嬰幼兒免疫缺陷疾病的早期識別與預(yù)防接種原則2014-王曉川

嬰幼兒原發(fā)性免疫缺陷病的

早期識別與預(yù)防接種原則王曉川復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院臨床免疫科兒科研究所臨床免疫研究室JeffreymodellPIDdiagnosticandresearchcenter內(nèi)容原發(fā)性免疫缺陷病概況早期診斷問題原發(fā)性免疫缺陷病預(yù)防接種的原則預(yù)防接種前需注意的問題不良反應(yīng)發(fā)生后原發(fā)性免疫缺陷診斷免疫系統(tǒng)分類與PI分類固有免疫Innate…適應(yīng)免疫Adaptive…免疫分子免疫細(xì)胞體液免疫細(xì)胞免疫補(bǔ)體吞噬細(xì)胞B細(xì)胞(抗體)T細(xì)胞免疫系統(tǒng)補(bǔ)體缺陷吞噬細(xì)胞缺陷抗體缺陷T細(xì)胞缺陷聯(lián)合免疫缺陷其他免疫缺陷綜合征截止2007年已發(fā)現(xiàn)PID200余種1.聯(lián)合免疫缺陷(1)無T有B(a)X-連鎖(γc缺陷)(b)常染色體隱性(Jak3缺陷)(c)IL7R缺陷(d)CD45缺陷(2)無T無B(a)RAG1/2缺陷(b)Artemis缺陷(c)腺苷脫氨酶(ADA)缺陷(d)網(wǎng)狀組織發(fā)育不良(3)Omenn綜合征(4)X-連鎖高IgM綜合征(5)CD40缺陷(6)嘌呤核苷磷酸化酶(PNP)缺陷(7)MHCⅡ類缺陷(8)CD3γ或CD3ε缺陷(9)CD8缺陷(10)ZAP-70缺陷(11)TAP-1缺陷(12)TAP-2缺陷(13)WHN缺陷

2.抗體缺損為主的免疫缺陷(1)X-連鎖無丙種球蛋白血癥(2)常染色體隱性無丙種球蛋白血癥(3)Ig重鏈基因缺失(4)κ鏈缺陷(5)選擇性Ig缺陷(a)

IgG亞類缺陷(b)

IgA缺陷(6)Ig水平正常的抗體缺陷(7)常見變異型免疫缺陷(8)嬰兒暫時性低丙種球蛋白血癥(9)AID缺陷

3.其它確認(rèn)的免疫缺陷綜合征(1)Wiskott-Aldrich綜合征(2)共濟(jì)失調(diào)毛細(xì)血管擴(kuò)張(3)Nijmegenbreakage(4)第3、4咽囊綜合征(DiGeorgeanomaly)(5)伴有白化病的免疫缺陷(a)

ChediakHigashi綜合征(b)

Griscelli綜合征(6)x-連鎖淋巴增殖綜合征(7)家族嗜血細(xì)胞性淋巴組織病(8)X-連鎖免疫調(diào)節(jié)異常、多種內(nèi)分泌病、腸病綜合征(9)自身免疫性多種內(nèi)分泌病和外胚層發(fā)育不良(10)X-連鎖免疫缺陷和外胚層發(fā)育不良

4.補(bǔ)體缺陷C1q,C1r,C4,C2,C3,C5,C6,C7,C8α，C8β，C9，C1抑制物，I因子，H因子，D因子，備解素等16種成分各自的缺陷

5.吞噬細(xì)胞數(shù)量和/或功能缺陷(1)嚴(yán)重先天性嗜中性粒細(xì)胞減少癥(2)循環(huán)嗜中性粒細(xì)胞減少癥(3)X-連鎖嗜中性粒細(xì)胞減少癥(4)白細(xì)胞粘附缺損1(5)白細(xì)胞粘附缺損2(6)

Rac-2GTP酶缺陷(7)

幼年型局限性牙周炎(8)

特異性顆粒缺陷(9)

Schwachman-Diamond綜合征(10)慢性肉芽腫病(CGD)(a)X-連鎖CGD(細(xì)胞色素b的91kD鏈缺陷)(b)常染色體隱性遺傳(細(xì)胞色素b的22kD鏈缺陷或胞液因子的p47或p67缺陷)(11)嗜中性粒細(xì)胞葡萄糖-6-磷酸脫氫酶(G6PD)缺陷(12)髓過氧化酶缺陷(13)白細(xì)胞分枝桿菌缺陷(a)

IFN-γ受體缺陷(b)

STAT-1缺陷(c)

IL-12受體缺陷(d)

IL-12缺陷

6.其它原發(fā)性免疫缺陷病(1)原發(fā)性CD4T細(xì)胞缺陷(2)IL-2缺陷(3)多種細(xì)胞因子缺陷(4)伴有或不伴有肌病的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)(transduction)缺陷(5)伴肌病的鈣流通缺陷至少有1500種原發(fā)性免疫缺陷病

人群中發(fā)病率1/500-2000如果不是所有的人，至少也是大多數(shù)人至少罹患一種原發(fā)性免疫缺陷病“Itisnowclearthatmost,ifnotallindividuals,sufferfromatleastonePID,theclinicalexpressionofwhichdependsonexposuretoadhocenvironmentalfactors,infectiousorotherwise.”CasanovaJL,AbelL.SCIENCE2007(317):617-619內(nèi)容原發(fā)性免疫缺陷病概況早期診斷問題原發(fā)性免疫缺陷病預(yù)防接種的原則預(yù)防接種前需注意的問題不良反應(yīng)發(fā)生后原發(fā)性免疫缺陷診斷早期診斷PID起病年齡限制臨床認(rèn)識的局限新的進(jìn)展年齡相關(guān)的疾病表現(xiàn)6個月齡固有免疫細(xì)胞免疫體液免疫缺陷6月IgG出生2月齡OPV出生BCG使命必達(dá)19781980’s1990’s199920052008教育:繼續(xù)教育PID登記公眾教育病例報道診斷方法的改善PID研究原發(fā)性免疫缺陷病中國原發(fā)性免疫缺陷病的歷史醫(yī)學(xué)“長尾理論”擴(kuò)大免疫80%疑似不良反應(yīng)20%發(fā)展中地區(qū)發(fā)達(dá)地區(qū)疫苗問題宿主問題免疫代謝其他早期診斷PID進(jìn)展常規(guī)檢查新的篩查技術(shù)外周血常規(guī)判斷WBCNLMEB=100%細(xì)菌感染病毒感染寄生蟲等感染、過敏中性粒細(xì)胞減少：<1x109/L缺乏：<0.5x109/L此病例迅速惡化的原因感染的部位免疫缺陷-中性粒細(xì)胞缺乏癥中性粒細(xì)胞的數(shù)量缺陷嚴(yán)重先天性中性粒細(xì)胞減少癥ADELA2ADGFI1ADG-CSFRKostmann病—ARHAX1周期性中性粒細(xì)胞減少癥—ADELA2X-連鎖中性粒細(xì)胞減少癥/骨髓發(fā)育不良—XLWASPP14缺陷—ARMAPBPIP…繼發(fā)性中性粒細(xì)胞減少癥藥物，感染，自身免疫…血常規(guī)WBC10x109/LN10%1x109/LL80%8x109/LWBC4x109/LN10%0.4x109/LL80%3.2x109/LWBC10x109/LN80%8x109/LL10%1x109/LWBC4x109/LN80%3.2x109/LL10%0.4x109/L血常規(guī)與預(yù)防接種問題判斷粒細(xì)胞減少/缺乏禁忌活疫苗，進(jìn)一步明確病因判斷T淋巴細(xì)胞減少暫緩接種，進(jìn)一步明確原因判斷血小板減少暫緩接種，進(jìn)一步明確原因判斷嗜酸性細(xì)胞增多過敏的存在或嚴(yán)重免疫缺陷出生篩查技術(shù)新生兒足跟血紙片篩查原發(fā)性免疫缺陷2009年美國CDC在Wisconsin，California，Massachusetts，NewYork，瑞典等將SCID納入新生兒篩查項目致病基因所占比例淋巴細(xì)胞表型TBNKIL2RG（XR）48%-

+-ADA16%--+IL7Rα

10%-++JAK36%-+-RAG1/26%--+DCLRE1C5%--+SCID基因型與表型關(guān)系SCID的共同特征是成熟T細(xì)胞的數(shù)量顯著降低ChanK,PuckJ.Developmentofpopulation–basednewbornscreeningforseverecombinedimmunodeficiency.JAllergyClin

Immunol2005;115:391-8.

TRECs（T細(xì)胞受體切除環(huán)

）是T細(xì)胞在胸腺分化發(fā)育過程中，V、D和J基因片段重排切除的環(huán)狀DNA70%T細(xì)胞在成熟晚期都產(chǎn)生δRec-φJ(rèn)α

TRECs

TRECs在T細(xì)胞中非常穩(wěn)定，新生兒TRECs的水平最高

SCID患兒TRECs水平極低T-cellreceptorexcisioncircles(TRECs)TRECs檢測方法提取DNA

檢測TRECs干血片50ul/滴3mm樣本：2012年上海市閔行區(qū)500例新生兒干血片陽性對照：SCID患兒干血片500例正常新生兒TRECs內(nèi)參β-actin

TRECs>105拷貝數(shù)/uLβ-actin>105拷貝數(shù)/uL7例SCID患兒TRECsXLAKREC：0正常KREC>105拷貝數(shù)/uL抗體缺陷的篩查產(chǎn)前診斷技術(shù)規(guī)范先證者證實母親為攜帶者胎兒產(chǎn)前診斷DHR分析中性粒細(xì)胞功能基因測序---CYBB基因結(jié)果判斷基因測序---CYBB基因DHR分析中性粒細(xì)胞功能DHR分析中性粒細(xì)胞功能gp91蛋白表達(dá)---流式細(xì)胞儀CGD胎兒：SI<10,gp91不表達(dá)，CYBB基因突變正常胎兒：SI>10,gp91表達(dá)，無CYBB基因突變內(nèi)容原發(fā)性免疫缺陷病概況早期診斷問題原發(fā)性免疫缺陷病預(yù)防接種預(yù)防接種前需注意的問題不良反應(yīng)發(fā)生后原發(fā)性免疫缺陷診斷原發(fā)性免疫缺陷病者的預(yù)防接種原發(fā)性免疫缺陷病禁止接種活疫苗滅活疫苗接種免疫效果不確定內(nèi)容原發(fā)性免疫缺陷病概況早期診斷問題原發(fā)性免疫缺陷病預(yù)防接種預(yù)防接種前需注意的問題不良反應(yīng)發(fā)生后原發(fā)性免疫缺陷診斷針對未知的原發(fā)性免疫缺陷病

——預(yù)防接種前應(yīng)注意的問題實驗室檢查(篩查性)血常規(guī)嚴(yán)重聯(lián)合免疫缺陷：淋巴細(xì)胞%與絕對計數(shù)，數(shù)次<20%，<10%中性粒細(xì)胞缺乏：中性粒細(xì)胞%與絕對計數(shù)，<20%，<500/ul，<10%現(xiàn)階段的權(quán)益之計生后2個月內(nèi)選擇性避免OPV對象嚴(yán)重聯(lián)合免疫缺陷臨床征象嚴(yán)重感染，敗血癥、膿毒血癥、深部膿腫、重癥肺炎、中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染、皮膚感染特殊感染，反復(fù)鵝口瘡、皮膚真菌感染、卡介苗感染反復(fù)感染，化膿性中耳炎、肺炎、腹瀉、口腔潰瘍、肛周膿腫家族中生后早期夭折，尤其是母系現(xiàn)階段的權(quán)益之計生后2個月內(nèi)選擇性避免OPV對象單純抗體缺陷家族史，有生后數(shù)年因反復(fù)感染夭折者，尤其是母系現(xiàn)階段的權(quán)益之計生后2個月內(nèi)選擇性避免OPV對象其他家族史，有生后數(shù)年因反復(fù)感染夭折者，尤其是母系血小板不明原因持續(xù)或反復(fù)減少先天性心臟病內(nèi)容原發(fā)性免疫缺陷病概況早期診斷問題原發(fā)性免疫缺陷病預(yù)防接種預(yù)防接種前需注意的問題不良反應(yīng)發(fā)生后原發(fā)性免疫缺陷診斷卡介苗感染接種后2-16月反復(fù)結(jié)痂、滲液、膿腫潰爛、遷延不愈BCG感染需進(jìn)一步免疫學(xué)檢查者需要特別注意接種局部感染超過3個月不受時間限制，局部感染+局部腋下或其他部位淋巴結(jié)腫大不受時間限制，局部感染+其他臟器及全身播散性分枝桿菌感染接種BCG后感染吞噬細(xì)胞介導(dǎo)的殺傷作用中IFNg/IL-12通路分支桿菌感染的巨噬細(xì)胞IL-12RIL-12IFN-gp40p35T/NKcellb1b2IFN-gR其他因子,e.g.,TNF-a巨噬細(xì)胞殺傷細(xì)胞內(nèi)病原：感染的巨噬細(xì)胞產(chǎn)生細(xì)胞因子(TNF-a

和IL-12)刺激

NK細(xì)胞。NK產(chǎn)生IFN-g

進(jìn)一步激活巨噬細(xì)胞并放大T細(xì)胞應(yīng)答反應(yīng)

IFN-gRSTAT4STAT1一般情況74例卡介苗感染患者，其中23例慢性肉芽腫病，1例為SCID，1例HIES，2例HIGM，其余47例排除常見原發(fā)免疫缺陷病，考慮為MSMD可能免疫缺陷患者占39%（29/74）死亡：7例卡介菌感染的宿主免疫遺傳學(xué)機(jī)制圖吞噬細(xì)胞分枝桿菌淋巴細(xì)胞/NKIL-12IFN-gammaSTAT1gp91…CD40LCD40IL-12RIFN-gammaRSTAT4TYK2…宿主遺傳免疫基礎(chǔ)與生命早期分枝桿菌感染有重要關(guān)系技術(shù)流程常規(guī)免疫評價臨床評價血常規(guī)淋巴細(xì)胞亞群、Ig、補(bǔ)體功能評價中性粒細(xì)胞呼吸爆發(fā)功能IFN-g產(chǎn)生功能蛋白水平檢測gp91黏附分子（CD18）IL-12RIF