主要組織相容性復(fù)合體二

第五章

主要組織相容性復(fù)合體Chapter8majorhistocompatibilitycomplex,MHC主要內(nèi)容掌握內(nèi)容MHC、HLA的基本概念HLA復(fù)合體的基因組成理解內(nèi)容HLA分子的結(jié)構(gòu)、分布與功能了解內(nèi)容HLA遺傳特征MHC在醫(yī)學(xué)上的意義基本概念基本概念移植排斥反應(yīng)SkinfromaninbredmousegraftedontothesamestrainofmouseSkinfromaninbredmousegraftedontoadifferentstrainofmouseACCEPTEDREJECTEDInbredmousestrains-allgenesareidenticalTransplantationofskinbetweenstrainsshowedthatrejectionoracceptancewasdependentuponthegeneticsofeachstrain基本概念引起排斥反應(yīng)的抗原→移植抗原（組織相容性抗原）

主要組織相容性抗原:引起快而強(qiáng)的排斥反應(yīng)

次要組織相容性抗原:引起弱而慢的排斥反應(yīng)基本概念主要組織相容性抗原系統(tǒng)的編碼基因群→MHC

主要組織相容性復(fù)合體（MHC）：是一群緊密連鎖的基因群，它所編碼的抗原可引起快而迅速的排斥反應(yīng)，并在免疫應(yīng)答和免疫調(diào)節(jié)中起重要作用。各種哺乳動(dòng)物都擁有MHCH-2復(fù)合體小鼠的主要組織相容性復(fù)合體（MHC）存在于17號染色體的一組緊密連鎖的基因群編碼小鼠主要組織相容性抗原（H-2抗原）H-2抗原小鼠的主要組織相容性抗原（MHC分子）HLA復(fù)合體人類的主要組織相容性復(fù)合體（MHC）位于第6號染色體的一組緊密連鎖的基因群編碼人類的主要組織相容性抗原（HLA）HLA（humanleukocyteantigen，人類白細(xì)胞抗原）人類的主要組織相容性抗原分布在人體所有有核細(xì)胞表面首先發(fā)現(xiàn)于白細(xì)胞表面，且白細(xì)胞是進(jìn)行此類抗原研究的最適宜材料來源基本概念MHC指的是一群基因HLA指的是蛋白質(zhì)分子就人類而言MHC=HLA復(fù)合體

MHC分子=HLAHLA基因復(fù)合體位位于人第六號染色體短臂，全長3600-4000kb，239個(gè)基因座位，，128個(gè)功能基因。。第一節(jié)MHC的基因定位及及結(jié)構(gòu)第一節(jié)MHC的基因定位及及結(jié)構(gòu)經(jīng)典HLA基因：HLAⅠ類基因 包括括B、C、A三個(gè)座位，編編碼HLA-I類分子。HLAⅡ類基因包包括DP、DQ、DR三個(gè)亞區(qū)，編編碼HLA-Ⅱ類分分子。免疫功能相關(guān)關(guān)基因：補(bǔ)體成分基因因C2、C4A、C4B、Bf等基因抗原提呈相關(guān)關(guān)基因LMP、TAP基因等非經(jīng)典HLAⅠ類基因HLA-E、F、G，MICA/B等炎癥相關(guān)基因因TNF基因家族等HLA基因的命名HLA-DRB1*15:01DRB1：基因座座位DR15：相應(yīng)應(yīng)主型01：相應(yīng)應(yīng)亞型第二節(jié)節(jié)HLA的結(jié)結(jié)構(gòu)、、分布布與功功能抗原肽結(jié)合槽一、分分子的的結(jié)構(gòu)構(gòu)23112122微球蛋白I類分子II類分子抗原肽HLA和抗原原肽的的相互互作用用HLA和抗原原肽的的相互互作用用HLA和抗原原肽的的相互互作用用一、相相互作作用的的分子子基礎(chǔ)礎(chǔ)錨定位位：抗原原肽與與某一一特定定HLA分子的的發(fā)生生結(jié)合合的位位置。。錨定殘殘基：抗原原肽與與某一一特定定HLA分子的的結(jié)合合起決決定性性作用用的特特殊氨氨基酸酸殘基基。能和同同一HLA分子結(jié)結(jié)合的的一系系列抗抗原肽肽其錨錨定位位和錨錨定殘殘基往往往相相同。。HLA和抗原原肽的的相互互作用用（1）相互互作用用的分分子基基礎(chǔ)HLA和抗原原肽的的相互互作用用（2）抗原原肽和和MHC分子相相互作作用的的特點(diǎn)點(diǎn)專一性性包容性性賦予種種群適適應(yīng)多多變的的環(huán)境境條件件HLA和抗原肽的的相互作用用二、分布情情況第二節(jié)HLA的結(jié)結(jié)構(gòu)、分布布與功能第二節(jié)HLA的結(jié)結(jié)構(gòu)、分布布與功能三、生物學(xué)學(xué)功能參與抗原加加工和提呈呈—啟動(dòng)免疫應(yīng)應(yīng)答HLAⅠ類分子遞呈呈內(nèi)源性抗抗原供CD8+T細(xì)胞識(shí)別HLAⅡ類分子遞呈呈外源性抗抗原供CD4+T細(xì)胞識(shí)別三、生物學(xué)學(xué)功能形成MHC限制性第二節(jié)HLA的結(jié)結(jié)構(gòu)、分布布與功能T細(xì)胞與APC或靶細(xì)胞相相互作用時(shí)時(shí)，必須識(shí)識(shí)別相應(yīng)MHC分子結(jié)合遞遞呈的抗原原肽T細(xì)胞限制性性識(shí)別三、生物學(xué)學(xué)功能參與免疫應(yīng)應(yīng)答的遺傳控制與調(diào)節(jié)第二節(jié)HLA的結(jié)結(jié)構(gòu)、分布布與功能Example:IfMHCXwastheonlytypeofMHCmoleculePopulationthreatenedwithextinctionSurvivalofindividualthreatenedPathogenthatevadesMHCXMHCXXExample:IfeachindividualcouldmaketwoMHCmolecules,MHCXandYImpactontheindividualdependsupongenotypePathogenthatevadesMHCXMHCXXMHCXYPopulationsurvivesMHCYYbuthassequencesthatbindtoMHCYExample:IfeachindividualcouldmaketwoMHCmolecules,MHCXandY………andthepathogenmutatesPopulationthreatenedwithextinctionSurvivalofindividualthreatenedPathogenthatevadesMHCXbuthassequencesthatbindtoMHCYMHCXXMHCXYMHCYYThenumberoftypesofMHCmoleculecannotbeincreasedadinfinitum….untilitmutatestoevadeMHCYYRYRXYXXXXRXYRYXRYYRYYXRXRXRYRFrom2MHCtypesand2variants…….10differentgenotypesVariantsofeachtypeofMHCmoleculeincreasetheresistanceofthepopulationfromrapidlymutatingornewlyencounteredpathogenswithoutincreasingthenumberoftypesofMHCmoleculeVariantMHCmoleculesprotectthepopulationPathogenthatevadesMHCXandYMHCXYMHCXXMHCYYMHCXXRMHCYYR…butbindstothevariantMHCXRandMHCYR三、生物物學(xué)功能能參與T細(xì)胞發(fā)育育引發(fā)移植植排斥反反應(yīng)第二節(jié)HLA的的結(jié)構(gòu)、、分布與與功能介導(dǎo)T細(xì)胞經(jīng)歷歷陽性選選擇介導(dǎo)T細(xì)胞經(jīng)歷歷陰性選選擇——產(chǎn)生MHC限制、自自身耐受受的多樣樣性T細(xì)胞庫遺傳定律律的發(fā)現(xiàn)現(xiàn)孟德爾（（GregorMendel,1822-1884）1。基因的的分離定定律。雜雜合體體中決定定某一性性狀的成對遺傳傳因子，，在減數(shù)數(shù)分裂過過程中，，彼此分分離，互不干擾擾，使得得配子中中只具有有成對遺遺傳因子子中的一個(gè)，從從而產(chǎn)生生數(shù)目相相等的、、兩種類類型的配配子，且獨(dú)立地地遺傳給給后代，，這就是是孟德爾爾的分離離規(guī)律。。2。基因的的自由組組合定律律。具具有兩對對（或更更多對））相對性狀狀的親本本進(jìn)行雜雜交，在在F1產(chǎn)生生配配子子時(shí)時(shí)，，在在等位位基基因因分分離離的的同同時(shí)時(shí)，，非非同同源源染染色色體體上上的的非非等等位位基因因表表現(xiàn)現(xiàn)為為自自由由組組合合，，這這就就是是自自由由組組合合規(guī)規(guī)律律的的實(shí)實(shí)質(zhì)。。也也就就是是說說，，一一對對等等位位基基因因與與另另一一對對等等位位基基因因的分分離離與與組組合合互互不不干干擾擾，，各各自自獨(dú)獨(dú)立立地地分分配配到到配配子子中中。。基因因（gene）：：遺遺傳傳因因子子，，帶帶有有遺遺傳傳信信息息的的DNA序列列；；編編碼碼特特定定蛋蛋白白質(zhì)質(zhì)的的DNA序列列。。等位位基基因因（allele）：：位位于于一一對對同同源源染染色色體體上上對對應(yīng)應(yīng)位位置置的的一一對對基基因因；；同同源源染染色色體體上上決決定定同同一一性性狀狀的的一一對對基基因因。。等位位基基因因示示意意圖圖第三三節(jié)節(jié)HLA復(fù)合合體體的的遺遺傳傳特特征征多基基因因性性高度度多多態(tài)態(tài)性性單元元型型遺遺傳傳連鎖鎖不不平平衡衡一、、多多基基因因性性（polygeny)第三三節(jié)節(jié)HLA復(fù)合合體體的的遺遺傳傳特特征征HLA復(fù)合合體體在在個(gè)個(gè)體體中中的的基基因因座座多多，，且且不不同同個(gè)個(gè)體體中基基因因座座數(shù)數(shù)目目可可有有變變化化，，各各自自的的產(chǎn)產(chǎn)物物具具有有相相同同或相相似似的的功功能能。。第三三節(jié)節(jié)HLA復(fù)合合體體的的遺遺傳傳特特征征二、、高高度度多多態(tài)態(tài)性性多態(tài)態(tài)性性（（polymorphism）指在在一一個(gè)個(gè)隨隨機(jī)機(jī)婚婚配配的的群群體體中中，，染染色色體體上上同同一一基基因因座座位位具具有有兩兩個(gè)個(gè)以以上上等等位位基基因因，，即即可可能能編編碼碼兩兩種種以以上上的的基基因因產(chǎn)產(chǎn)物物；；是一一個(gè)個(gè)群群體體概概念念，，不不同同個(gè)個(gè)體體在在等等位位基基因因擁擁有有狀狀態(tài)態(tài)上上存存在在差差別別。。HLA抗原原特特異異性性和和等等位位基基因因數(shù)數(shù)HLA多態(tài)態(tài)性性的的分分子子基基礎(chǔ)礎(chǔ)復(fù)等等位位基基因因共顯顯性性等位位基基因因（allele）：：位位于于一一對對同同源源染染色色體體上上對對應(yīng)應(yīng)位位置置的的一一對對基基因因；；同同源源染染色色體體上上決決定定同同一一性性狀狀的的一一對對基基因因。。復(fù)等等位位基基因因（（multipleallele）：：一一對對同同源源染染色色體體上上同同一一對對應(yīng)應(yīng)基基因因座座位位上上所所可可能能出出現(xiàn)現(xiàn)的的基基因因系系列列。。等位位基基因因：：A,B,O基因因型型:AB,AO,BO,OO表型型:AB,A,B,O純合合子子:OO雜合合子子:AO,BO,ABAOBOABAOOOBO基因因型型又又稱稱遺遺傳傳型型，，它它反反映映生生物物體體的的遺遺傳傳構(gòu)構(gòu)成成，，即即從從雙雙親親獲獲得得的的全部部基基因因的的總總和和。。據(jù)據(jù)估估計(jì)計(jì)，，人人類類的的結(jié)結(jié)構(gòu)構(gòu)基基因因約約有有3萬~5萬對對。。因因此此，，整個(gè)個(gè)生生物物的的基基因因型型是是無無法法表表示示的的,遺傳傳學(xué)學(xué)中中具具體體使使用用的的基基因因型型，，往往往往是指指某某一一性性狀狀的的基基因因型型，，如如白白化化病病的的基基因因型型是是CC，它只只是表表示這這一對等位位基因因不能能產(chǎn)生生酪氨氨酸酶酶。所所以基基因型型是從從親代代獲得得的，，可能能發(fā)育為為某種種性狀狀的遺遺傳基基礎(chǔ)。。表現(xiàn)型型是指指生物物體所所有性性狀的的總和和。但但整個(gè)個(gè)生物物體的的表現(xiàn)現(xiàn)型是是無法法具體表表示的的。因因此,實(shí)際使使用的的表現(xiàn)現(xiàn)型,往往也也是指指生物物發(fā)育育的某某一具具體性狀狀。如如體內(nèi)內(nèi)不能能產(chǎn)生生酪氨氨酸酶酶等。。表現(xiàn)現(xiàn)型是是生物物體把把遺傳傳下來來的某一一性狀狀發(fā)育育的可可能變變成現(xiàn)現(xiàn)實(shí)的的表現(xiàn)現(xiàn)。共顯性性：在在雜合合子狀狀態(tài)下下，同同源染染色體體上的的一對對等位位基因因均表表達(dá)出出相應(yīng)應(yīng)產(chǎn)物物。（（兩條同同源染染色體體上的的一對對等位位基因因共顯顯性表表達(dá)，，都能能編碼碼相應(yīng)應(yīng)的分分子））AAAAaaAaAaAaaa顯性遺遺傳：：受顯性基基因控制，，在同源染染色體體上，兩兩個(gè)同同型顯顯性基因成成對存存在，，或顯顯性、、隱性性基因因成等等位基基因存存在時(shí)時(shí)，才才顯現(xiàn)出來來。這這種遺遺傳方方式就就稱為為顯性遺遺傳。共顯性性共顯性性大大大增加加了人人群中中HLA表型的的多樣樣性二、MHC的多態(tài)態(tài)性MHC多態(tài)性性的意意義賦予種種群適適應(yīng)多多變的的環(huán)境境條件件實(shí)現(xiàn)對對機(jī)體體免疫疫應(yīng)答答的遺遺傳控控制使MHC成為個(gè)個(gè)體的的終身身遺傳傳標(biāo)志志增加了了尋找找同種種移植植供者者的難難度三、單單體型型遺傳傳基因型型：HLA基因在在兩條條同源源染色色體上上的特特定組組合表型：：HLA基因型型的編編碼產(chǎn)產(chǎn)物（（蛋白白質(zhì)分分子的的型別別）單體型型：HLA基因在在同一一染色色體上上的特特定組組合單體型型遺傳傳：HLA單元型型作為為一個(gè)個(gè)單位位遺傳傳給下下一代代1單倍型型遺傳傳（2）遺傳傳規(guī)律律子女HLA單倍型型分別別來自自父母母，按按自由由組合合律，，有四四種組組合方方式。。親代與與子代代間必必然有有一個(gè)個(gè)單倍倍型相相同；；同胞之之間有有三種種可能能性：：2個(gè)單倍倍型完完全相相同的的機(jī)率率為25%；2個(gè)單倍倍型完完全不不同的的機(jī)率率為25%；1個(gè)單倍倍型完完全相相同的的機(jī)率率為50%。（三））HLA復(fù)合體體遺傳傳特征征InheritanceofMHChaplotypesBCADPDQDRBCADPDQDRBCADPDQDRBCADPDQDRXParentsDP-1,2DQ-3,4DR-5,6B-7,8C-9,10A-11,12DP-9,8DQ-7,6DR-5,4B-3,2C-1,8A-9,10DP-1,8DQ-3,6DR-5,4B-7,2C-9,8A-11,10DP-1,9DQ-3,7DR-5,5B-7,3C-9,1A-11,9DP-2,8DQ-4,6DR-6,4B-8,2C-10,8A-12,10DP-2,9DQ-4,7DR-6,5B-8,3C-10,10A-12,9BCADPDQDRBCADPDQDRBCADPDQDRBCADPDQDRBCADPDQDRBCADPDQDRBCADPDQDRBCADPDQDRChildren四、連連鎖不不平衡衡概念基因頻率率：在群群體中，，每一等等位基因因出現(xiàn)的的機(jī)會(huì)，，占該群群體全部部等位基基因之比比。連鎖不平平衡：在在某一群群體中，，不同座座位的某某兩個(gè)基基因出現(xiàn)現(xiàn)在同一一單倍型型上的實(shí)際頻率率與預(yù)期頻率率間的差異異。即單單倍型基基因非隨隨機(jī)分布布的現(xiàn)象象。原因：不不清楚，，可能是是自然選選擇的結(jié)結(jié)果意義：與與疾病易易感性相相關(guān)HLA-DRB1*0901基因頻率15.6%HLA-DQB1*0701基因頻率21.9%連鎖理論頻率3.4%（0.156×0.219）連鎖實(shí)際頻率11.3%連鎖不平平衡連鎖不平平衡原因：不不清楚，，可能是是自然選選擇的結(jié)結(jié)果意義：與與疾病易易感性相相關(guān)第四節(jié)HLA與臨床醫(yī)醫(yī)學(xué)HLA與同種器器官移植植人體移植植排斥反反應(yīng)中的的主要靶靶抗原，，移植物物存活率率很大程程度上取取決于供供者和受受者之間間HLA型別相合合的程度度。MHC多態(tài)性導(dǎo)導(dǎo)致供受受者HLA型別的差差異移植前HLA分型及交交叉配型型10090807060504030201001年2年同卵雙生子（N=12）HLA一致的同胞（N=765）尸體捐獻(xiàn)者（N=3974）HLA不一致的同胞（N=951）移植物存活率%HLA分子表達(dá)達(dá)異常與與疾病的的發(fā)生第四節(jié)HLA與臨床醫(yī)醫(yī)學(xué)HLAⅠⅠ類抗原表表達(dá)異常常腫瘤HLAⅡⅡ類抗原表表達(dá)異常常Graves病、1-DM、原發(fā)性膽膽管肝硬硬化HLA與疾病關(guān)關(guān)聯(lián)第四節(jié)HLA與臨床醫(yī)醫(yī)學(xué)關(guān)聯(lián)指某些特特定HLA型別的個(gè)個(gè)體易患患某些疾疾病(正相關(guān)））或?qū)δ承┬┘膊∮杏休^強(qiáng)的的抵抗力力（負(fù)相相關(guān)）關(guān)聯(lián)程度度相對危險(xiǎn)險(xiǎn)性（RR，relativerisk）評估HLA與疾病的的相關(guān)性性的注意意點(diǎn)：①HLA與某種疾疾病有關(guān)關(guān)聯(lián)，并并不意味味著攜帶帶某抗原就就一定會(huì)會(huì)患某病病，HLA本身并不不是病因而僅僅僅是一種種遺傳標(biāo)標(biāo)志；②HLA抗原在群群體中的的分布與與民族、、人種、、地理環(huán)境境等有關(guān)關(guān)，在研研究與疾疾病的關(guān)關(guān)聯(lián)時(shí)應(yīng)應(yīng)綜合分析析才有參參考價(jià)值值；③研究對對象須是是隨機(jī)選選擇，無無親緣關(guān)關(guān)系的：：對照組與與疾病相相關(guān)性可可能有助助于某些些疾病的輔助診診斷，疾疾病的預(yù)預(yù)測、分分類以及及預(yù)后的判斷。。HLA與輸血反反應(yīng)與HLA抗原相關(guān)關(guān)的非溶溶血性輸輸血反應(yīng)應(yīng)HLA在法醫(yī)學(xué)學(xué)中的應(yīng)應(yīng)用第四節(jié)HLA與臨床醫(yī)醫(yī)學(xué)HLA復(fù)合體被被看作伴伴隨個(gè)體體終生的的特異性性遺傳標(biāo)標(biāo)記。借借助HLA基因型（（或）表表型檢測測，可用用于法醫(yī)醫(yī)上的個(gè)個(gè)體識(shí)別別。HLA復(fù)合體具具有高度度多態(tài)性性以及單單倍型遺遺傳的特特點(diǎn)，使使HLA分型成為為鑒定親親子關(guān)系系的重要要手段。。HLA的的基因分型型（PCR-SSP/SSO）小結(jié)掌握MHC的概念、、定位與與分類掌握MHC的分布與與功能掌握MHC的遺傳學(xué)學(xué)特點(diǎn)了解MHC與醫(yī)學(xué)實(shí)實(shí)踐9、靜夜夜四無無鄰，，荒居居舊業(yè)業(yè)貧。。。1月-231月-23Sunday,January1,202310、雨雨中中黃黃葉葉樹樹，，燈燈下下白白頭頭人人。。。。20:28:2420:28:2420:281/1/20238:28:24PM11、以我獨(dú)獨(dú)沈久，，愧君相相見頻。。。1月-2320:28:2420:28Jan-2301-Jan-2312、故故人人江江海海別別，，幾幾度度隔隔山山川川。。。。20:28:2420:28:2420:28Sunday,January1,202313、乍見翻疑夢夢，相悲各問問年。。1月-231月-2320:28:2420:28:24January1,202314、他鄉(xiāng)生白白發(fā)，舊國國見青山。。。01一月月20238:28:24下下午20:28:241月-2315、比不不了得得就不不比，，得不不到的的就不不要。。。。。一月238:28下下午午1月-2320:28January1,202316、行行動(dòng)動(dòng)出出成成果果，，工工作作出出財(cái)財(cái)富富。。。。2023/1/120:28:2420:28:2401January202317、做前前，能能夠環(huán)環(huán)視四四周；；做時(shí)時(shí)，你你只能能或者者最好好沿著著以腳腳為起起點(diǎn)的的射線線向前前。。。8:28:24下下午8:28下下午午20:28:241月-239、沒有失失敗，只只有暫時(shí)時(shí)停止成成功！。。1月-231月-23Sunday,January1,202310、很很多多事事情情努努力力了了未未必必有有結(jié)結(jié)果果，，但但是是不不努努力力卻卻什什么么改改變變也也沒沒有有。。。。20:28:2420:28:2420:281/1/20238:28:24PM11、成功就是是日復(fù)一日日那一點(diǎn)點(diǎn)點(diǎn)小小努力力的積累。。。1月-2320:28:2420:28Jan-2301-Jan-2312、世間成事，，不求其絕對對圓滿，留一一份不足，可可得無限完美美。。20:28:2420:28:2420:28Sunday,January1,202313、不不知知香香積積寺寺，，數(shù)數(shù)里里入入云云峰峰。。。。1月月-231