5年人數(shù)/觀察總病例數(shù)×100%（2）病死率（case-fatalityrate）用于急性病公式：病死率=因該病死亡人數(shù)/觀察總病例數(shù)×100%（3）反應(yīng)率（responserate）公式：反應(yīng)率=經(jīng)“干預(yù)”后出現(xiàn)改善證據(jù)的人數(shù)/

全體受“干預(yù)”的總病例數(shù)×100%（4）緩解率（remissionrate）用于對癥處理的效果分析。公式：緩解率=癥狀緩解人數(shù)/觀察總病例數(shù)×100%（5）復(fù)發(fā)率（recurrencerate）公式：復(fù)發(fā)率=復(fù)發(fā)人數(shù)/觀察總病例數(shù)×100%2.生存分析（survivalanalysis）上述預(yù)后指標(biāo)共同的特點(diǎn)是將疾病的預(yù)后歸結(jié)為一個數(shù)字來表達(dá)，有簡明方便的優(yōu)點(diǎn)。但不足之處是反映的信息較少，以致于在相同率的概括下，隱存有很大的差別。對急性病可用病死率、治愈率等指標(biāo)來表達(dá)，對某些慢性病如腫瘤、冠心病等則宜用累積生存率來表達(dá)，繪成曲線圖更可一目了然。計(jì)算方法如下：（1）直接計(jì)算法n年存活率（nPo）=隨訪滿幾年存活病例數(shù)

/隨訪滿n年病例總數(shù)×100%P代表生存率，后下標(biāo)（o）表示第o年，即觀察（包括開始治療、手術(shù)等）開始，前下標(biāo)（n）代表觀察到的年數(shù)，1Po為一年生存率，余類推。優(yōu)點(diǎn)：方法簡便，在病例較多時(shí)誤差不大，結(jié)果較滿意。缺點(diǎn)：（1）例數(shù)較少時(shí)會出現(xiàn)后一年的生存率比前一年高的不合理現(xiàn)象；（2）n年生存率是以n年前手術(shù)者的資料進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，不能代表目前的醫(yī)療水平；（3）本法不能應(yīng)用觀察年限不足于規(guī)定年限者，因此不可避免地會有許多病例未計(jì)入統(tǒng)計(jì)，因此造成浪費(fèi)。（2）壽命表法（life-table）計(jì)算原理和方法：它是應(yīng)用定群壽命表法的基本原理，先求出病人在治療后經(jīng)過X年后再活過下一年的可能性。以生存概率nPx來表示，后下標(biāo)x表示已活過x年者再活1年的概率，即各年生存率。當(dāng)X=0時(shí)，nPo即n年之生存率。然后按概率論的乘法定律。

nPo=1P0×1P1×1P2······×1Pn-1

將逐年生存概率相乘，即可得出一定年限的生存率。根據(jù)概率論的方差傳遞公式生存率的標(biāo)準(zhǔn)誤公式為：SnPo=nPo[1q0/(1P0×1N0)