醫(yī)學(xué)科研設(shè)計的基本原則講座

科研設(shè)計的基本原則

2021/8/121為什么要進(jìn)行可科研設(shè)計？醫(yī)學(xué)科學(xué)研究的實驗設(shè)計是醫(yī)學(xué)科研中至關(guān)重要的一個環(huán)節(jié)。一項好的實驗設(shè)計——可以節(jié)約大量的人力、物力、財力和時間，保證實驗的科學(xué)性、可靠性和誠信度。2021/8/122科研設(shè)計的一般要求1．科學(xué)性能回答科研提出的問題。2．嚴(yán)密性通過大量查閱文獻(xiàn)和現(xiàn)場調(diào)查，搜集科學(xué)資料，或在進(jìn)一步進(jìn)行預(yù)備實驗或可行性調(diào)查實驗的基礎(chǔ)上，進(jìn)行嚴(yán)密的設(shè)計。2021/8/1233．合理性能保證通過設(shè)計方案的實施，取得可靠的研究成果，具有普遍意義，經(jīng)得住實踐的考驗。4．高效性以最少的人力、財力、物力，得出有意義的結(jié)果。5．道德性符合社會道德規(guī)范，決不損害人的身心健康。2021/8/124科研設(shè)計的基本原則隨機(jī)原則對照原則均衡原則重復(fù)原則盲法原則（臨床試驗時，可屬均衡之列）這些原則的作用是減少誤差，提高實驗效率。2021/8/125對照原則對照就是對受試對象不施加處理因素或施加處理因素前的一種處理狀態(tài)用于與施加處理因素或處理后狀態(tài)進(jìn)行比較，充分暴露處理因素的效應(yīng)。2021/8/1261．對照的意義：沒有比較就沒有鑒別，任何事物間的差異都是通過比較而顯示出來的，比較的基準(zhǔn)就是對照。設(shè)置對照是為了更好的評價和鑒別實驗結(jié)果的科學(xué)性、真實性，避免偏倚而產(chǎn)生錯誤的結(jié)論。2021/8/127甄別處理因素與非處理因素效應(yīng)，排除非處理因素干擾,減少實驗誤差公式表達(dá)如下：T+SE+e式中：T為處理因素，E為處理因素效應(yīng)，S為非處理因素，e為非處理因素效應(yīng)。2021/8/128對照的原理T+S1E

+e1‖‖0+S20’+e2TE2021/8/129兩個實驗組相互比較的原理

T1+S1

E1+e1T2+S2

E2+e2如果S1=

S2，

e1=

e2那么——T1-T2

E1-E2Td

Ed

2021/8/12109、人的價值，在招收誘惑的一瞬間被決定。2023/2/32023/2/3Friday,February3,202310、低頭要有勇氣，抬頭要有低氣。2023/2/32023/2/32023/2/32/3/20234:54:04PM11、人總是珍惜為得到。2023/2/32023/2/32023/2/3Feb-2303-Feb-2312、人亂于心，不寬余請。2023/2/32023/2/32023/2/3Friday,February3,202313、生氣是拿別人做錯的事來懲罰自己。2023/2/32023/2/32023/2/32023/2/32/3/202314、抱最大的希望，作最大的努力。03二月20232023/2/32023/2/32023/2/315、一個人炫耀什么，說明他內(nèi)心缺少什么。。二月232023/2/32023/2/32023/2/32/3/202316、業(yè)余生活要有意義，不要越軌。2023/2/32023/2/303February202317、一個人即使已登上頂峰，也仍要自強(qiáng)不息。2023/2/32023/2/32023/2/32023/2/32021/8/12112．對照的要求：①對等：除處理因素外，對照組要具備與實驗組對等的非處理因素。②同步：對照組與實驗組設(shè)立之后，在整個研究進(jìn)程中始終處于同一空間和同一時間。③專設(shè)：任何一個對照組都是為相應(yīng)的實驗組專門設(shè)立的。不得借用文獻(xiàn)上記載或以往的結(jié)果或其他研究資料作為本研究對照。

2021/8/12123．對照的形式①同期隨機(jī)對照：相同時間、地點選擇研究對象，以隨機(jī)分配方式分組；其可比性強(qiáng)，避免了選擇性偏倚，結(jié)果更具說服力。②自身對照：對照與實驗在同一受試對象進(jìn)行。③歷史性對照：將新的干預(yù)性措施的結(jié)果與過去的研究比較，即將研究者以往的研究結(jié)果或他人的研究結(jié)果與本次研究結(jié)果作對照。2021/8/1213④非隨機(jī)同期對照：研究對象是同時間、同地點，用非隨機(jī)分配的方法分為實驗組和對照組，分組的方法不是隨機(jī)的。⑤配對對照：將實驗組的觀察對象按照配對因素與對照組相配對。⑥陽性對照：與已知療效的典型藥進(jìn)行比較。⑦空白對照：對照組不施加任何處理因素。⑧實驗對照（效應(yīng)特異性對照）：采用與實驗組條件一致的對照措施。2021/8/1214隨機(jī)化原則隨機(jī)化（randomization）指從總體中抽取個體或樣本時，每個個體或樣本都有同等被抽取的機(jī)會。隨機(jī)抽樣指各個個體或樣本都有同等機(jī)會被抽取的抽樣。2021/8/1215隨機(jī)不同于通常意義的“隨意”、“隨便”兩詞例如一個籠子里有10只小老鼠，要求均分到對照和試驗組中去，如果研究者規(guī)定“短尾巴老鼠分到對照組、長尾巴老鼠分到實驗組”就屬于“隨意”分組，包含有主觀選擇；如果研究者規(guī)定“閉上眼睛捉老鼠，先捉住的作為對照組，后捉住的作為實驗組”則屬于“隨便”分組，包含有客觀選擇。因此隨機(jī)抽樣，可以理解為既沒有主觀選擇、也沒有客觀選擇的一種抽樣方法。2021/8/1216隨機(jī)化具體體現(xiàn)在如下幾方面：①抽樣隨機(jī)：每一個符合條件的實驗對象參加實驗的機(jī)會相同。②分組隨機(jī)：每個實驗對象分到處理組和對照組的機(jī)會相同，以保證各處理組間實驗對象盡可能均衡一致，以提高各組間的可比性。③實驗順序隨機(jī)：每個實驗對象接收處理先后的機(jī)會相同，以消除不平衡的實驗順序所產(chǎn)生的偏差。2021/8/1217隨機(jī)化方法

1．抽簽法例如要把12只動物分為兩組，先將動物編號1、2、3…12，同時制作數(shù)字為1～12的標(biāo)簽，標(biāo)簽充分混勻后，按預(yù)先規(guī)定抽取6個簽號，將動物對號入座分到第1組，余下的6個標(biāo)簽號的動物分第2組。

2．隨機(jī)數(shù)字表法根據(jù)隨機(jī)抽樣的原理編制而成的，用于隨機(jī)分配和隨機(jī)抽樣。

3．Excel編程2021/8/1218重復(fù)原則重復(fù)(replication)有兩層含意：一是指實驗的樣本量必須足夠大，在相同實驗條件下充分的重復(fù)，以避免實驗結(jié)果的偶然性，突出表現(xiàn)其必然規(guī)律；二是指任何實驗結(jié)果的可靠世經(jīng)得起重復(fù)實驗的考驗，重復(fù)實驗是檢查實驗結(jié)果可靠性的惟一方法。一個不可重復(fù)的研究是沒有科學(xué)性的。2021/8/1219重復(fù)的目的有兩個：一是穩(wěn)定標(biāo)準(zhǔn)差，獲得實驗誤差估計值；二可使均值接近真實值，實驗組與對照組差異能夠準(zhǔn)確地顯露出來。2021/8/1220樣本大小的影響因素1．總體參數(shù)()指兩個樣本均數(shù)或兩個率比較時，其總體均數(shù)或率的差值。越大，說明差異越明顯，需要的樣本量越小。2．實驗誤差實驗方法越準(zhǔn)確，個體間差異越小，實驗誤差必然較小，越易達(dá)到統(tǒng)計等顯著性，所需樣本越小；否則，樣本要大。2021/8/12213．檢驗水準(zhǔn)實驗所需樣本數(shù)與實驗設(shè)計規(guī)定的檢驗水準(zhǔn)成反比，檢驗水準(zhǔn)定得愈低，所需樣本含量愈大，=0.01所需樣本數(shù)大于=0.05所需樣本數(shù)。4．檢驗效能(1一)檢驗效能指當(dāng)兩總體確有差別時，按檢驗水準(zhǔn)發(fā)現(xiàn)它們有顯著差別的能力。檢驗效能由

(第二類錯誤的概率)大小所決定，當(dāng)=0.1，=0.2時，相應(yīng)的檢驗效能為0.8和0.9。檢驗效能越大，所需要的時間樣本量也越大。2021/8/12225．資料性質(zhì)同等情況下，數(shù)值變量資料所需樣本量少于分類變量。如果分類變量結(jié)果上相差懸殊，對照組全為陰性，實驗組全為陽性，則少數(shù)樣本也達(dá)到統(tǒng)計學(xué)的顯著性。6．實驗結(jié)果的可能性雙向結(jié)果(存在A≥B或A≤B兩種可能性)所需樣本數(shù)多單向結(jié)果(只存在A≥B或A≤B一種可能性)所需樣本數(shù)少。7．實驗設(shè)計的類型完全隨機(jī)實驗設(shè)計所需樣本多配對設(shè)計隨機(jī)區(qū)組實驗設(shè)計所需樣本較少拉丁方實驗設(shè)計所需樣本更少序貫實驗設(shè)計所需樣本數(shù)又可少30％～50％2021/8/1223樣本大小的估計方法樣本含量越大或重復(fù)次數(shù)越多，越能反應(yīng)變異的客觀真實情況。若樣本含量過大，浪費人力物力。若樣本含量過小，有專業(yè)意義的差異，也可能沒有統(tǒng)計學(xué)意義，造成假陰性錯誤。

2021/8/1224粗估法動物實驗時——大動物(犬、貓)5～15只／組；中等動物(兔、豚鼠10～20只／組；小動物(大鼠、小鼠)15～30只／組。臨床研究一般難治愈的疾病——療效顯著時(如癌癥)5～10例即可；急重病死亡率高的(如休克、心衰、腎衰、呼吸衰竭)需30～50例；一般病和慢性病300～500例；按WHO規(guī)定——血清流行病學(xué)調(diào)查需300～600例，一般流行病學(xué)調(diào)查和正常值調(diào)查則常需千例以上。惡性腫瘤的流行病學(xué)調(diào)查至少10萬人口以上；多因素分析時，樣本含量數(shù)是研究因素數(shù)的5～10倍以上。2021/8/1225計算法

見樣本含量的計算（Excel程序）2021/8/1226均衡性原則均衡(balance）即實驗組和對照組或各實驗組之間，除了觀察的受試因素外，其他一切條件應(yīng)盡可能相同或一致如動物的種屬、品系、窩別、年齡、性別、體重、健康狀況、生理條件、飼養(yǎng)環(huán)境等要保持一致。如果受試對象是病人，則要求病人的病種、病期、病型、病程、年齡、性別、生活、社會、心理等因素保持均衡一致。均衡的意義在于更好地避免偏性，減少誤差，提高實驗的精確性。2021/8/1227均衡的方法1．交叉均衡法2．分層均衡法2021/8/1228均衡性檢查先按主要影響因素分層，然后在層內(nèi)隨機(jī)抽樣，這樣組間均衡性較好。但若樣本分配并不是采用分層隨機(jī)，而是使用完全隨機(jī)的方法，在小樣本實驗中則可能出現(xiàn)嚴(yán)重不平衡狀態(tài)。為彌補這一缺陷，應(yīng)在實驗樣本數(shù)達(dá)到預(yù)定數(shù)80％～90％時進(jìn)行均衡性檢查。若發(fā)現(xiàn)不平衡指數(shù)(影響因素差數(shù)絕對值之和，∑di)較大時，隨后的樣本分配應(yīng)以如何使不平衡指數(shù)減小為原則。2021/8/1229例如，比較復(fù)方青黛與馬利蘭對慢性粒細(xì)胞白血病的療效，預(yù)定觀察20例，每組10例，按完全隨機(jī)已收治17例。若性別、年齡、病情與病程是其主要影響因素，則按此進(jìn)行均衡性檢查。2021/8/1230∑di=12檢查結(jié)果不平衡指數(shù)∑di)較大，故隨后繼續(xù)進(jìn)來的病例應(yīng)當(dāng)以使∑di減少為原則。如新來一位符合受試條件的本病患者系男性青年，病情較重，確診已達(dá)1年半。若將此患者分至馬利蘭組，則∑di增至16，若將其分至復(fù)方青黛組，則∑di減至8，故應(yīng)將此患者分至復(fù)方青黛組。2021/8/1231盲法原則盲法(blindness)是指按試驗方案的規(guī)定，不讓參與研究的受試者和(或)觀察者、其他有關(guān)工作人員（部分設(shè)計者）知道病人所接受的是何種處理(試驗藥或?qū)φ账?，從而避免他們對試驗結(jié)果的人為干擾和心理因素的影響。

2021/8/1232單盲法(singleblindness)單盲法：在研究中，受試對象不知道接受什么處理。單盲法的優(yōu)點：避免研究對象的主觀因素所致的偏差。單盲還保留非盲法的優(yōu)點，即實施起來容易，在研究對象出現(xiàn)任何變化時，擔(dān)任觀察任務(wù)的研究人員容易判斷其原因，并決定是否終止試驗或改變方案，以保證處理因素使用的安全性。單盲法的缺點：不能避免研究人員主觀因素所產(chǎn)生的偏倚，單盲獲得結(jié)論的客觀性和可信度低于雙盲法。用于單盲的對照藥物既可是安慰劑，也可以是有效藥物或標(biāo)準(zhǔn)治療。2021/8/1233雙盲法(doubleblindness)：研究中，受試者和承擔(dān)觀察任務(wù)的研究人員均不知道每個受試對象的分組和接受處理的情況可避免受試對象的主觀偏差和研究者的人為偏差。2021/8/1234需要用雙盲臨床試驗在臨床研究中——反映療效和安全性的主要指標(biāo)如果是主觀、定性的，或者雖是定量指標(biāo)，但容易受心理、精神因素影響的。新的新藥評審辦法——化學(xué)藥品第一、二、三類藥物；五類藥物中需延長用藥周期和(或)降低劑量的藥物要進(jìn)行Ⅱ期臨床實驗的。2021/8/1235雙盲法較為復(fù)雜，實際執(zhí)行起來困難較大。在研究過程中，由于種種原因容易造成盲底泄露，稱為破盲。在執(zhí)行雙盲法時，如果病情發(fā)生變化，不能準(zhǔn)確判斷并及時處理。2021/8/1236雙盲法臨床試驗注意的問題：(1)嚴(yán)格隨機(jī)分組，認(rèn)真、客觀填寫病例報告表。(2)實驗組與對照組所用的藥物外觀、形狀、劑型等必須高度一致。(3)要有一套完善的執(zhí)行盲法編碼制度，受試對象的所有記錄、請求單、回報單等全采用代號制。2021/8/1237(4)每個盲法試驗應(yīng)指定一位第三者作為統(tǒng)籌負(fù)責(zé)和監(jiān)督整個研究工作的監(jiān)視員。其職責(zé)是監(jiān)督盲法執(zhí)行，保證結(jié)果的可靠性，保證受試對象的安全，分發(fā)應(yīng)急信件，保管盲底，試驗終末揭盲等。2021/8/1238(5)設(shè)有應(yīng)急信件和緊急情況個別病例揭盲規(guī)定。臨床試驗必須符合科學(xué)和道德倫理原則：為防止試驗中出現(xiàn)緊急情況貽誤病人治療，應(yīng)為每一個編盲號設(shè)置一個應(yīng)急信件(內(nèi)容為病例用藥編號、藥名)，以便在緊急情況對個別病例揭盲搶救治療。2021/8/1239(6)盲態(tài)核查指最后一例受試者的最后一次觀察完成后，數(shù)據(jù)管理員將病歷報告表輸入數(shù)據(jù)庫，并經(jīng)過復(fù)核、直到數(shù)據(jù)鎖定，以及第一次揭盲間對數(shù)據(jù)的核查和評價等所做的工作。是雙盲臨床實驗中標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)范中的一個必要環(huán)節(jié)，必須嚴(yán)格實施。2021/8/1240三盲法(tripleblindness)三盲法是雙盲法的擴(kuò)展，即受試對象、研究人員和資料分析人員均不知道受試對象的分組和管理情況。理論上可以減少資料分析上的偏差分析時減弱了對整個研究工作的全局了解，對研究的安全性要求較高，在執(zhí)行時也較嚴(yán)密，難度較大。2021/8/1241統(tǒng)計分析的思維方法2021/8/1242Theend2021/8/12439、人的價值，在招收誘惑的一瞬間被決定。03-2月-2303-2月-23Friday,February3,202310、低頭要有勇氣，抬頭要有低氣。***2/3/20234:54:04PM11、人總是珍惜為得到。03-2月-23**Feb-2303-Feb-2312、人亂于心，不寬余請。***Friday,February3,202313、生氣是拿別人做錯的事來懲罰自己。03-2月-2303-2月-23**03February202314、抱最大的希望，作最大的努力。03二月2023**03-2月-