固體藥物表征和基因毒性雜質(zhì)分析

固體藥物表征和基因毒性雜質(zhì)分析第一頁(yè)，共五十五頁(yè)，2022年，8月28日現(xiàn)代藥物分析手冊(cè)（第二版）1.現(xiàn)代藥物分析概述2.固體藥物表征3.候選藥物的降解產(chǎn)物和雜質(zhì)分析4.基因毒性物質(zhì)和其他雜質(zhì)分析過(guò)程中的考慮5.質(zhì)量設(shè)計(jì)（QbD）以及過(guò)程分析技術(shù)（PAT）在QbD中的重要性6.藥物新劑型的分析7.手性色譜分析的方法建立8.藥用蛋白的表征和分析9.處方前和早期階段的方法建立10.生產(chǎn)過(guò)程控制試驗(yàn)11.分析方法確證12.穩(wěn)定性試驗(yàn)13.分析方法學(xué)轉(zhuǎn)換14.藥物分析相關(guān)文件第二頁(yè)，共五十五頁(yè)，2022年，8月28日一、分子水平下的藥物性質(zhì)二、顆粒水平下的藥物性質(zhì)三、批量水平下的藥物性質(zhì)2.固體藥物的表征第三頁(yè)，共五十五頁(yè)，2022年，8月28日分子水平下的藥物性質(zhì)A.紫外-可見漫反射光譜B.振動(dòng)光譜C.固體核磁共振光譜2.固體藥物的表征第四頁(yè)，共五十五頁(yè)，2022年，8月28日2.固體藥物的表征一、分子水平下的藥物性質(zhì)A.紫外-可見漫反射光譜漫反射原理固體、粉末、乳濁液和混懸液應(yīng)用：原輔料相容性（顏色改變）、固體表面吸附（物理吸附-譜帶位移；化學(xué)吸附-新的譜帶）第五頁(yè)，共五十五頁(yè)，2022年，8月28日一、分子水平下的藥物性質(zhì)B.振動(dòng)光譜1.紅外光譜2.拉曼光譜3.近紅外光譜2.固體藥物的表征第六頁(yè)，共五十五頁(yè)，2022年，8月28日一、分子水平下的藥物性質(zhì)B.振動(dòng)光譜1.紅外光譜：晶型評(píng)價(jià)一水乳糖無(wú)水乳糖一水乳糖:無(wú)水乳糖=1:12.固體藥物的表征第七頁(yè)，共五十五頁(yè)，2022年，8月28日一、分子水平下的藥物性質(zhì)B.振動(dòng)光譜2.拉曼光譜：散射光譜2.固體藥物的表征法莫替丁晶型A和B的拉曼光譜指紋區(qū)第八頁(yè)，共五十五頁(yè)，2022年，8月28日2.固體藥物的表征一、分子水平下的藥物性質(zhì)B.振動(dòng)光譜3.近紅外光譜：13,350cm-1～4000cm-1適合在線的過(guò)程分析，快速、準(zhǔn)確、無(wú)損樣品。在線測(cè)定水分第九頁(yè)，共五十五頁(yè)，2022年，8月28日2.固體藥物的表征一、分子水平下的藥物性質(zhì)C.固體核磁共振光譜(SS-NMR)能夠反映化合物功能基團(tuán)的化學(xué)環(huán)境，可用于評(píng)價(jià)原輔料相容性。舉例：布洛芬以酸自由基形式和其成鹽形式的原料藥分別與尤特奇RL-100混合，通過(guò)SS-NMR分析，發(fā)現(xiàn)布洛芬酸與聚合物的作用要比其成鹽形式強(qiáng)很多。這個(gè)結(jié)論在體外溶出試驗(yàn)中得到驗(yàn)證，布洛芬酸和尤特奇混合后，溶出變慢。第十頁(yè)，共五十五頁(yè)，2022年，8月28日2.固體藥物的表征一、分子水平下的藥物性質(zhì)C.固體核磁共振光譜實(shí)線：無(wú)水安比西林；虛線：三個(gè)結(jié)晶水的安比西林第十一頁(yè)，共五十五頁(yè)，2022年，8月28日2.固體藥物的表征分子水平下的藥物性質(zhì)顆粒水平下的藥物性質(zhì)批量水平下的藥物性質(zhì)第十二頁(yè)，共五十五頁(yè)，2022年，8月28日2.固體藥物的表征二、顆粒水平下的藥物性質(zhì)顯微鏡X-ray衍射熱分析第十三頁(yè)，共五十五頁(yè)，2022年，8月28日2.固體藥物的表征二、顆粒水平下的藥物性質(zhì)A.顯微鏡：研究藥物的粒度分布、觀察藥物的結(jié)晶度。光學(xué)顯微鏡掃描電子顯微鏡(SEM):

是一種利用電子束掃描樣品表面從而獲得樣品信息的電子顯微鏡。它能產(chǎn)生樣品表面的高分辨率圖像，且圖像呈三維，能被用來(lái)鑒定樣品的表面結(jié)構(gòu)。第十四頁(yè)，共五十五頁(yè)，2022年，8月28日2.固體藥物的表征二、顆粒水平下的藥物性質(zhì)B.X-ray衍射典型應(yīng)用：

確定晶型結(jié)構(gòu)，多晶型和溶劑化物評(píng)價(jià)，結(jié)晶度評(píng)價(jià)和相轉(zhuǎn)化研究。分類：?jiǎn)尉-射線衍射：能提供晶體內(nèi)部三維空間的電子云密度分布，晶體中分子的立體構(gòu)型、構(gòu)像、鍵長(zhǎng)、鍵角。功能強(qiáng)大，但獲取良好的晶型過(guò)程處理很復(fù)雜，不適合多晶型的常規(guī)評(píng)價(jià)。

粉末X-射線衍射：測(cè)定立方晶系的晶體結(jié)構(gòu)，常用于多晶型的研究。第十五頁(yè)，共五十五頁(yè)，2022年，8月28日2.固體藥物的表征二、顆粒水平下的藥物性質(zhì)B.X-ray粉末衍射實(shí)線：法莫替丁晶型A虛線：法莫替丁晶型B第十六頁(yè)，共五十五頁(yè)，2022年，8月28日2.固體藥物的表征二、顆粒水平下的藥物性質(zhì)C.熱分析用途：

監(jiān)控吸熱過(guò)程（熔點(diǎn)，升華，汽化，去溶劑化，固相-固相轉(zhuǎn)化和化學(xué)降解）和放熱過(guò)程（結(jié)晶化和氧化分解）。熱重分析（Thermogravimetry，TG）差熱分析（DifferentialThermalAnalysis，DTA）差示掃描量熱分析（DifferentialScanningCalorimetry，DSC）

第十七頁(yè)，共五十五頁(yè)，2022年，8月28日2.固體藥物的表征二、顆粒水平下的藥物性質(zhì)C.熱分析熱重法(Thermogravimetry,TG)：是在程序控溫下，測(cè)量物質(zhì)的質(zhì)量與溫度或時(shí)間的關(guān)系的方法。差示掃描量熱法(DSC)：是在程序控溫下，測(cè)量物質(zhì)和參比物之間的能量差隨溫度變化關(guān)系的一種技術(shù)。第十八頁(yè)，共五十五頁(yè)，2022年，8月28日2.固體藥物的表征二、顆粒水平下的藥物性質(zhì)C.熱分析亞穩(wěn)定新化合物的DSC曲線131℃亞穩(wěn)態(tài)化合物熔解133℃轉(zhuǎn)晶成穩(wěn)定形態(tài)146℃穩(wěn)定形態(tài)熔解第十九頁(yè)，共五十五頁(yè)，2022年，8月28日2.固體藥物的表征二、顆粒水平下的藥物性質(zhì)C.熱分析二水硬脂酸鎂的DSC和TGA曲線TGADSC第二十頁(yè)，共五十五頁(yè)，2022年，8月28日2.固體藥物的表征分子水平下的藥物性質(zhì)顆粒水平下的藥物性質(zhì)批量水平下的藥物性質(zhì)第二十一頁(yè)，共五十五頁(yè)，2022年，8月28日2.固體藥物的表征三、批量水平下的藥物性質(zhì)A.粒度分布在固體制劑進(jìn)行到大生產(chǎn)階段，研究批量水平下粉末的物理性質(zhì)會(huì)變得尤為重要。顆粒的形態(tài)：USP<776>中顆粒形狀描述：針狀、圓柱狀、片狀、板狀，或是等分形狀等；對(duì)聚集狀態(tài)的描述：層狀、結(jié)塊、團(tuán)狀、聚集體、顆粒狀和晶簇狀等。粒度分布:用特定的儀器和方法反映出粉體樣品中不同粒徑顆粒占顆?？偭康陌俜?jǐn)?shù)。有區(qū)間分布和累積分布兩種形式。第二十二頁(yè)，共五十五頁(yè)，2022年，8月28日2.固體藥物的表征三、批量水平下的藥物性質(zhì)A.粒度分布的測(cè)定方法顯微鏡法和圖像分析：可以直接觀測(cè)到單個(gè)顆粒的形狀和粒度，但是會(huì)受到載玻片制備過(guò)程的影響。篩分法：操作簡(jiǎn)單，但是篩孔尺寸難保一致（受生產(chǎn)批次和使用過(guò)程的影響），藥物黏在篩子上也會(huì)影響測(cè)定。激光散射法：應(yīng)用廣泛，但受處理方法的影響，需要驗(yàn)證。第二十三頁(yè)，共五十五頁(yè)，2022年，8月28日2.固體藥物的表征三、批量水平下的藥物性質(zhì)A.粒度分布的測(cè)定方法激光散射法羧甲基淀粉鈉（分散在水中）的區(qū)間分布和累計(jì)分布圖累積分布區(qū)間分布d50：78.7第二十四頁(yè)，共五十五頁(yè)，2022年，8月28日2.固體藥物的表征三、批量水平下的藥物性質(zhì)B、粉體學(xué)主要參數(shù)：比表面積，孔隙度和密度比表面積測(cè)定方法：一般以BET等溫吸附理論為基礎(chǔ)來(lái)測(cè)定比表面積，分為靜態(tài)吸附法和動(dòng)態(tài)吸附法。比表面積測(cè)定儀第二十五頁(yè)，共五十五頁(yè)，2022年，8月28日4基因毒性物質(zhì)和其他雜質(zhì)分析過(guò)程中的考慮第二十六頁(yè)，共五十五頁(yè)，2022年，8月28日4基因毒性物質(zhì)和其他雜質(zhì)分析過(guò)程中的考慮1.與標(biāo)準(zhǔn)雜質(zhì)相關(guān)的基因毒性雜質(zhì)的概念及當(dāng)前的法規(guī)方面的思考2.奈非那韋基因毒性雜質(zhì)污染事件3.基因毒性雜質(zhì)的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估和控制策略設(shè)計(jì)4.分析方法的挑戰(zhàn)5.總結(jié)和結(jié)論第二十七頁(yè)，共五十五頁(yè)，2022年，8月28日4基因毒性物質(zhì)和其他雜質(zhì)分析過(guò)程中的考慮1.與標(biāo)準(zhǔn)雜質(zhì)相關(guān)的基因毒性雜質(zhì)的概念及當(dāng)前的法規(guī)方面的思考PDE：PermittedDailyExposure,允許日接觸量TTC：ThresholdofToxicologicalConcern毒理學(xué)關(guān)注域值GTIs：genotoxicimpurities基因毒性雜質(zhì)PGIs：potentiallygenotoxicimpurities有潛在基因毒性的雜質(zhì)CHMP：CommitteeforMedicalProductsforHumanUse人用藥品委員會(huì)SWP：SafetyWorkingParty安全工作小組QbD：qualitybydesign,質(zhì)量源于設(shè)計(jì)ADI:AcceptableDailyIntake每日允許攝入量第二十八頁(yè)，共五十五頁(yè)，2022年，8月28日4基因毒性物質(zhì)和其他雜質(zhì)分析過(guò)程中的考慮1.與標(biāo)準(zhǔn)雜質(zhì)相關(guān)的基因毒性雜質(zhì)的概念及當(dāng)前的法規(guī)方面的思考EMEA《GUIDLINEONTHELIMITSOFGENOTOXICIMPURITIES》Questionsandanswersonthe'Guidelineonthelimitsofgenotoxicimpurities’該指南為限制新活性物質(zhì)中的基因毒性雜質(zhì)提供了解決問(wèn)題的框架和具體做法。第二十九頁(yè)，共五十五頁(yè)，2022年，8月28日4基因毒性物質(zhì)和其他雜質(zhì)分析過(guò)程中的考慮1.與標(biāo)準(zhǔn)雜質(zhì)相關(guān)的基因毒性雜質(zhì)的概念及當(dāng)前的法規(guī)方面的思考FDA《GuidanceforIndustry――GenotoxicandCarcinogenicImpuritiesinDrugSubstancesandProducts：RecommendedApproaches》指南發(fā)布的背景原料藥和制劑中的基因毒性雜質(zhì)生成的預(yù)防辦法基因毒性雜質(zhì)的分析方法、處理方法和減少方法上市申請(qǐng)和臨床研究申請(qǐng)的可接受限度草藥原料藥和制劑中基因毒性雜質(zhì)評(píng)估指南第三十頁(yè)，共五十五頁(yè)，2022年，8月28日1.與標(biāo)準(zhǔn)雜質(zhì)相關(guān)的基因毒性雜質(zhì)的概念及當(dāng)前的法規(guī)方面的思考2.奈非那韋基因毒性雜質(zhì)污染事件3.基因毒性雜質(zhì)的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估和控制策略設(shè)計(jì)4.分析方法的挑戰(zhàn)5.總結(jié)和結(jié)論4基因毒性物質(zhì)和其他雜質(zhì)分析過(guò)程中的考慮第三十一頁(yè)，共五十五頁(yè)，2022年，8月28日4基因毒性物質(zhì)和其他雜質(zhì)分析過(guò)程中的考慮3.基因毒性雜質(zhì)的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估和控制策略設(shè)計(jì)GTI風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估和控制策略設(shè)計(jì)第三十二頁(yè)，共五十五頁(yè)，2022年，8月28日4基因毒性物質(zhì)和其他雜質(zhì)分析過(guò)程中的考慮3.基因毒性雜質(zhì)的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估和控制策略設(shè)計(jì)階段一：毒理學(xué)評(píng)估：分析合成路線和化學(xué)結(jié)構(gòu)多元評(píng)估小組：工藝化學(xué)家，分析化學(xué)家，毒理學(xué)家結(jié)構(gòu)評(píng)估：起始物料，試劑，中間體，副產(chǎn)物和雜質(zhì)綜合電腦模擬工具，文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)，專家意見進(jìn)行評(píng)估第三十三頁(yè)，共五十五頁(yè)，2022年，8月28日4基因毒性物質(zhì)和其他雜質(zhì)分析過(guò)程中的考慮3.基因毒性雜質(zhì)的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估和控制策略設(shè)計(jì)階段一：毒理學(xué)評(píng)估：分析合成路線和化學(xué)結(jié)構(gòu)TheCarcinogenicPotencyDatabase(CPDB)里面有1574種致癌物質(zhì)的列表，結(jié)構(gòu)式，CAS號(hào)，作用部位，TTC值等等一系列信息。第三十四頁(yè)，共五十五頁(yè)，2022年，8月28日乙酰胺CPDP第三十五頁(yè)，共五十五頁(yè)，2022年，8月28日4基因毒性物質(zhì)和其他雜質(zhì)分析過(guò)程中的考慮3.基因毒性雜質(zhì)的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估和控制策略設(shè)計(jì)階段一：毒理學(xué)評(píng)估：分析合成路線和化學(xué)結(jié)構(gòu)

Oncologic：計(jì)算機(jī)輔助評(píng)估化合物的致癌性

LeadScope;FDAdatabases第三十六頁(yè)，共五十五頁(yè)，2022年，8月28日Oncologic第三十七頁(yè)，共五十五頁(yè)，2022年，8月28日4基因毒性物質(zhì)和其他雜質(zhì)分析過(guò)程中的考慮3.基因毒性雜質(zhì)的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估和控制策略設(shè)計(jì)階段二：風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估和控制策略第三十八頁(yè)，共五十五頁(yè)，2022年，8月28日4基因毒性物質(zhì)和其他雜質(zhì)分析過(guò)程中的考慮3.基因毒性雜質(zhì)的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估和控制策略設(shè)計(jì)階段二：風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估和控制策略母核結(jié)構(gòu):對(duì)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估有直接的影響，具有非常高基因毒性的結(jié)構(gòu)基團(tuán)，它們即使被攝入低于TTC值的量也會(huì)面臨非常高的基因毒性風(fēng)險(xiǎn)(1類：黃曲霉素類、N-亞硝基物和偶氮類化合物）。通常需要達(dá)到更為嚴(yán)格的控制水平（有些情況低于1.5ug/天）。需要根據(jù)治療的疾病進(jìn)展，評(píng)估藥物收益和潛在GTI所帶來(lái)的風(fēng)險(xiǎn)。第三十九頁(yè)，共五十五頁(yè)，2022年，8月28日4基因毒性物質(zhì)和其他雜質(zhì)分析過(guò)程中的考慮3.基因毒性雜質(zhì)的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估和控制策略設(shè)計(jì)階段二：風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估和控制策略疾病情況和特殊人群癌癥化療，在這些情況下用“合理可行的最低限量”原則（ALARP原則）的控制策略可能會(huì)產(chǎn)生更合理的控制限度，該限度要比TTC高。在后續(xù)轉(zhuǎn)化反應(yīng)中的化學(xué)耐受能力化學(xué)活性高，在后續(xù)幾步中不穩(wěn)定的GTI要比化學(xué)惰性的雜質(zhì)風(fēng)險(xiǎn)低。第四十頁(yè)，共五十五頁(yè)，2022年，8月28日4基因毒性物質(zhì)和其他雜質(zhì)分析過(guò)程中的考慮3.基因毒性雜質(zhì)的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估和控制策略設(shè)計(jì)階段二：風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估和控制策略臨床劑量和接觸時(shí)間直接影響GTI的接受限度?；赥TC的控制限度，高劑量和較長(zhǎng)的服藥時(shí)間的TTC值要低。合成步驟中出現(xiàn)的階段和與API結(jié)構(gòu)的相似度在合成API前，進(jìn)入合成路線超過(guò)4步的GTI，比在最后步驟中出現(xiàn)的中間體和API合成步驟中引入的雜質(zhì)，風(fēng)險(xiǎn)要低。第四十一頁(yè)，共五十五頁(yè)，2022年，8月28日4基因毒性物質(zhì)和其他雜質(zhì)分析過(guò)程中的考慮3.基因毒性雜質(zhì)的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估和控制策略設(shè)計(jì)階段三：控制策略：實(shí)行和驗(yàn)證工藝化學(xué)元素和分析測(cè)試良好配合。毒性很大或是含分類1結(jié)構(gòu)的GTI，要考慮改變合成路線，避免使用或形成。1、治療威脅生命疾病的藥品中GTI的控制采用ALARP原則。分析方法適合限度測(cè)試和半定量測(cè)定。與監(jiān)管部門對(duì)話：采用的策略，擬定的限度等。第四十二頁(yè)，共五十五頁(yè)，2022年，8月28日4基因毒性物質(zhì)和其他雜質(zhì)分析過(guò)程中的考慮3.基因毒性雜質(zhì)的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估和控制策略設(shè)計(jì)階段三：控制策略：實(shí)行和驗(yàn)證2.在最后一步或倒數(shù)第二步存在的GTI分析方法靈敏度低于TTC限度（ppm水平）采用經(jīng)過(guò)驗(yàn)證的方法，進(jìn)行過(guò)程控制，而非終產(chǎn)品原料藥檢測(cè)。如果不能控制在TTC限度以下，需要在API質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中規(guī)定檢測(cè)GTI。以小試規(guī)模產(chǎn)品的GTI致死和耐受數(shù)據(jù)（fateandtolerancedata）作為控制策略的科學(xué)基礎(chǔ)。如果要做臨床研究，需要有大生產(chǎn)規(guī)模試驗(yàn)數(shù)據(jù)的支持。第四十三頁(yè)，共五十五頁(yè)，2022年，8月28日4基因毒性物質(zhì)和其他雜質(zhì)分析過(guò)程中的考慮3.基因毒性雜質(zhì)的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估和控制策略設(shè)計(jì)階段三：控制策略：實(shí)行和驗(yàn)證3.在API合成3-4步前引入的GTI在上游進(jìn)行控制。GTI<TTC,無(wú)需進(jìn)一步評(píng)估和測(cè)試。GTI>TTC,需要有充足的研究來(lái)證明上游控制策略的合理性。包括致死和耐受性數(shù)據(jù)（fateandtolerancedata）,GTI在后幾步的化學(xué)活性。分析方法靈敏度：ppm水平、ICH檢測(cè)限。第四十四頁(yè)，共五十五頁(yè)，2022年，8月28日4基因毒性物質(zhì)和其他雜質(zhì)分析過(guò)程中的考慮3.基因毒性雜質(zhì)的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估和控制策略設(shè)計(jì)階段三：控制策略：實(shí)行和驗(yàn)證4.在API合成4步前引入的GTI除了1類GTI，控制策略應(yīng)關(guān)注化學(xué)機(jī)理，而不是痕量水平的GTI測(cè)試，通過(guò)充足的致死和耐受性數(shù)據(jù)，分析GTI在后續(xù)幾步的化學(xué)活性，來(lái)支持上游控制的合理性。1類GTI，需要驗(yàn)證測(cè)試。第四十五頁(yè)，共五十五頁(yè)，2022年，8月28日4基因毒性物質(zhì)和其他雜質(zhì)分析過(guò)程中的考慮3.基因毒性雜質(zhì)的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估和控制策略設(shè)計(jì)階段四：GTI風(fēng)險(xiǎn)和控制策略的再評(píng)估新的中間體和使用新的試劑，需要做毒理學(xué)評(píng)估。改變劑量和臨床接觸時(shí)間，會(huì)影響GTI限度，分析控制手段要滿足修改后的限度要求。提供GTI雜質(zhì)的綜合致死和耐受數(shù)據(jù)，以支持注冊(cè)資料上的控制策略。第四十六頁(yè)，共五十五頁(yè)，2022年，8月28日4基因毒性物質(zhì)和其他雜質(zhì)分析過(guò)程中的考慮1.與標(biāo)準(zhǔn)雜質(zhì)相關(guān)的基因毒性雜質(zhì)的概念及當(dāng)前的法規(guī)方面的思考2.奈非那韋基因毒性雜質(zhì)污染事件3.基因毒性雜質(zhì)的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估和控制策略設(shè)計(jì)4.分析方法的挑戰(zhàn)5.總結(jié)和結(jié)論第四十七頁(yè)，共五十五頁(yè)，2022年，8月28日4基因毒性物質(zhì)和其他雜質(zhì)分析過(guò)程中的考慮4.分析挑戰(zhàn)分析方法開發(fā)，驗(yàn)證和轉(zhuǎn)移至QC或生產(chǎn)基地的過(guò)稱中保證方法的靈敏度、選擇性，耐用性和重現(xiàn)性。靈敏度：ng/ml專屬性：在GTI測(cè)試水平下，有很多降解產(chǎn)物和雜質(zhì)，潛在的假陽(yáng)性增加。濃度范圍：幾mg/ml-ppm，貫穿藥物開發(fā)的早期、后期和上市階段，GTI濃度可能發(fā)生變化。多個(gè)方法：需要開發(fā)別的方法來(lái)確定在合成過(guò)程不同步驟的GTI水平，以支持GTI的控制策略。第四十八頁(yè)，共五十五頁(yè)，2022年，8月28日4基因毒性物質(zhì)和其他雜質(zhì)分析過(guò)程中的考慮4.分析挑戰(zhàn)第四十九頁(yè)，共五十五頁(yè)，2022年，8月28日4基因毒性物質(zhì)和其他雜質(zhì)分析過(guò)程中的考慮4.分析挑戰(zhàn)GTI測(cè)試的分析策略在合成過(guò)程中建立分析方法監(jiān)控GTI水平：可以對(duì)工藝性能（尤其是耐受性）有更好的了解，可以提供數(shù)據(jù)支持在工藝上游階段測(cè)試的GTI水平或高于TTC的水平。使用反應(yīng)動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)：可以顯示GTI在工藝過(guò)程中的降解情況，如果能減少至安全關(guān)注水平以下，在建立控制策略和致癌性試驗(yàn)中也是很有價(jià)值的。第五十頁(yè)，共五十五頁(yè)，2022年，8月28日4基因毒性物質(zhì)和其他雜質(zhì)分析過(guò)程中的考慮4.分析挑戰(zhàn)GTI測(cè)試的分析策略在GTI測(cè)試中使用QbD原則QbD原則：產(chǎn)品質(zhì)量是基于對(duì)工藝工程知識(shí)的深入了解和適當(dāng)?shù)倪^(guò)程控制。設(shè)計(jì)空間：通過(guò)在生產(chǎn)操作設(shè)計(jì)空間