中國基因工程疫苗的概況及動保企業(yè)綜合動態(tài)與靜態(tài)的平臺能力評價分析

中國基因工程疫苗的概況及動保企業(yè)綜合動態(tài)與靜態(tài)的平臺能力評價分析

疫苗產品可以分為傳統(tǒng)的全病毒疫苗和新型基因工程疫苗兩大類，二者在產品開發(fā)技術上有較大差異。

全病毒疫苗是應用傳統(tǒng)方法制成的疫苗產品，主要包括滅活疫苗和減毒活疫苗。依據滅活疫苗和減毒疫苗的工藝流程，總結出全病毒疫苗從研發(fā)到生產所需要的6大平臺，分別是：病原診斷與菌毒種平臺、細胞和發(fā)酵技術平臺、純化濃縮平臺、后加工工藝平臺（佐劑、保護劑）、高效檢測平臺、多聯多價平臺。

基因工程苗是采用重組DNA技術克隆并表達保護性抗原基因，利用表達的抗原產物或重組體本身制成的疫苗。主要包括基因工程亞單位疫苗、基因工程載體疫苗、核酸疫苗、基因缺失活疫苗、基因重配疫苗和合成肽疫苗。依據基因工程疫苗的工藝流程，總結出全病毒疫苗從研發(fā)到生產所需要的9大平臺，分別是：病原診斷與菌毒種平臺、基因工程構建平臺、蛋白質化學技術平臺、分子生物學技術平臺、細胞和發(fā)酵技術平臺、純化濃縮平臺、后加工工藝平臺（佐劑保護劑）、高效檢測平臺、多聯多價平臺。

隨著現代生物學技術日新月異的發(fā)展，盡管目前基因工程疫苗研究還未獲得全面突破性進展，但由于傳統(tǒng)疫苗的缺陷和基因工程疫苗的潛在優(yōu)勢，基因工程疫苗逐漸成為疫苗研究的熱點。

一、基因工程疫苗的概況

基因工程疫苗的優(yōu)點

(1)把保護性抗原基因插入載體的能力,修飾的載體能表達來自病原微生物的保護性抗原基因,細菌和病毒載體，都能產生兼有活疫苗和滅活苗優(yōu)點的疫苗,這種類型的疫苗具有亞單位苗的安全性又具有活疫苗的效力；

(2)它們易于大規(guī)模使用(噴霧或氣霧)；

(3)生產費用相對較低,目前世界上幾個研究組織正在生產特定的禽用疫苗載體。

另外，還有一些病毒需要分子生物學技術開發(fā)新型疫苗,它們包括：

(1)有不能或難以用常規(guī)法培養(yǎng)的病毒,如新城疫弱毒株在雞胚成纖維細胞上生長不良；

(2)常規(guī)疫苗效果差或反應大,如傳染性喉氣管炎疫苗；

(3)有潛在致癌性或免疫病理作用的病,如白血病、法氏囊病、馬立克氏病;

基因工程疫苗的制備方法

第一步是分離目的基因，獲得目的DNA片段的方法主要有兩種，一是直接從細胞基因組中分離，二是人工合成。

第二步是將DNA片段和載體在體外連接重組，成為重組DNA分子，多采用連接酶的方法連接。

第三步是基因克隆，即將重組體DNA分子，引進合適的宿主細胞(大腸桿菌、酵母)中增殖。根據所用載體的不同，可選用轉化(以質粒作載體時，重組體DNA分子以此種方式進入感受態(tài)的宿主細胞，以獲得轉化子菌落)、轉染(λ噬菌體作載體時，構成的重組體DNA分子，以此種方式進入宿主細胞，可轉染得到噬菌斑)、轉導(λ噬菌體DNA與外源DNA組成的重組體DNA分子，與噬菌體蛋白組裝成具有感染力的噬菌體顆粒，即人工包裝的噬菌體顆粒，引入宿主細胞)的方法，往宿主細胞引入重組體DNA分子。

第四步是目的基因克隆的篩選與鑒定，即從大量攜帶重組體DNA分子的細胞中分離出帶目的基因的細胞。因為不是所有的細胞都能獲得重組體DNA分子，為了獲得攝取了重組體DNA分子細胞，需經篩選，才能將其與未攝取重組體DNA分子的細胞區(qū)別開來，并作進一步鑒定。篩選含有重組體DNA分子細胞的方法，一般都是以載體DNA及目的基因的遺傳標記及分子特征為依據，并結合受體細胞的基因表型而建立起來的。由于許多質粒都具有抗生素等藥物的抗性標記，因此，在含有一定濃度抗生素的選擇培養(yǎng)基上，可以很容易地把攝取了重組體DNA分子，因同時也獲得了抗生素抗性的細胞辨認出來。但藥物篩選只是一個方面，依據它只能判斷質粒載體是否進入了受體細胞，還不能確定受體細胞是否攝取了含有目的基因的重組體DNA分子。

第五步是基因表達，這是指宿主細胞在大量繁殖過程中外源DNA在宿主細胞中的轉錄和翻譯，表達生成的產物(蛋白質)，最好在細胞內不被分解，而分泌到細胞外面。表達產物若為較小的多肽，或是對細菌蛋白酶極為敏感的蛋白質，形成后，通常即被迅速降解。為了保證外源基因表達產物能分泌到細胞外而不被降解，通常可以把外源基因插入在載體的某些結構基因中間，在這種情況下，表達產物是融合蛋白質，融合蛋白質可以抵抗內源蛋白酶的降解，又可以在細胞信號肽的引導下分泌到細胞外。

基因工程的主要應用范圍應該是：

第一，基因篩查。這個對診斷和預防遺傳疾病最為有效。在未來有可能通過基因篩查來確診嚴重的先天性遺傳病人，從而，阻止他們繁育后代。這樣堅持下去，人類的先天性遺傳病可能消失。

第二，基因優(yōu)配。通過基因圖譜，男女之間選擇互補的優(yōu)良基因結婚成家使自己的后代具有雜種優(yōu)勢來達到抗病防病的目的（我的工作就是以這個為主要目標，為農場主提供抗病的作物）。

再者，基因改造。通過對人體特殊的某些感病基因進行針對性的編輯，修飾或者敲除，使其失去感病的本能，從而使人體免遭病原菌的侵染。

以上這些基因工程都可以用在預防上的舉措，可以大大地降低人體發(fā)病的概率。鑒于這樣的優(yōu)勢，基因工程一定會受到大眾的青睞，也一定會給社會帶來實際的健康實惠。所以，基因工程一定會是未來醫(yī)學發(fā)展的一個主要趨勢。

二、動保企業(yè)的靜態(tài)核心平臺能力評估

動保企業(yè)的核心平臺能力可以從靜態(tài)和動態(tài)兩個維度來進行評估，靜態(tài)維度是指站在同一起跑線上，哪家企業(yè)平臺優(yōu)勢明顯；動態(tài)維度是指拉長周期來看，引領時代平臺技術工藝革命性變革的企業(yè)具備先發(fā)優(yōu)勢。

通過構建綜合打分體系來對動保企業(yè)的靜態(tài)核心平臺能力進行評估。通過評估動物疫苗企業(yè)的實驗室等級，專利數量（全病毒疫苗和基因工程疫苗），新獸藥研發(fā)注冊和研發(fā)投入情況，構建了企業(yè)平臺能力的綜合打分系統(tǒng)，打分規(guī)則為各維度企業(yè)按照表現排序，由高到底分別給予5分到1分的分數。然后根據重要程度分別給予權重，得出企業(yè)平臺能力的綜合分數，綜合評估情況如下：

實驗室平臺（30%）：相比海外動保龍頭企業(yè)，我國企業(yè)的自主研發(fā)能力還有很大的差距，重大疫病新藥研發(fā)還集中在國家獸醫(yī)藥科研院所以及大學下屬科研機構。然而對標海外動保龍頭的發(fā)展歷程和現狀，企業(yè)未來一定是要將核心的技術與研發(fā)掌握在自己手中。實驗室平臺是企業(yè)未來能夠實現自主研發(fā)的重要硬件基礎，因此給予了30%的綜合打分權重。

根據《獸藥生產質量管理規(guī)范》要求，高致病性禽流感疫苗以及口蹄疫疫苗生產企業(yè)需要在2020年11月30日之前，生產和檢疫環(huán)節(jié)滿足生物安全三級防護標準，但目前除生物股份外其他公司P3改造還未完成。并且管理規(guī)范的改造要求同生物股份申請的CNAS生物安全實驗室不同，改造后僅能從事相關疫苗的生產和檢驗，動毒還需要另外申請，因此這里特別用“O”來表示。生物股份在實驗室平臺方面優(yōu)勢明顯，實驗室目前已經通過驗收，公司在很長一段時間內將是動保企業(yè)中唯一具備國家高級別生物安全P3實驗室的企業(yè)。

平臺專利數（全病毒疫苗20%+基因工程疫苗20%）：統(tǒng)計了近三年各企業(yè)取得的各平臺相關專利數，專利是企業(yè)重要的無形資產，專業(yè)數能夠在一定程度上反映企業(yè)過去的研發(fā)經驗和儲備的產品技術實力。并且通過不同技術工藝平臺同業(yè)相對位置的不同，反映出企業(yè)獨特的技術工藝優(yōu)勢。

新獸藥注冊批文與在研項目（20%）：新獸藥注冊書是新獸藥在國內的上市許可，新獸藥批文則是企業(yè)的生產許可，通過統(tǒng)計近三年新獸藥注冊批文與在研項目，可以看到各企業(yè)研發(fā)落地和后續(xù)產品的儲備情況。給予此項指標20%的綜合打分權重。普萊柯新獸藥與在研合計業(yè)內領先，瑞普生物、生物股份和中牧股份位于第二梯隊。

研發(fā)投入（10%）：疫苗行業(yè)同醫(yī)藥行業(yè)的其他板塊一樣，都屬于高投入行業(yè)，而研發(fā)投入又可分為研發(fā)資金投入和研發(fā)人員投入，研發(fā)投入是公司產品推陳出新的重要保證。然而研發(fā)投入到最終產品落地，中間環(huán)節(jié)較多，因此給予10%權重。綜合2016-2018年研發(fā)總支出（包含費用化支出和資本化支出）和2018年研發(fā)人員占比情況，海利生物和普萊柯研發(fā)投入方面較為領先。

研發(fā)研發(fā)支出占比情況

通過幾個維度的綜合打分，并依據重要性分別賦予權重，得出的動保企業(yè)靜態(tài)平臺綜合打分排序結果是普萊柯和生物股份靜態(tài)平臺能力領先，中牧股份和瑞普生物位于第二梯隊。

于核心技術基礎上的產品質量之爭，能夠搶占先機，率先把握住革命性變革，提升疫苗產品效力、安全性和生產效率的企業(yè)，才能成為時代的引領者。

2009-2019的十年是由轉瓶培養(yǎng)到懸浮培養(yǎng)的細胞和發(fā)酵技術平臺革新所推動的。懸浮培養(yǎng)技術在20世紀60年代已經開始在國外口蹄疫疫苗生產中使用，在20世紀80年代低血清無血清培養(yǎng)基已經逐步商業(yè)化。直到2009年，生物股份上線國內首條懸浮培養(yǎng)口蹄疫疫苗生產線，標志著國內運用生物反應器培養(yǎng)細胞大規(guī)模生產獸用疫苗時代的開始，而生物股份憑借引領時代的平臺優(yōu)勢，一舉成長為國內獸用疫苗的行業(yè)龍頭。

未來十年引領動物疫苗行業(yè)的平臺革新是是智能制造。如果懸浮培養(yǎng)是對世界先進技術的追隨，那智能制造是更為領先和劃時代的工藝技術革新。智能制造包括使用機器人制造的智能生產線，高等級生物安全級別的智能車間以及采用數字化智能控制中心的智能控制系統(tǒng)。生物股份已經率先投資興建金宇國際生物科技產業(yè)園，建成后將是全球規(guī)模最大的動物疫苗智能化制造生產基地。

無論是從國家戰(zhàn)略、生物安全還是企業(yè)綜合實力發(fā)展的角度來看，智能制造都是動物疫苗企業(yè)未來發(fā)展的必然方向。從國家戰(zhàn)略的角度，智能制造符合