胰島素的前世今生

1923年諾貝爾生理醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)

“發(fā)現(xiàn)胰島素”

"forthediscoveryofinsulin"

班廷、麥克勞德─發(fā)現(xiàn)胰島素距今八十年前〈一九二一年〉的夏天，一位年輕的外科醫(yī)生班廷〈FrederickBanting,1891-1941〉與一位剛出校門的助理貝斯特〈CharlesBest,1899-1978〉在多倫多大學(xué)生理學(xué)教授麥克勞德〈JohnJ.R.Macleod,1876-1935〉的實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行研究。他倆發(fā)現(xiàn)胰臟的萃取液可以降低糖尿病狗的高血糖，以及改善其他的糖尿病癥狀。接下來(lái)的一年內(nèi)，多倫多大學(xué)的團(tuán)隊(duì)發(fā)展出初步純化胰臟萃取物的方法，并進(jìn)行臨床試驗(yàn)。他們將其中的有效物質(zhì)定名為胰島素〈insulin〉。班廷與麥克勞德之生平

班廷〈FrederickBanting〉，加拿大生理學(xué)家、外科醫(yī)師；1891年生于加拿大，1941年飛機(jī)失事于鈕芬蘭東海岸。班廷，與C.H.貝斯特等一同以動(dòng)物胰腺中提得可供臨床應(yīng)用的胰島素，為臨床治療糖尿病作出貢獻(xiàn)，因此獲1923年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。1916年畢業(yè)于多倫多大學(xué)醫(yī)學(xué)院后即應(yīng)征入伍，任軍醫(yī)上尉，曾到英國(guó)和法國(guó)前線。復(fù)員后在倫敦西方大學(xué)醫(yī)學(xué)院進(jìn)行研究，兼講授解剖學(xué)與生理學(xué)。1921年回加拿大，在多倫多大學(xué)醫(yī)學(xué)院任職，1923年升教授。第二次世界大戰(zhàn)期間，以事醫(yī)學(xué)研究。1930年在多倫多創(chuàng)設(shè)班定研究院，自己出任院長(zhǎng)。麥克勞德〈JohnJ.R.Macleod〉，蘇格蘭最權(quán)威病理學(xué)家；1876年生于蘇格蘭，1935年死于加拿大。麥克勞德是蘇格蘭人，在英國(guó)、德國(guó)及美國(guó)各地都有過(guò)完整的研究資歷，當(dāng)時(shí)是美國(guó)生理學(xué)會(huì)的理事長(zhǎng)、蘇格蘭最權(quán)威病理學(xué)家，也是第一位闡釋動(dòng)物體內(nèi)碳水化合物新陳代謝自然調(diào)節(jié)作用的人。1899年在倫敦皇家醫(yī)院當(dāng)病理分析員，兼任附屬醫(yī)學(xué)院的生物化學(xué)講師。1925年出任加拿大皇家學(xué)院院長(zhǎng)。麥克勞德是個(gè)稱職的研究者，熟悉醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)，更擅長(zhǎng)于整合現(xiàn)有的生理學(xué)知識(shí)，他是個(gè)多產(chǎn)的作者。話說(shuō)糖尿病糖尿病是歷史悠久的人類疾病，問(wèn)題出在身體不能利用最重要的能源─葡萄糖，以致有大量的葡萄糖堆積在血液，造成血管病變及病菌滋生；同時(shí)過(guò)多的葡萄糖從尿液流失，帶走大量水分，造成病人又飢又渴。就算吃喝不斷，患者仍然不斷消瘦〈蛋白質(zhì)及脂肪都分解用來(lái)制造更多的葡萄糖〉，增加飲食只會(huì)使情況變得更糟，因此中醫(yī)稱此疾為「消渴癥」。在長(zhǎng)期「飢餓」下，身體組織開(kāi)始利用酮體；大量由脂肪及胺基酸生成的酮體帶有酸性，而造成患者酸中毒。在胰島素發(fā)現(xiàn)以前，常用的糖尿病控制方法就是禁食。在每日不到一千大卡的熱量、不含什么碳水化合物的嚴(yán)格飲食下，原本已經(jīng)消瘦不堪的糖尿病患者更是骨瘦如材，形同餓莩。這些人的體重可低至二十來(lái)公斤，成天躺在床上，連抬個(gè)頭的力氣也無(wú)。他們就算不死于酸中毒造成的昏迷，遲早也是餓死。這些坐以待斃的悲慘情狀，絕非現(xiàn)代人所能想象。

在一九二零年代的產(chǎn)業(yè)化國(guó)家，糖尿病的盛行率在0.05到2％之間〈可悲的是，這個(gè)數(shù)字在胰島素發(fā)現(xiàn)后，有增無(wú)減〉，其中不乏重要人士及其家人；象是當(dāng)時(shí)美國(guó)國(guó)務(wù)卿的女兒、柯達(dá)公司副總裁之子，以及后來(lái)因發(fā)現(xiàn)惡性貧血癥療法而獲得一九三四年諾貝爾獎(jiǎng)的哈佛醫(yī)生邁諾特〈GeorgeMinot,1885-1950〉。胰臟的功用

正常人分泌胰島素以控制血糖濃度；飯后血糖升高時(shí)，胰島素分泌跟著增加?；继悄虿〉娜?，失去這種能力，糖代謝、肝糖貯存機(jī)能就不正常；而且，肪脂酸合成、胺基酸攝取和蛋白質(zhì)合成等機(jī)能，也受影響。身體缺乏胰島素，會(huì)腹肌口渴，吃喝多但仍是消瘦乏力；又可能有視力減退的并發(fā)癥狀、皮膚瘙癢，甚至酮酸中毒。后者之起因，是血糖沒(méi)有得到善用，身體只好把貯存的脂肪分解以取得能量。這種代謝作用，產(chǎn)生過(guò)量酮體使血液變酸。我們每天分泌50單位胰島素，分量約是胰臟總存量的五分之一。葡萄糖可以在一分鐘內(nèi)直接刺激胰島素的分泌。只是無(wú)論血糖濃度如何，腎上腺素都會(huì)抑制胰島素的分泌。所以，人感到壓力時(shí)，釋出腎上腺素，促進(jìn)糖原生成作用〈glycogenesis〉以供應(yīng)大量的葡萄糖，又可抑制胰島素而維持血糖的高濃度。

學(xué)界確立糖尿病與胰島素分泌的直接關(guān)系，在1889年夏天就開(kāi)始了。當(dāng)時(shí)，德國(guó)境內(nèi)史特拉斯保大學(xué)的兩位研究助理梅林〈J.vonMering〉與明考斯基〈O.Minkowski〉受命切除狗的部份胰臟與切除全胰，以比較兩者的結(jié)果。兩批實(shí)驗(yàn)狗只的健康狀況，差異甚大。無(wú)胰犬虛弱不堪，又常排尿；奇怪的是尿液吸引了無(wú)數(shù)蒼蠅。經(jīng)分析，這些尿含糖量高，相似于糖尿病人所排出的。其后二十年間，有許多研究者想從胰中找尋能夠抑制糖尿的物質(zhì)，卻沒(méi)有成功。原因是方法不對(duì)，他們不知道，關(guān)鍵性的胰島素在分離過(guò)程中被破壞了。

我們現(xiàn)在所知的胰島素，是位于胰臟表面稱為朗格漢斯氏小島〈IsletsofLangerhans〉的細(xì)胞所產(chǎn)生的。胰島素的分離成功，要?dú)w功于加拿大醫(yī)生班廷〈FrederickBanting〉和助手貝斯特〈CharlesBest〉。班廷在閱讀文獻(xiàn)時(shí)得到啟示，把實(shí)驗(yàn)狗只的胰液管扎結(jié)，六至八周后取出胰臟，清除了萎縮部份，再進(jìn)行萃取手續(xù)。他請(qǐng)求多倫多大學(xué)的麥克勞〈JohnJ.R.Macleod〉教授供給一小房間，并介紹一位剛從醫(yī)科畢業(yè)的學(xué)生貝斯特協(xié)助他，才開(kāi)始這一實(shí)驗(yàn)。懷疑與思考胰腺是人和哺乳動(dòng)物很重要的器官，它主要有兩種功能。胰腺分泌堿性的胰液，排入十二指腸，幫助消化脂肪、蛋白質(zhì)和碳水化合物，這就是胰腺的外分泌功能。胰腺中還有一種細(xì)胞像小島一樣，不規(guī)則地分布在胰腺內(nèi)，稱為胰島細(xì)胞。它能分泌出胰島素，透過(guò)微血管進(jìn)入血液。胰島素的主要功能是調(diào)節(jié)糖的代謝，如果胰島素的分泌量不足，就會(huì)得糖尿病。人們很早就注意到了胰島素的作用，有人把狗的胰腺切除，狗就患上了糖尿病。有人口服新鮮的胰腺，想以此來(lái)治療糖尿病，卻毫無(wú)結(jié)果。班廷對(duì)此百思不解。一天他從圖書(shū)館借到了一本新雜志，其中一篇文章提到了結(jié)石阻塞胰導(dǎo)管引起的病變：胰腺中除胰島之外全部細(xì)胞都萎縮了，但并不發(fā)生糖尿病。班廷從中受到啟發(fā)：用這種胰腺的提取物，不經(jīng)口服而注射，一定能治療糖尿病?？诜詿o(wú)效是胰島素被消化酵素分解了；萎縮的胰腺不再產(chǎn)生消化酵素，因此也不必?fù)?dān)心胰島素被破壞了。一種獲得胰島素的方法立刻呈現(xiàn)在班廷的腦海中，「結(jié)扎狗的胰導(dǎo)管，等待六到八周，使胰腺萎縮，然后用萎縮的胰腺提取液來(lái)治療糖尿病?！拐覍ね檗k法雖好，還需要有人支持。班廷找到正在多倫多大學(xué)任教的研究糖尿病的權(quán)威麥克勞德〈JohnMacleod〉教授。麥克勞德教授不僅經(jīng)驗(yàn)豐富，而且那里的實(shí)驗(yàn)室設(shè)備也很精良。班廷講述了自己的想法，而由于自一八八九年德國(guó)的敏柯斯基〈OskarMinkowski〉發(fā)現(xiàn)胰臟和糖尿病的關(guān)聯(lián)之后，就不斷有人嘗試分離胰臟的神祕(mì)內(nèi)分泌物質(zhì)，也陸續(xù)有報(bào)導(dǎo)指出胰臟的萃取物具有降血糖的作用；但不是效果不夠好，就是副作用大，都沒(méi)有得到同行的認(rèn)可。所以，麥克勞德認(rèn)為班廷資歷太淺，把研究工作看的太簡(jiǎn)單，因此婉言謝絕了。一個(gè)月過(guò)去了，班廷再次求助于麥克勞德，還是被拒絕了。班廷地三次來(lái)到麥克勞德的辦公室時(shí)，麥克勞德深受感動(dòng)，他并不認(rèn)為班廷的設(shè)想有多大成功的把握，他是被年輕人的頑強(qiáng)意志所折服。于是他答應(yīng)在暑假期間將自己的實(shí)驗(yàn)室借給班廷使用，并派大學(xué)生貝斯特〈CharlesBest〉當(dāng)他的助手；歷史因此創(chuàng)造。實(shí)驗(yàn)團(tuán)隊(duì)一九二一年五月中旬，班廷給第一只狗動(dòng)胰臟切除手術(shù)，麥克勞德也在一旁協(xié)助。而麥克勞德于六月中旬離開(kāi)多倫多，接下來(lái)的實(shí)驗(yàn)便只由班廷及貝斯特兩人所做。然而，由于技術(shù)問(wèn)題，加上天氣炎熱及動(dòng)物房條件不佳，動(dòng)物的死亡率甚高：十九只里就死了十四只〈當(dāng)時(shí)也還沒(méi)抗生素可用〉。存活下來(lái)的五只胰管結(jié)扎狗里，只有兩只的胰臟有萎縮現(xiàn)象，其余因結(jié)扎不牢而效果不彰；但他們還是進(jìn)行了萃取及注射的工作，也觀察到降低血糖的結(jié)果。以純研究的角度來(lái)看，班廷及貝斯特的成果實(shí)在粗糙得可以；他們最早發(fā)表的兩篇論文里也有許多的錯(cuò)誤。于是麥克勞德加入許多生理指標(biāo)的實(shí)驗(yàn)結(jié)果，以及邀請(qǐng)生化學(xué)者柯利普加入研究，改進(jìn)萃取及純化的方法，班廷及貝斯特的初步成果是難以取信于人的。所謂「成功有許多父親，失敗就只是孤兒」，有關(guān)胰島素的發(fā)現(xiàn)者，一開(kāi)始就爭(zhēng)議不斷，就連先前許多被人遺忘的研究者，也有人聲援。一九二八年，麥克勞德終于離開(kāi)多倫多，回到家鄉(xiāng)亞伯丁大學(xué)任教，而于七年后因病去逝，享年僅五十九歲。由于班廷是第一位得到諾貝爾獎(jiǎng)的加拿大人，因此獲得加拿大政府異常優(yōu)渥的待遇，不但在多倫多大學(xué)享有研究教授的終身職，同時(shí)還有個(gè)以他及貝斯特為名的研究所。在科學(xué)研究上，班廷的成就有限，但他的個(gè)性與一生，卻饒富戲劇性。班廷于二次大戰(zhàn)中，擔(dān)任戰(zhàn)時(shí)醫(yī)藥研究的主席，常駐英國(guó)。一九四一年，他于返英途中，因飛機(jī)失事而喪生，享年僅五十?！兑葝u素的發(fā)現(xiàn)》一書(shū)作者另外寫(xiě)了本《班廷傳》〈Banting:ABiography,1984〉，對(duì)班廷的一生有更多的著墨。胰島素的另外兩位共同發(fā)現(xiàn)者，貝斯特及柯利普，雖然沒(méi)有得到諾貝爾獎(jiǎng)的肯定，但他們后來(lái)的發(fā)展卻更形出色。當(dāng)時(shí)貝斯特剛從多倫多大學(xué)生理系取得學(xué)士學(xué)位，并獲錄取進(jìn)入研究所就讀。他是在一九二二年取得碩士學(xué)位后，才進(jìn)入醫(yī)學(xué)院就讀，而于一九二五年以第一名的成績(jī)畢業(yè)。頂著「胰島素共同發(fā)現(xiàn)人」的頭銜，貝斯特接受了當(dāng)時(shí)英國(guó)著名的生理學(xué)者戴爾〈HenryDale,1975-1968，一九三六年諾貝爾生理醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)得主〉的建議，前往戴爾的實(shí)驗(yàn)室接受完整的研究訓(xùn)練，并取得博士學(xué)位。一九二八年，麥克勞德離開(kāi)多倫多大學(xué)后，貝斯特便順理成章地接替他的位置，成為當(dāng)時(shí)最年輕、最有潛力的生理學(xué)者。貝斯特也不負(fù)眾望，在胰島素的作用及抗凝血?jiǎng)┑陌l(fā)展上，有過(guò)重要貢獻(xiàn)。他所編著的生理學(xué)教科書(shū)”BestandTaylor’sPhysiologicalBasisofMedicalPractice”還一直有新版發(fā)行〈13thed.1999，編者不同〉，因此新一代的生理學(xué)者對(duì)其仍有耳聞。至于最后加入工作的柯利普是加拿大亞伯達(dá)〈Alberta〉大學(xué)生化系的教授，當(dāng)時(shí)正在多倫多大學(xué)進(jìn)行為期一年的休假進(jìn)修。他對(duì)于剛起步的內(nèi)分泌學(xué)有極大的興趣，因此密切注意班廷及貝斯特的胰臟萃取工作。當(dāng)班廷在純化胰島素上碰到瓶頸時(shí)，便邀請(qǐng)柯利普加入幫忙。雖然后來(lái)柯利普客氣地說(shuō)，他只不過(guò)做了任何一個(gè)生化學(xué)家都會(huì)做的事；但只要曉得蛋白質(zhì)化學(xué)之復(fù)雜，以及八十年前可用方法之貧瘠的人，都能了解其工作的困難度。柯利普后來(lái)在許多內(nèi)分泌激素的分離工作上，都有過(guò)重要貢獻(xiàn)。他還擔(dān)任過(guò)麥吉爾大學(xué)的生化系主任，以及西安大略大學(xué)的醫(yī)學(xué)院院長(zhǎng)，成就非凡。成果如何救人濟(jì)世

1921年，班廷和貝斯特的實(shí)驗(yàn)有了結(jié)果，才想到治病。由于要有充足的胰臟來(lái)源，才可能以胰島素醫(yī)療糖尿病患。為了解決量產(chǎn)與雜質(zhì)的問(wèn)題，他們與美國(guó)的禮來(lái)藥廠〈EliLillyandCo.〉合作，成功地從屠宰場(chǎng)取得的動(dòng)物胰臟中，分離出足以提供全球糖尿病患使用的胰島素。在不到兩年的時(shí)間內(nèi)，胰島素已在世界各地的醫(yī)院使用，取得空前的成效。一九二三年十月，瑞典的卡洛琳研究院決定將該年的諾貝爾生理及醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)?lì)C給班廷及麥克勞德兩人。班廷得知消息后，馬上宣布將自己的獎(jiǎng)金與貝斯特平分；稍晚，麥克勞德也宣布將獎(jiǎng)金與另一位參予研究的生化學(xué)者柯利普〈JamesCollip,1892-1965〉共享。后班廷以事癌癥、冠心病、硅肺等的研究。代表作有《胰腺提取物用于糖尿病的治療》、《胰島素、內(nèi)分泌與臨床》。由于班廷與貝斯特從狗的胰臟中，成功的萃取胰島素，提高胰島素的質(zhì)量，隔年使用在一位瀕臨死亡名叫湯普森的糖尿病兒童，結(jié)果當(dāng)天血糖迅速?gòu)拿恳话俸郎秊樗乃?多毫克降到三二0多毫克，一九九二年世界糖尿病聯(lián)盟，為紀(jì)念班廷醫(yī)師對(duì)于糖尿病的委大貢獻(xiàn)，特以他的生日十一月十四日，做為『世界糖尿病日』。實(shí)驗(yàn)的延伸─后續(xù)發(fā)展

胰島素的發(fā)現(xiàn)雖然拯救了數(shù)以百萬(wàn)計(jì)糖尿病患者的生命，但那還只是治標(biāo)，并非治本，缺少胰島素的患者終生都得仰賴胰島素的注射，隨時(shí)注意血糖的控制，避免出現(xiàn)并發(fā)癥。更麻煩的是，糖尿病還不只一種，有更多所謂成年型〈第二型〉的糖尿病患者，體內(nèi)并不缺少胰島素，而是由于過(guò)胖、少動(dòng)，及飲食過(guò)度，導(dǎo)致身體組織對(duì)胰島素反應(yīng)下降，無(wú)法有效利用過(guò)多的能源才發(fā)病。尤其現(xiàn)今中年以上的國(guó)人，年輕時(shí)大都相當(dāng)苗條，體內(nèi)脂肪細(xì)胞數(shù)目有限〈成年后數(shù)目不再增加〉；而近些年吃得太好，導(dǎo)致每個(gè)脂肪細(xì)胞都滿載，無(wú)法吸收更多吃入的能量，也就容易出現(xiàn)糖尿病的癥狀。對(duì)這種為數(shù)更多的患者來(lái)說(shuō)，補(bǔ)充胰島素就沒(méi)什么用，運(yùn)動(dòng)、減重，注意飲食才是良方。胰島素發(fā)現(xiàn)迄今雖然已有八十年的歷史，但胰島素可算是最難了解的激素之一，其作用之多樣，機(jī)制之復(fù)雜，至今仍未全盤(pán)解開(kāi)。當(dāng)年班廷等人分離的胰島素只是粗制品，真正的純化及結(jié)構(gòu)決定，要到一九五五年才由英國(guó)的圣格〈FrederickSanger.1918-〉所完成；圣格也因此獲頒一九五八年的諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)。

胰島素通常是無(wú)色、正方或扁斜方形六面體的結(jié)晶。易溶于稀酸，稀鹼，但不溶于水、乙醇或乙醚。化學(xué)家在得知胰島素的結(jié)構(gòu)后，嘗試以人工合成胰島素，這一項(xiàng)重大挑戰(zhàn)。在1965年首先完成此工作的團(tuán)隊(duì)，是中國(guó)大陸的化學(xué)家。圖示的人類胰島素化學(xué)結(jié)構(gòu)，具有兩條勝太鏈