癥狀性顱內(nèi)動(dòng)脈狹窄患者的最佳藥物治療

癥狀性顱內(nèi)動(dòng)脈狹窄患者的最佳藥物治療過去，我們只能通過尸檢來觀察動(dòng)脈粥樣硬化的形態(tài)……在過去,我們只能通過尸檢觀察動(dòng)脈粥樣硬化的形態(tài)。其他原因的動(dòng)脈狹窄更是無從檢測。2021/3/102現(xiàn)代血管影像學(xué)技術(shù)的發(fā)展

為觀察動(dòng)脈狹窄形態(tài)提供了直觀證據(jù)3頸動(dòng)脈內(nèi)膜厚度(cIMT)B超血管內(nèi)超聲(IVUS)EEM面積斑塊面積官腔面積頸總動(dòng)脈壁核磁共振成像(MRI)定量冠脈造影頸動(dòng)脈斑塊總體面積（TPA）顱外動(dòng)脈2021/3/103充分、正確利用各腦血管檢查手段來

明確缺血性卒中的病理基礎(chǔ)TCDCTAMRADSA2021/3/104腦動(dòng)脈狹窄：缺血性卒中的重要病因動(dòng)脈粥樣硬化斑塊血栓形成栓子脫落堵塞遠(yuǎn)端原位血栓栓塞

中國缺血性卒中/TIA患者>

50%存在顱內(nèi)外動(dòng)脈狹窄LawrenceK.S.Wong.InternationalJournalofstroke2006;1(3):158-159.2021/3/105腦動(dòng)脈狹窄是血管事件和死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素Stroke2000;31:2641–7.血管事件和死亡風(fēng)險(xiǎn)：同時(shí)存在顱內(nèi)和顱外動(dòng)脈狹窄＞僅存在顱內(nèi)動(dòng)脈狹窄＞僅存在顱外動(dòng)脈狹窄2021/3/106狹窄動(dòng)脈數(shù)量越多，風(fēng)險(xiǎn)越大Stroke2000;31:2641–7.在有血管病變的卒中患者中，狹窄血管的平均數(shù)量為2.7支，最多為9支。隨著狹窄血管數(shù)量增加，卒中患者發(fā)生血管事件或死亡的風(fēng)險(xiǎn)逐漸升高。復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)最高可達(dá)50％2021/3/107顱內(nèi)動(dòng)脈狹窄越嚴(yán)重，卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)越大KasnerSE,etal.Circulation2006;113:555-563對(duì)WASID研究進(jìn)行分析，在校正了年齡性別和種族后，顱內(nèi)動(dòng)脈狹窄嚴(yán)重程度是狹窄動(dòng)脈區(qū)域復(fù)發(fā)缺血性卒中的獨(dú)立預(yù)測因素?！?0%vs＜70%：HR=2.08P=0.00192021/3/108顱內(nèi)動(dòng)脈粥樣硬化的治療措施2021/3/109抗栓治療的選擇2021/3/1010WASID研究

TheWarfarin-AspirinSymptomaticIntracranialDisease

ChimowitzMI,etal.NEJM2005,352:1368-1370顱內(nèi)動(dòng)脈狹窄是抗血小板

還是抗凝治療更優(yōu)？共入選患者569例（顱內(nèi)動(dòng)脈狹窄達(dá)50%~99%）隨機(jī)化華法林（INR2-3）阿司匹林650mgbid隨訪1.8年缺血性卒中或TIA發(fā)生90天內(nèi)比較華法林和阿司匹林治療癥狀性顱內(nèi)動(dòng)脈狹窄患者的有效性和安全性主要終點(diǎn)事件為缺血性卒中、腦出血和血管性死亡2021/3/1011WASID研究證實(shí)：

抗血小板治療優(yōu)于抗凝治療

ChimowitzMI,etal.NEnglJMed,2005;252:13050.464.3%9.7%

死亡0.393.2%8.3%嚴(yán)重出血HR阿司匹林組華法林組主要終點(diǎn)事件無差異，但抗血小板治療組不良事件發(fā)生率更低P值0.010.022021/3/1012WASID研究告訴我們什么？在癥狀性顱內(nèi)動(dòng)脈狹窄的患者中，阿司匹林療效與華法林相當(dāng)，而且不良事件發(fā)生率遠(yuǎn)低于華法林。因此，應(yīng)當(dāng)使用抗血小板治療，而非抗凝治療。然而，在WASID研究整體人群中，在隨訪1.8年內(nèi)的缺血性卒中復(fù)發(fā)率高達(dá)18.6%（106/569），其中73%（77/106）發(fā)生在狹窄動(dòng)脈對(duì)應(yīng)區(qū)域。因此，單用阿司匹林是遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠的。顱內(nèi)動(dòng)脈狹窄的優(yōu)化治療策略？FamakinBM,etal.Stroke.2009;40:1999-2003.2021/3/1013在顱內(nèi)動(dòng)脈狹窄（≥70%）患者中置入Wingspan支架的隊(duì)列研究北京天壇醫(yī)院姜衛(wèi)劍教授等進(jìn)行一項(xiàng)前瞻性隊(duì)列研究，納入100名癥狀性顱內(nèi)動(dòng)脈粥樣硬化性狹窄患者，均置入Wingspan支架，平均隨訪約1.8年。主要終點(diǎn)事件為30天內(nèi)任何卒中或死亡，和30天后的同側(cè)缺血性卒中。并將本研究結(jié)果與WASID研究數(shù)據(jù)進(jìn)行對(duì)比。Wei-JianJiang,etal.Stroke2011;42:1971-1975TIA或缺血性卒中發(fā)病90天內(nèi)癥狀性顱內(nèi)動(dòng)脈粥樣硬化性狹窄（≥70%）n=100術(shù)前阿司匹林300mg+氯吡格雷75mg至少3天Wingspan支架置入術(shù)術(shù)后阿司匹林300mg+氯吡格雷75mg治療1月之后，阿司匹林100-300mg或氯吡格雷75mg/d維持治療2021/3/1014Wingspan支架隊(duì)列研究的事件發(fā)生率低于WASID研究Wingspan支架隊(duì)列研究的主要終點(diǎn)事件的1年發(fā)生率較WASID研究中顯著降低（7.3%VS.18%），其中30天卒中或死亡率為5%。Wei-JianJiang,etal.Stroke2011;42:1971-19751年事件發(fā)生率：7.3%2年事件發(fā)生率：9.6%2021/3/1015支架治療較藥物治療獲益更多嗎？雖然Wingspan支架隊(duì)列研究的事件發(fā)生率低于WASID研究，但這兩個(gè)研究隊(duì)列的比較并不合理: -不是同一研究人群-藥物治療存在差異（Wingspan支架隊(duì)列研究的抗血小板治療更積極）

2021/3/1016SAMMPRISTrial

StentingandAggressiveMedicalManagementforPreventingRecurrentstrokeinIntracranialStenosis2021/3/1017SAMMPRIS研究設(shè)計(jì)Patientswith70-99%stenosisandTIAorstrokewithin30dayspriortoenrollment積極藥物治療積極藥物治療+支架置入術(shù)R兩組的藥物治療相同，包括：Aspirin325mg/dayforentirefollow-upClopidogrel75mgperdayfor90daysAggressive,protocoldrivenriskfactormanagementprimarilytargetingbloodpressure<140/90mmHg(130/80diabetics)andlowdensitycholesterol<70mg/dlChimowitzMI,etal.JournalofStrokeandCerebrovascularDiseases2011;20(4):357-368預(yù)期隨訪1-3年（平均2年）2021/3/1018積極藥物治療ChimowitzMI,etal.NEnglJMed2011;365(11):993-10032021/3/1019SAMMPRIS研究提前終止世界第一個(gè)在重度（≥70%）顱內(nèi)動(dòng)脈狹窄患者中開展的比較藥物+支架治療和優(yōu)化藥物治療的多中心隨機(jī)臨床試驗(yàn)（SAMMPRIS）預(yù)計(jì)將納入764名患者，然而由于支架組死亡率過高的安全問題，于2011年4月被提前停止。ChimowitzMI,etal.NEnglJMed2011;365(11):993-10032021/3/1020主要終點(diǎn)的累計(jì)事件率ChimowitzMI,etal.NEnglJMed2011;365(11):993-10031年主要終點(diǎn)：20.0%vs.12.2%2021/3/1021結(jié)論對(duì)于顱內(nèi)動(dòng)脈狹窄的患者，積極內(nèi)科治療優(yōu)于使用Winspan系統(tǒng)的支架治療，理由是支架術(shù)后早期卒中危險(xiǎn)性高，同時(shí)積極內(nèi)科治療的卒中風(fēng)險(xiǎn)低于預(yù)期。2021/3/1022早期積極藥物治療的隊(duì)列研究F.Nahab,etal.JournalofStrokeandCerebrovascularDiseases;2011:1-53個(gè)月后入組平均隨訪1.2年其他干預(yù)措施：降壓、他汀治療目標(biāo)LDL<70mg/dL、戒煙、減重目標(biāo)BMI<252021/3/1023早期積極藥物治療=積極控制危險(xiǎn)因素

+聯(lián)合ASA和氯吡格雷抗血小板治療NahabF,JStrokeCerebrovascDis.2011Jul25.[Epubaheadofprint]達(dá)標(biāo)率顯著提高2021/3/1024早期積極藥物治療，可預(yù)防血管事件復(fù)發(fā)平均隨訪1.2年,無新的缺血性卒中、腦出血或其他血管性死亡發(fā)生，和WASID研究1年臨床結(jié)局比較有顯著差異(0vs.16%,P=0.035)結(jié)論:早期聯(lián)合控制血壓、血脂，聯(lián)用阿司匹林和氯吡格雷對(duì)癥狀性顱內(nèi)動(dòng)脈狹窄患者預(yù)防復(fù)發(fā)是安全有效的F.Nahab,etal.JournalofStrokeandCerebrovascularDiseases;2011:1-52021/3/1025積極抗栓治療：單藥or雙聯(lián)？2012最新Meta分析比較雙聯(lián)和單用抗血小板GeeganageCM,etal.Stroke.2012Jan26.[Epubaheadofprint]2021/3/1026雙聯(lián)較單用更有效且安全！目的：比較雙聯(lián)或單抗治療急性缺血性卒中或TIA患者（發(fā)病3天內(nèi)）的安全性和有效性（雙聯(lián)包括阿司匹林+氯吡格雷和阿司匹林+雙嘧達(dá)莫）結(jié)果：納入來自12個(gè)已結(jié)束RCTs的3766例患者*復(fù)發(fā)卒中：缺血性，出血性，未知，致死，非致死**復(fù)合血管事件：卒中，心梗，血管性死亡***復(fù)合事件：卒中，TIA，急性冠脈綜合癥，全因死亡結(jié)論：急性缺血性卒中/TIA患者予以雙聯(lián)治療似乎可安全并更有效的減少卒中復(fù)發(fā)和復(fù)合血管事件；該結(jié)果需要前瞻性研究的驗(yàn)證。GeeganageCM,etal.Stroke.2012Jan26.[Epubaheadofprint]2021/3/10273.3%vs.5.0%P=0.02雙聯(lián)抗血小板較單用下降卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)達(dá)33%2021/3/1028復(fù)合終點(diǎn)事件：卒中、TIA、ACS和所有死亡1.7%vs.9.1%P=0.007雙聯(lián)抗血小板較單用下降心腦血管事件復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)達(dá)29%2021/3/10290.9%vs.0.4%P=0.10雙聯(lián)抗血小板治療并不顯著增加大出血2021/3/1030CLAIR亞組分析顯示，連續(xù)7天氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林治療可顯著減少M(fèi)ES對(duì)CLAIR研究中70例顱內(nèi)動(dòng)脈狹窄的患者進(jìn)行亞組分析，34例接受氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林治療，36例阿司匹林單藥治療。2011MayESC,HamburgGermany

RRR56%2021/3/1031聯(lián)合CARESS和CLAIR結(jié)果，聯(lián)合氯吡格雷和阿司匹林治療可顯著減少卒中復(fù)發(fā)Meta-analysisofnumberofpatientswithrecurrentstrokeinCARESSandCLAIRMeta-analysisofnumberofpatientswithatleastonemicroembolicsignalinCARESSandCLAIR結(jié)合CARESS&CLAIR研究結(jié)果，積極的雙聯(lián)抗血小板治療可較ASA單藥治療顯著減少卒中復(fù)發(fā)LancetNeurol2010;9:489–97CARESS研究人群為頸動(dòng)脈狹窄≥50%且MES陽性的卒中患者2021/3/1032SAMMPRIS研究者呼吁，臨床應(yīng)積極聯(lián)合ASA和氯吡格雷藥物治療！在SAMMPRIS研究中，聯(lián)合ASA和氯吡格雷很有可能對(duì)降低卒中風(fēng)險(xiǎn)起到關(guān)鍵性作用。雖然不是所有研究中使用的積極藥物治療方案能運(yùn)用于臨床，但關(guān)鍵藥物如聯(lián)合氯吡格雷和ASA治療90天，臨床應(yīng)易于使用。2021/3/1033MATCH研究提示，聯(lián)合治療3個(gè)月不增加出血風(fēng)險(xiǎn)安慰劑和氯吡格雷

阿司匹林和氯吡格雷隨機(jī)分組后的時(shí)間（月）累計(jì)事件發(fā)生率（%）高危患者圖4Kaplan-Meier曲線示原發(fā)性顱內(nèi)出血的累計(jì)發(fā)生率阿司匹林和氯吡格雷安慰劑和氯吡格雷DienerH,Lancet2004;364:331-3372021/3/1034隨機(jī)、雙盲、多中心研究，隨訪7個(gè)月(n=232)n=457癥狀性ICAS急性缺血性卒中發(fā)生14天內(nèi)研究期間所有患者接受ASA75-150mg/日西洛他唑100mgbid氯吡格雷75mg/d(n=225)RTOSSII研究西洛他唑治療癥狀性顱內(nèi)動(dòng)脈狹窄研究SunU.Kwon,etal.Stroke.2011;42

主要終點(diǎn)是MRA提示癥狀性ICAS的進(jìn)展。次級(jí)終點(diǎn)為經(jīng)MRI證實(shí)的新發(fā)缺血病灶、任何卒中事件和嚴(yán)重的出血并發(fā)癥。2021/3/1035西洛他唑和氯吡格雷在癥狀性狹窄進(jìn)展比率上無顯著差異CilostazoldidnotreducetheprogressionofsymptomaticICAS(20of202)comparedtoclopidogrel(32of207)(oddsratio,0.61;P0.092),SunU.Kwon,etal.Stroke.2011;42

2021/3/1036氯吡格雷比西洛他唑有減少新發(fā)缺血灶的趨勢Morepatientsinthecilostazolgrouphadnewischemiclesionsatthe