從精神藥理學看二代抗精神病藥物

從精神藥理學看二代抗精神病藥物第一頁，共三十三頁，2022年，8月28日CONTENTS目錄抗精神病藥物的作用機制01帕利哌酮緩釋片的藥理活性及循證022第二頁，共三十三頁，2022年，8月28日非典型抗精神病藥的藥理學特征1.沈漁邨主編.[精神病學(第四版)].人民衛(wèi)生出版社.2005;666-6682.Stahl’sessentialpsychopharmacology3rdedition,2008;296EPS:錐體外系癥狀非典型抗精神病藥的“非典型性”被認為是同時具有D2受體拮抗作用和5-HT2A受體拮抗作用優(yōu)先作用于中腦邊緣DA系統(tǒng)，EPS少受體作用廣譜，體外皮層5-HT2受體親和力＞D2受體親和力體內5-HT2受體占據(jù)＞80%，D2受體占據(jù)＜80%3第三頁，共三十三頁，2022年，8月28日5-HT2A/D2拮抗劑的臨床作用01030204降低EPS發(fā)生減輕陰性癥狀改善陽性癥狀降低高泌乳素血癥EPS:錐體外系癥狀Stahl’sessentialpsychopharmacology3rdedition,2008;303-3124第四頁，共三十三頁，2022年，8月28日抗精神病藥受體結合特征與治療作用Stahl’sessentialpsychopharmacology3rdedition,2008;284受體相關作用H1受體抗組胺作用α2受體改善注意、抗焦慮、降血壓SRI受體5-HT再攝取抑制作用NRI受體去甲腎上腺素再攝取D1受體可能改善認知癥狀D2受體改善陽性癥狀D3受體改善認知功能D4受體尚未明確5-HT1A受體調節(jié)激素水平、認知、焦慮和抑郁5-HT2A受體增加谷氨酸的釋放，抑制多巴胺釋放，在睡眠和幻覺方面均有調節(jié)作用5-HT1D受體抑制5-HT的釋放5-HT2C受體調節(jié)多巴胺和去甲腎上腺素的釋放，在肥胖、情緒和認知方面具有一定調節(jié)作用5-HT3受體調節(jié)嘔吐5-HT6受體可能參與調節(jié)神經(jīng)營養(yǎng)因子的釋放，并調節(jié)長期記憶的形成5-HT7受體與心律、睡眠和心境有關5第五頁，共三十三頁，2022年，8月28日阻斷中腦邊緣系統(tǒng)通路D2受體，改善陽性癥狀D2受體拮抗劑減少陽性癥狀Stahl’sessentialpsychopharmacology3rdedition,2008;285中腦邊緣通路未治療的精神分裂癥中腦邊緣通路-D2受體拮抗劑6第六頁，共三十三頁，2022年，8月28日拮抗5-HT2A受體，

減少中腦邊緣多巴胺釋放，改善陽性癥狀Stahl’sessentialpsychopharmacology3rdedition,2008;312減少谷氨酸的釋放使中腦邊緣系統(tǒng)多巴胺釋放減少激活過度正?；€激活不足陽性癥狀阻斷5-HT2A受體(催化劑)5-HT2A受體拮抗劑5-HT2A受體減少谷氨酸的釋放使中腦邊緣系統(tǒng)多巴胺釋放減少5-HT2A受體拮抗劑能夠減輕陽性癥狀谷氨酸神經(jīng)元多巴胺神經(jīng)元7第七頁，共三十三頁，2022年，8月28日拮抗5-HT2A受體，

增強皮質多巴胺的釋放，改善陰性、情感、認知癥狀5-HT2A受體拮抗劑增強皮質多巴胺的釋放Stahl’sessentialpsychopharmacology3rdedition,2008;309原發(fā)性多巴胺功能低下繼發(fā)性多巴胺功能低下情感癥狀認知癥狀陰性癥狀8第八頁，共三十三頁，2022年，8月28日阻斷5-HT7受體有助于改善情感和睡眠5-HT7

受體分布于皮質、海馬、下丘腦、丘腦和腦干中縫核，調節(jié)情緒、晝夜節(jié)律、睡眠、學習和記憶11.StahlSM.JClinPsychiatry.2010Nov;71(11):1414-5.2.OuissameMnie-Filali,DrugNewsPerspect2007,20(10):6135-HT7

受體阻斷可帶來抗抑郁活性，改善晝夜節(jié)律和睡眠結構1,2

心律睡眠情緒調節(jié)各神經(jīng)元環(huán)路9第九頁，共三十三頁，2022年，8月28日阻斷α2受體，

促進5-HT和NE釋放，發(fā)揮抗抑郁效果10Stahl’sessentialpsychopharmacology3rdedition,2008;482-483α2拮抗劑使5-HT神經(jīng)元脫抑制，增強5-HT神經(jīng)傳遞α2拮抗劑使NE神經(jīng)元脫抑制，增強NE神經(jīng)傳遞第十頁，共三十三頁，2022年，8月28日抗精神病藥受體結合特征與不良反應受體相關作用5-HT2C受體體重增加X受體胰島素抵抗和空腹血甘油三脂水平升高M1受體便秘、視物模糊、口干和嗜睡M3受體胰島素調節(jié)受損H1受體體重增加、嗜睡α1受體眩暈、血壓下降和嗜睡D2受體陰性癥狀、認知癥狀、情感癥狀、錐體外系癥狀Stahl’sessentialpsychopharmacology3rdedition,2008;294X受體：未知受體11第十一頁，共三十三頁，2022年，8月28日抗精神病藥與心臟代謝風險Stahl’sessentialpsychopharmacology3rdedition,2008;3325-HT2C、M3、H1和受體X都與心臟代謝風險有關H1合并5-HT2C的拮抗作用可能會增加食欲5-HT2C和(或)H1受體的拮抗作用可能會導致體重增加，至少部分原因是由于下丘腦調節(jié)的食欲中樞受到刺激而增加介導心臟代謝風險的受體H1合并5-HT2C的拮抗作用可能會增加食欲受體X：未知受體增加食欲甲縫核下丘腦12第十二頁，共三十三頁，2022年，8月28日抗精神病藥引起的心臟代謝風險，影響患者的生存結局抗精神病藥活性食欲增加體重上升心血管事件過早死亡，較正常壽命短20-30年第一步：抗精神病藥引起食欲增加，導致肥胖，是心臟代謝風險因素進展為早期死亡這一連串負性反應的第一步0-10至-20+20(年)Stahl’sessentialpsychopharmacology3rdedition,2008;337-338抗精神病藥活性第二步：抗精神病藥導致甘油三酯升高和胰島素抵抗，可能是增加心臟代謝風險的一連串負性反應的第二步，這些反應不依賴于體重增加甘油三酯升高胰島素抵抗糖尿病糖尿病前期具有M3拮抗作用的非典型抗精神病藥物，通過與胰腺β細胞上的M3受體結合，可能導致酮癥酸中毒(DKA)和高滲性昏迷(HHS)具有M3拮抗作用的藥物高胰島素血癥β細胞衰竭13第十三頁，共三十三頁，2022年，8月28日抗精神病藥可引起鎮(zhèn)靜目前推測D2受體，毒蕈堿M1，組胺H1和α1腎上腺能受體的拮抗作用都能介導產生鎮(zhèn)靜作用神經(jīng)遞質乙酰膽堿Ach，組胺HA和去甲腎上腺素NE都參與把神經(jīng)遞質中心和丘腦(T)、下丘腦(Hy)、基底前腦(BF)和皮質聯(lián)系起來構成的覺醒通路因此，這些受體上的藥理作用會影響覺醒，特別是M1，H1和α1腎上腺能受體的拮抗作用都與鎮(zhèn)靜作用有關Stahl’sessentialpsychopharmacology3rdedition,2008;34314第十四頁，共三十三頁，2022年，8月28日鎮(zhèn)靜與嗜睡將會影響患者的整體功能結局阻斷M1，H1和α1腎上腺能受體產生的鎮(zhèn)靜作用可能會使認知功能、注意、記憶或協(xié)調性受損，最終會影響患者的整體功能嗜睡與鎮(zhèn)靜的最大不同在于表現(xiàn)為思睡、困倦以及在白天也需要睡覺的癥狀更明顯，這些癥狀可能是受H1和α1腎上腺能受體調節(jié)作用產生，影響患者的整體功能Stahl’sessentialpsychopharmacology3rdedition,2008;345鎮(zhèn)靜嗜睡M1結合H1結合α結合H1結合α結合認知功能注意記憶協(xié)調精神運動活性思睡困倦白天需要睡眠影響患者的整體功能結局15第十五頁，共三十三頁，2022年，8月28日鎮(zhèn)靜與抗精神病治療——應結合長短期治療的要求鎮(zhèn)靜類抗精神病藥苯二氮卓類藥物加用不具有鎮(zhèn)靜作用的抗精神病藥急性精神病住院患者的初始治療控制攻擊、敵意、暴力睡眠障礙或激越/活動過多的初始/維持治療Stahl’sessentialpsychopharmacology3rdedition,2008;344苯二氮卓藥物加不具有鎮(zhèn)靜作用的抗精神病藥，既可以控制攻擊、敵意、暴力，長期治療也較少出現(xiàn)鎮(zhèn)靜不良反應16?第十六頁，共三十三頁，2022年，8月28日患者最佳的功能預后相關的藥理學因素在患者陽性癥狀改善的同時，陰性癥狀、情感和認知癥狀也能恢復是精神分裂癥能夠取得最好的長期預后Stahl’sessentialpsychopharmacology3rdedition,2008;34517從藥理學角度看，要取得這樣的療效需要阻斷大約70%伏隔核的D2受體，再加上其他關鍵腦區(qū)D2、5-HT2A和5-HT1A受體的拮抗作用/部分激動作用，還有對M1，H1和α1腎上腺能受體沒有作用第十七頁，共三十三頁，2022年，8月28日從受體結合特征看，

帕利哌酮具有較為典型、且較為干凈的受體作用1.Stahl’sessentialpsychopharmacology3rdedition,2008;355-3572./prescribers_drug.jsf?page=9781107675025c89.html.dosing&name=Paliperidone&title=Dosing#section-243.OuissameMnie-Filali,DrugNewsPerspect2007,20(10):613帕利哌酮奧氮平齊拉西酮利培酮阿立哌唑喹硫平18阻斷α2受體，增加5-HT和NE釋放，發(fā)揮抗抑郁效果5-HT7拮抗特性可帶來抗抑郁活性，改善晝夜節(jié)律和睡眠結構第十八頁，共三十三頁，2022年，8月28日CONTENTS目錄抗精神病藥物的作用機制01帕利哌酮緩釋片的藥理活性及循證0219第十九頁，共三十三頁，2022年，8月28日阻斷D2受體，減少精神病的陽性癥狀并穩(wěn)定情感癥狀阻斷5-HT2A受體，增加大腦某些區(qū)域多巴胺釋放，從而減少運動不良反應且可能改善認知和情感癥狀5-HT7拮抗特性可帶來抗抑郁活性，改善晝夜節(jié)律和睡眠結構阻斷α2受體，增加5-HT和NE釋放，發(fā)揮抗抑郁效果帕利哌酮的藥理活性1./prescribers_drug.jsf?page=9781107675025c89.html.dosing&name=Paliperidone&title=Dosing#section-242.Stahl’sessentialpsychopharmacology3rdedition,2008;4823.OuissameMnie-Filali,DrugNewsPerspect2007,20(10):613Stahl《處方指南》20第二十頁，共三十三頁，2022年，8月28日帕利哌酮具有

較強、較典型的5-HT2A和D2受體平衡拮抗特性藥物5-HT2AD25HT2A/D2帕利哌酮0.254.00.06利培酮0.163.300.05氯氮平3.301500.02奧氮平1.90170.11喹硫平1203100.39齊拉西酮0.319.700.03氟哌啶醇251.4018氟奮乃靜190.824氯丙嗪1.40190.07抑制常數(shù)Ki值越小，受體親和力越大

；5-HT2A=5-羥色胺-2A受體，D2=多巴胺-2受體對中腦邊緣系統(tǒng)多巴胺通路的杏仁核D2受體的高強度阻斷是降低精神病的陽性癥狀所必須1理想的非典型抗精神病藥為降低D2受體介導的不良反應風險，應該不僅具有5-HT2A拮抗作用，且這類作用應強于D2拮抗作用1相對于氯氮平和喹硫平，帕利哌酮對5-HT2A和D2受體均具有較強的親和力；相對于D2受體阻斷，其5-HT2A受體阻斷作用更強1.Stahl’sessentialpsychopharmacology3rdedition,2008;3042.DolderC,etal.AmJHealthSystPharm.2008Mar1;65(5):403-13.21第二十一頁，共三十三頁，2022年，8月28日

平均D2受體占有率%

顳葉皮層紋狀體帕利哌酮ER劑量(mg/d)13例精神分裂癥患者接受帕利哌酮緩釋片3、9或者15mg/d治療2-6周，對其紋狀體和顳葉進行PET掃描，記錄D2受體的占有率D2受體占有率呈劑量依賴性3mg平均D2受體占有率不足60%，未達到有效治療所需受體占有率9mg相對于多數(shù)患者可能是目標劑量對不同患者劑量需要考慮個體差異53%58%帕利哌酮9mg/日可達到有效受體占有率76%77%78%80%22R.Arakawa.Psychopharmacology.2008;197:229–235第二十二頁，共三十三頁，2022年，8月28日匯總分析安慰劑對照研究中非典型抗精神病藥物治療急性期精神分裂癥及相關疾病的起效時間該匯總分析顯示：帕利哌酮ER在SGA之中具有較快的起效速度癥狀改善的起效時間b患者人群療效評價標準治療藥物二代抗精神病藥中，帕利哌酮緩釋片起效速度較快GardnerKN,BostwickJR.AmJHealth-SystPharm.2012;69:1872-9.23第二十三頁，共三十三頁，2022年，8月28日Meta分析顯示，

帕利哌酮緩釋片有效率顯著優(yōu)于其它整體SGAs24CaiS,etal.NeuropsychiatrDisTreat.

2015Jul23;11:1817-34.帕利哌酮緩釋片療效不劣于利培酮(RR0.88，95%CI0.65-1.19，P=0.40)帕利哌酮緩釋片療效顯著優(yōu)于齊拉西酮(RR0.57，95%CI0.39-0.82，P=0.003)帕利哌酮緩釋片療效不劣于阿立哌唑(RR0.53，95%CI0.24-1.19，P=0.12)帕利哌酮緩釋片療效顯著優(yōu)于其他整體SGAs(RR0.83，95%CI0.72-0.96，P=0.01)帕利哌酮緩釋片療效不劣于奧氮平(RR0.95，95%CI0.77-1.18，P=0.66)第二十四頁，共三十三頁，2022年，8月28日帕利哌酮具有較強的5-HT7受體阻斷作用帕利哌酮5-HT7受體抑制常數(shù)2.7，即帕利哌酮具有較強的5-HT7受體阻斷作用15-HT7

受體阻斷可帶來抗抑郁活性，改善晝夜節(jié)律和睡眠結構2,3

氟哌啶醇氯氮平去甲氯氮平利培酮帕利哌酮伊潘立酮阿塞那平5-HT7受體(Ki)62637605.62.71120.721.GrayJA,RothBL.MolPsychiatry.2007Oct;12(10):904-22.2.StahlSM.JClinPsychiatry.2010Nov;71(11):1414-5.3.OuissameMnie-Filali,DrugNewsPerspect2007,20(10):61325第二十五頁，共三十三頁，2022年，8月28日帕利哌酮緩釋片對情感癥狀為主的患者療效顯著“以情感癥狀為主”的定義：抑郁(PANSSG6≥5分)和/或夸大(PANSSP5≥4，且P4/P7/G8/G14中至少一項≥4)G6：抑郁；P5：夸大；P4：興奮；P7：敵對性；G8：不合作；G14：沖動控制障礙CanusoCMetal.JAffectDisord.2010Jan;120(1-3):193-9.PANSS評分較基線的改變(n=140)P＜0.0013項為期6周、雙盲、多中心、隨機、安慰劑對照研究事后數(shù)據(jù)分析，研究帕利哌酮緩釋片對情感癥狀為主的患者的療效及安全性56.4%的患者PANSS總分改善≥30%26(n=53)第二十六頁，共三十三頁，2022年，8月28日帕利哌酮緩釋片對陰性癥狀為主的患者有顯著療效對3項III期臨床研究進行事后分析(post-hocanalysis)，研究帕利哌酮緩釋片對以陰性癥狀為主的患者的癥狀及社會功能的改善作用治療終點時服用帕利哌酮緩釋片患者PANSS量表陰性癥狀因子減分平均達到5.3分“以陰性癥狀為主”的定義：基線PANSS陰性癥狀因子分≥24&基線PANSS陽性癥狀因子分≤27時間(天)PANSS陰性癥狀因子評分安慰劑帕利哌酮緩釋片*P<0.001；**P<0.0527CanusoCMetal.JAffectDisord.2010Jan;120(1-3):193-9.第二十七頁，共三十三頁，2022年，8月28日奧氮平治療不滿意患者換用帕利哌酮后

睡眠質量及嗜睡有效改善71.8172.5975.3376.6678.4243.6030.84*22.37*21.15*25.39*主觀睡眠質量有改善的趨勢，日間困倦程度從第1周起顯著減輕Sitianmei,presentat2015Sep18,CSP,JiNan主觀睡眠質量VAS日間困倦程度VAS評分第二十八頁，共三十三頁，2022年，8月28日帕利哌酮對D3受體具有較強的阻斷作用帕利哌酮對D3受體的抑制常數(shù)為3.5nM，即帕利哌酮對D3受體具有較強的阻斷作用D3受體阻斷可能改善患者認知功能2氟哌啶醇氯氮平去甲氯氮平利培酮帕利哌酮伊潘立酮阿塞那平D3受體(Ki)5.434715383.5111.81.GrayJA,RothBL.MolPsychiatry.2007Oct;12(10):904-22.2.MillanMJ,JNeurochem2007Feb;100(4):1047-61.29第二十九頁，共三十三頁，2022年，8月28日帕利哌酮vs利培酮：對神經(jīng)認知功能的改善KimSW,etal.IntClinPsychopharmacol.2012Sep;27(5):267-74.帕利哌酮在“語言學習”的選項上優(yōu)于利培酮30第三十頁，共三十三頁，2022年，8月28日帕利哌酮受體作用相對較“干凈”，對M1和H1影響小藥物M1H1帕利哌酮357010利培酮>50002.6氯氮平342.1奧氮平263.5喹硫平102019齊拉西酮>50005.3氟哌啶醇4670730氟奮乃靜200021氯丙嗪609.10帕利哌酮受體作用相對較“干凈”，對膽堿能、組胺等受體作用小，具有較低的嗜睡、過度鎮(zhèn)靜、視物模糊、代謝、體重增加等風險DolderC,etal.AmJHealthSystPharm.2008Mar1;65(5):403-13.M1=毒蕈堿-1受體，H1=組胺-1受體31第三十一頁，共三十三頁，2022年，8月28日15種抗精神病藥薈萃分析：帕利哌酮的鎮(zhèn)靜作用顯著較少薈萃分析顯示，帕利哌酮治療精神分裂癥的鎮(zhèn)靜作用與安慰劑相當(OR1.40，95%CI0.85-2.19)。與奧氮平和喹硫平相比，帕利哌酮的鎮(zhèn)靜作用顯著較少(OR2.50，；OR2.83，95%CI1.57-4.76)。阿米舒必利