藥效動(dòng)力學(xué)(8章)

第八章

藥效動(dòng)力學(xué)

&藥物毒性評估一、受體與藥物作用（一）受體學(xué)說（二）藥效與受體（三）受體類型（四）藥物作用機(jī)制二、受體動(dòng)力學(xué)－激動(dòng)劑三、受體動(dòng)力學(xué)－拮抗劑四、藥物的基本作用五、藥物劑量與效應(yīng)關(guān)系量效關(guān)系六、新藥毒性評估（安全性評價(jià)）（一）急性毒性（二）不良反應(yīng)（三）對生物制品的特殊要求一、受體與藥物作用

受體(receptor)是對生物活性物質(zhì)具有識別能力并可與之選擇性結(jié)合，并通過中間信號轉(zhuǎn)導(dǎo)與放大系統(tǒng)觸發(fā)生理、生化反應(yīng)或藥理效應(yīng)的生物大分子蛋白質(zhì)。大多分布于細(xì)胞膜上，胞漿和核內(nèi)也有。

（一）受體學(xué)說

受體只有與藥物結(jié)合才能被激活并產(chǎn)生效應(yīng)，而效應(yīng)的強(qiáng)度與被占領(lǐng)受體的數(shù)量成正比,藥物與受體的相互作用是可逆的；被占領(lǐng)的受體數(shù)目增多時(shí),藥物效應(yīng)增強(qiáng),當(dāng)全部受體被占領(lǐng)時(shí),出現(xiàn)最大效應(yīng)(Emax)。1、占領(lǐng)學(xué)說(occupationtheory

)

藥物接近受體，誘導(dǎo)受體構(gòu)象改變，使與藥物結(jié)構(gòu)緊密“契合”并結(jié)合。

受體存在激活態(tài)和靜息態(tài)。

藥物作用與藥物分子和受體結(jié)合分離的速率有關(guān)。

2、誘導(dǎo)契合(hitandfit)3、異位變構(gòu)(twomodeltheory)4、速率學(xué)說(ratetheory)

（二）4大類受體1、離子通道受體：

a.配體門控離子通道型受體；

b.電壓依賴型離子通道受體。2．G蛋白偶聯(lián)受體

(GPCR):最多。3．具有酪氨酸激酶活性的受體。4．細(xì)胞內(nèi)受體（胞漿，核內(nèi)）。

離子通道型受體存在于快速反應(yīng)細(xì)胞膜上，由單一肽鏈形成亞單位，并由4～5個(gè)亞單位組成穿越細(xì)胞膜的離子通道。該類受體激動(dòng)時(shí)離子通道開放，細(xì)胞膜去極化或超級化，引起興奮或抑制效應(yīng)。能與受體特異性結(jié)合的生物活性分子稱配體（ligand

）。

1、離子通道受體：

(a)配體門控型離子通道受體

(ligandgatedionchannelreceptors),(b)電壓依賴型離子通道受體

(Voltage-dependentionchannelreceptors）配體：Ach、GABA、興奮性氨基酸(甘氨酸、谷氨酸、天門冬氨酸）。N-Ach受體、GABA受體等屬配體門控型離子通道受體。Na、K、Ca離子通道是電壓依賴型受體。

一類由GTP-結(jié)合調(diào)節(jié)蛋白(簡稱G蛋白)組成的受體超家族，可將配體信號傳送至效應(yīng)器蛋白，產(chǎn)生生物效應(yīng)。GPCR的第二信使是cAMP,

IP3，DG。兩類G蛋白：

Gs：激活A(yù)C，cAMP

Gi：抑制AC，cAMP2．G蛋白偶聯(lián)受體:最多最廣泛

(G-protein-coupledreceptors，GPCR)

α受體、β受體、D受體、5-HT受體、M受體、阿片受體、嘌呤受體等屬GPCR。DiversityofGPCRSignalTransductionPathways

配體：生長因子。如：胰島素（insulin）；胰島素樣生長因子(insulin-likegrowthfactor);表皮生長因子(epidermalgrowthfactor,EGF);血小板生長因子(platelet-derivedgrowthfactor,PDGF);轉(zhuǎn)化生長因子β(transforminggrowthfactor-β,TGF-β)；淋巴因子等。

3．具有酪氨酸激酶活性的受體(tyrosinekinasereceptors，TKR):配體與細(xì)胞外段結(jié)合

構(gòu)型改變酪氨酸激酶活化

殘基磷酸化激活細(xì)胞內(nèi)蛋白激酶

DNA、RNA合成

新蛋白合成產(chǎn)生生物學(xué)效應(yīng)胞漿受體－－配體：甾體激素（皮質(zhì)激素，雌激素，睪酮）核內(nèi)受體－－配體：vitaminA、D3，甲狀腺激素（T3）。4．細(xì)胞內(nèi)受體(intracellularreceptor)IntracellularMechanism:SteroidEffect

1.蛋白質(zhì)、糖蛋白，糖脂；

2.通常位于細(xì)胞膜內(nèi)。胞漿、核內(nèi)也有；

3.分子量為45～200Kd，常由亞基組成；

4.常常被糖基化；

5.受體與藥物可逆結(jié)合且有立體選擇性：特異性；可逆性；

（三）

受體的性質(zhì)與藥效6.非絕對專一性結(jié)合導(dǎo)致一種藥物可結(jié)合到數(shù)種受體：阿托品：M受體拮抗劑；N1受體。腎上腺素：α、β受體激動(dòng)劑

β1受體激動(dòng):心肌收縮，升壓；

β2受體激動(dòng):骨骼肌和血管舒張，降壓。普奈洛爾：β1、β2阻滯劑；

抑制β1受體：治療心律失常，高血壓等。抑制β2受體：抑制支氣管平滑肌β2受體，誘發(fā)哮喘。拉貝洛爾：α、β受體阻滯劑。7.專一結(jié)合產(chǎn)生向細(xì)胞內(nèi)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)細(xì)胞內(nèi)信號：第二信使①cAMP(cyclicadenosine-3’,5’-monophosphate)

cAMP激活蛋白激酶A(PKA)使胞內(nèi)許多蛋白酶磷酸化而活化。cAMP被PDE水解為5’-AMP后滅活。②cGMP

(cyclicguanosine-3’,5’-monophosphate)

cGMP作用與cAMP相反，使心臟抑制、血管舒張、腸腺分泌等。cGMP可激活PKGPKC引起各種效應(yīng)。cGMP也被PDE滅活。③三磷酸肌醇脂IP3(phosphatidyl

inositol)、

二脂酰甘油DG

(diacylglycerol)

α1、H1、5-HT1、M1、M3等受體通過三磷酸肌醇脂起作用。④鈣離子(calciumion)

激活PKC等激酶。8.信號產(chǎn)生強(qiáng)度依賴于受體占有率，信號在胞內(nèi)被放大；9.

通過作用于受體，藥物可增強(qiáng)、減弱或阻滯信號的產(chǎn)生或傳遞；10.作用于受體的藥物是受體調(diào)節(jié)劑，不賦予細(xì)胞、組織新的特性；

11.受體具有識別與轉(zhuǎn)導(dǎo)特性；

一種受體可有數(shù)種亞型，并分別分布于不同組織器官；

12.可飽和性是由于數(shù)量有限：

可飽和性決定了最大效應(yīng)有限。

13.

配體（ligand）：識別并結(jié)合到受體。

a)內(nèi)源性配體：激素、神經(jīng)遞質(zhì)、血管活性物質(zhì)；

b)外源性配體：藥物、毒物。

14、受體(數(shù)量)可被上調(diào)或下調(diào)：

up-regulatedordown-regulated。

受體數(shù)量(密度)升高10%，藥效增強(qiáng)100%。

①受體上調(diào)（增敏作用）：長期使用拮抗劑，引起受體數(shù)量(密度)

升高。對激動(dòng)劑敏感性增強(qiáng)。

β-阻滯劑普奈洛爾：rebound；

thyroidhormone：β受體增敏。

②受體下調(diào)（脫敏作用）：長期使用激動(dòng)劑，引起受體數(shù)量（密度）下降。對激動(dòng)劑敏感性也下降。

L－Dopa治療帕金森氏?。划惐I上腺素治療哮喘；

Heroin.受體（與藥物相互作用）性質(zhì)小結(jié)：

①敏感性(sensitivity)②特異性(specificity)③可飽和性(saturability)④可逆性(reversibility)⑤可調(diào)性(regulable)⑥多樣性(multiple-variation)（四）藥物作用機(jī)制：藥物作用機(jī)制(mechanismsofaction)

或稱藥物作用原理(principleofaction)是研究藥物如何與機(jī)體細(xì)胞結(jié)合而發(fā)揮作用的機(jī)理，即藥理效應(yīng)是如何產(chǎn)生的。

一、非特異性藥物作用機(jī)制:極少數(shù)藥物與藥物理化性質(zhì)有關(guān)。

1、滲透壓作用：甘露醇的脫水作用，治療腦水腫，促進(jìn)尿液排泄。

2、脂溶作用：全身麻醉藥的麻醉作用。

3、抗酸劑

：如抗酸藥中和胃酸。

4、重金屬絡(luò)合劑：二巰基丙醇絡(luò)合汞、砷等重金屬離子而解毒。

二、特異性藥物作用機(jī)制:

enzymes(numerous)－－酶

transporters(numerous)－－轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白

ionchannels(numerous)－－離子通道

receptors(verymany)－－受體

structuralproteins(veryfew)－－結(jié)構(gòu)蛋白

hormones(few)－－激素1、干擾或參與代謝過程：

①對酶的影響：多數(shù)藥物能抑制酶的活性，是酶抑制劑。新斯的明競爭性抑制膽堿酯酶;

奧美拉唑不可逆抑制胃H+,K+-ATP酶；降纖酶、尿激酶、蚓激酶、胃蛋白酶本身就是酶。②參與或干擾細(xì)胞代謝：偽品摻入也稱抗代謝藥，如5-氟尿嘧啶結(jié)構(gòu)與尿嘧啶相似，摻入癌細(xì)胞DNA及RNA中干擾蛋白合成而發(fā)揮抗癌作用。

③影響核酸代謝：許多抗癌藥通過干擾癌細(xì)胞DNA或RNA合成發(fā)揮療效。許多抗生素（包括喹諾酮類）也是作用于細(xì)菌核酸代謝發(fā)揮抑菌或殺菌效應(yīng)。2、影響生物膜的功能：如作用于細(xì)胞膜上離子通道的抗心律失常藥通過影響Na＋

、Ca2＋或K＋的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)而發(fā)揮作用。3、影響體內(nèi)活性物質(zhì)：乙酰水揚(yáng)酸通過抑制前列腺素合成而發(fā)揮解熱、鎮(zhèn)痛和抗炎作用。4、影響遞質(zhì)釋放或激素分泌：如麻黃堿促進(jìn)末梢釋放去甲腎上腺素(NA)舒張支氣管平滑肌而鎮(zhèn)咳、抗哮喘。5、影響生理物質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)：主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)需要載體參與，干擾這一環(huán)節(jié)可產(chǎn)生藥理效應(yīng)。如利尿藥抑制腎小管Na＋-K＋

、Na＋-H＋交換而發(fā)揮排鈉利尿作用。6、影響免疫機(jī)制：免疫血清、疫苗，免疫增強(qiáng)藥及免疫抑制藥。

7、影響受體功能：

β-阻滯劑,H2-阻滯劑等等。

二、受體動(dòng)力學(xué)--激動(dòng)劑（Receptordynamism－agonist）（1）親和力——藥物與受體結(jié)合的能力。親和力用藥物-受體復(fù)合物的解離常數(shù)KD的負(fù)對數(shù)pD2來表示：

pD2=－logKD

1．藥物與受體結(jié)合：

***KD為引起50%最大效應(yīng)時(shí)（50%受體被占領(lǐng)）的藥物濃度。

（2）內(nèi)在活性——藥物與受體結(jié)合后產(chǎn)生效應(yīng)的能力。KD↑或pD2↓：表示親和力↓，

KD↓或pD2↑：表示親和力↑。

激動(dòng)藥拮抗藥部分激動(dòng)

(Agonist)（Antagonist）(拮抗)藥親和力

++++

++內(nèi)在活性

++－+2．藥物分類:①激動(dòng)藥：能激活受體的配體，與受體有較強(qiáng)的親和力和較強(qiáng)的內(nèi)在活性(效應(yīng)力)。

②部分激動(dòng)藥：與受體有較強(qiáng)的親和力和較弱的內(nèi)在活性的配體。

部分激動(dòng)藥具有激動(dòng)藥與拮抗藥雙重特性。

③拮抗藥：能阻斷、拮抗受體活性的配體，與受體有較強(qiáng)的親和力，但無內(nèi)在活性。

D+RDRE[RT]=[R]+[DR]

代入

KD=[D][R][DR]KD=[D]（[RT]-[DR]）[DR]3、受體與藥物的相互作用:整理得：[D]=0，E=0；[D]>>>KD，E=Emax

E=[DR]=[D]

Emax[RT]KD+[D]

[DR]=50%

[RT]KD=[D]

時(shí),E=50%Emax,***所以，KD為引起50%最大效應(yīng)時(shí)（50%受體被占領(lǐng)）的藥物濃度(ED50)。Inhibitions

ofcardiacmusclecontractility：Agonist1is100-foldmorepotentthanagonist2三、受體動(dòng)力學(xué)－拮抗劑

（Receptordynamism－antagonist）

①競爭性拮抗藥(competitiveantagonist)：

與激動(dòng)藥結(jié)構(gòu)相似(但無內(nèi)在活性)，因此可競爭結(jié)合受體同一部位的拮抗藥。激動(dòng)藥的量效反應(yīng)曲線被競爭性拮抗藥平行右移。如果增加激動(dòng)藥濃度，仍可達(dá)到Emax。

（一）三種類型拮抗藥：Molecularmechanismsof

Agonist/Antagonist-receptorinteraction競爭性拮抗劑的存在，使激動(dòng)劑對受體的親和力下降，即KD值增大。因此，競爭性拮抗劑使激動(dòng)劑的：

Emax不變；

KD值增大。CompetitiveAntagonistFixed[antagonist]withvarying

[agonist]：

曲線平行右移；

Emax不變；

KD值增大。②非競爭性拮抗藥(noncompetitiveantagonist)

——與受體結(jié)合牢固或與受體結(jié)合后能改變效應(yīng)器官的反應(yīng)性，使激動(dòng)藥的量-效曲線下抑，即最大效應(yīng)Emax降低。

非競爭性拮抗劑使實(shí)際有效受體數(shù)減少。但對未結(jié)合受體無影響。因此，非競爭性拮抗劑使激動(dòng)劑的：

Emax降低；

KD值不變。Non-competitiveAntagonist

3different[antagonist],eachwith

varying[agonist]：Emax下降；KD值不變。激動(dòng)劑效應(yīng)③部分拮抗藥（partialantagonist）

－－在激動(dòng)藥濃度較低時(shí)與激動(dòng)藥產(chǎn)生協(xié)同作用(與剩余受體結(jié)合產(chǎn)生效應(yīng));－－在激動(dòng)藥濃度較高時(shí)則產(chǎn)生拮抗作用（與受體結(jié)合后產(chǎn)生的效應(yīng)低于激動(dòng)藥）。

競爭性拮抗藥：

激動(dòng)藥Emax不變；激動(dòng)藥量～效曲線平行右移；

KD值增大,即:達(dá)50%Emax的激動(dòng)劑濃度升高。（二）拮抗藥動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)小結(jié)：非競爭性拮抗藥：

Emax下降；量～效曲線下移；

KD值不變,即：達(dá)50%Emax的激動(dòng)劑濃度不變。四、藥物的基本作用

藥效學(xué)：藥物對機(jī)體及病原體的作用與影響。包括藥物的作用及作用機(jī)理、藥物的不良反應(yīng)，影響藥物作用的因素等。

（1）觀測生理機(jī)能的改變

如新藥對中樞神經(jīng)系統(tǒng)產(chǎn)生興奮還是抑制；對心肌收縮力是加強(qiáng)還是減弱。

（2）測定生化指標(biāo)的變化

如血糖、電解質(zhì)；生理活性物質(zhì)，如血管緊張素、前列腺素、環(huán)核苷酸濃度的改變等。（3）觀察組織形態(tài)學(xué)變化

如血細(xì)胞大小和數(shù)量、甲狀腺大小、腫瘤大小、腎上腺皮質(zhì)萎縮及組織病理學(xué)評價(jià)等。

藥物作用與藥理效應(yīng)

（

drugaction）~（

pharmacologicaleffect）

腎上腺素血壓上升腎上腺素激動(dòng)血管平滑肌受體（作用）

血管平滑肌收縮

血壓上升

（效應(yīng)）藥物作用：指藥物對機(jī)體細(xì)胞的初始作用。

藥理效應(yīng)：機(jī)體器官原有生理功能水平的改變，是藥物作用的結(jié)果。

凝血藥：加強(qiáng)凝血過程,減弱抗凝系統(tǒng)；利尿劑：抑制腎小管H2O、Na+重吸收。

藥物作用的特異性取決于物理、化學(xué)反應(yīng)的專一性，而反應(yīng)的專一性又取決于藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)，這就是構(gòu)效關(guān)系。構(gòu)效關(guān)系

（structure－activityrelationship）

藥物作用的選擇性：

在一定的劑量下，藥物對不同的組織器官作用的差異性。選擇性（特異性）：

1、阿托品：抗M受體作用，選擇性不高，副作用多；

2、雷尼替?。篐2阻滯劑，選擇性高，副作用少；

3、奧美拉唑：質(zhì)子泵抑制劑，選擇性高，副作用少。

五、藥物劑量與效應(yīng)關(guān)系

量效關(guān)系

（Dose-effectrelationship）

藥理效應(yīng)與劑量在一定范圍內(nèi)隨劑量或濃度的增加而增加的規(guī)律性變化。

濃度～效應(yīng)關(guān)系：藥理效應(yīng)與血藥濃度的關(guān)系較為密切，藥理學(xué)研究常用。

（一）量效關(guān)系：

藥理效應(yīng)為縱坐標(biāo)，藥物劑量或濃度為橫坐標(biāo)做圖得量～效曲線。藥效（E）對劑量（D或C）作圖得雙曲線，對logC

作圖呈對稱的S型曲線。一般，E在20%～80%之間與logC

呈直線關(guān)系。（二）量效曲線(dose-effectcurve)：

量效曲線量效關(guān)系研究藥物:

起效劑量（Onset）持續(xù)時(shí)間（Duration）作用強(qiáng)度（Intensity）從量效曲線可獲得：閾劑量：亦稱最小有效量（minimumeffectivedose)，藥物產(chǎn)生最小效應(yīng)的劑量。效能(efficacy)：藥物產(chǎn)生最大效應(yīng)的能力。

效價(jià)(potency)：引起等效反應(yīng)的藥物相對濃度或劑量。

半數(shù)有效量ED50半數(shù)致死量LD50AbnormalpostureinmousegivenmorphineDose-frequencyrelationship（1）量反應(yīng)：藥理效應(yīng)強(qiáng)弱有的是連續(xù)增減的量變，如血壓升降、平滑肌舒縮等，可用具體數(shù)量或最大反應(yīng)的百分率表示。（2）質(zhì)反應(yīng)：有些藥理效應(yīng)只能用全或無，陽性或陰性表示,如死亡與生存、抽搐與不抽搐等，必需用多個(gè)動(dòng)物或多個(gè)實(shí)驗(yàn)標(biāo)本以陽性率表示。（三）藥物效應(yīng)類型：量反應(yīng)（Gradedrepresentation）AntitumouractivityofZD1839againsthumantumoursinnudemice*partialregressionseenat100and150mg/kg#tumour/controlx10010080604020005075100150Increaseintumourmass#

ZD1839(mg/kg)A431*(vulval)LX-1(SCL)A549(NSCL)

SK-LC-16(NSCL)TSU-PR1(prostate)PC-3(prostate)SirotnakFMetal.ClinCancer

Res2000;6:4885-4892Survivalafterpost-exposure

treatmentofinhalationalanthraxFrielanderAMetal.Postexposureprophylaxisagainstexperimentalinhalationanthrax.JInfec

Dis1993質(zhì)反應(yīng)（qualitativeresponse）：六、新藥毒性評估

（安全性研究與評價(jià)）動(dòng)物安全性研究試驗(yàn):在GLP實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行在臨床研究之前,必須按照SFDA、ICH、FDA制定的法規(guī)(良好實(shí)驗(yàn)室規(guī)范－goodlaboratorypractice,GLP)對藥物在動(dòng)物研究中得到的藥代動(dòng)力學(xué),藥效動(dòng)力學(xué)和毒理學(xué)性質(zhì)進(jìn)行評定并形成文件。包括：一般藥理(安全藥理)、急性毒性(acutetoxication)、長期毒性(chronictoxication)、特殊毒性：三致試驗(yàn)（致癌、致畸、致突變)；免疫毒性和依賴性試驗(yàn)。（一）LD50－－急性毒性

LD50的定義:半數(shù)致死量(LD50)是使一組受試動(dòng)物死亡50%的劑量。觀察：14d；死亡率；活動(dòng)、毛發(fā)、行為、排泄等。使用兩種以上動(dòng)物(其中一種為非嚙齒類),采用一種以上用藥途徑、5個(gè)劑量來確定。LD50在安全性評價(jià)中的意義：近年認(rèn)識到，評估藥物對人體的毒性時(shí),LD50或LD90并非必要,因?yàn)閮H根據(jù)LD50一項(xiàng)指標(biāo)沒有多少預(yù)估價(jià)值。除非與除死亡之外的長期毒性試驗(yàn)資料結(jié)合起來才有意義。

凡不符合用藥目的且為病人帶來病痛或危害的反應(yīng)為藥物不良反應(yīng)(adversedrugreaction,ADR)，是藥源性疾病。包括：

1．副作用(sideaction)2．毒性反應(yīng)(toxicreaction)3．后遺效應(yīng)(aftereffect)

4．停藥反應(yīng)(withdrawalreaction)5．變態(tài)反