醫(yī)學(xué)科研設(shè)計(jì)的基本原則講座

科研設(shè)計(jì)的基本原則

2021/8/121為什么要進(jìn)行可科研設(shè)計(jì)？醫(yī)學(xué)科學(xué)研究的實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)是醫(yī)學(xué)科研中至關(guān)重要的一個(gè)環(huán)節(jié)。一項(xiàng)好的實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)——可以節(jié)約大量的人力、物力、財(cái)力和時(shí)間，保證實(shí)驗(yàn)的科學(xué)性、可靠性和誠信度。2021/8/122科研設(shè)計(jì)的一般要求1．科學(xué)性能回答科研提出的問題。2．嚴(yán)密性通過大量查閱文獻(xiàn)和現(xiàn)場調(diào)查，搜集科學(xué)資料，或在進(jìn)一步進(jìn)行預(yù)備實(shí)驗(yàn)或可行性調(diào)查實(shí)驗(yàn)的基礎(chǔ)上，進(jìn)行嚴(yán)密的設(shè)計(jì)。2021/8/1233．合理性能保證通過設(shè)計(jì)方案的實(shí)施，取得可靠的研究成果，具有普遍意義，經(jīng)得住實(shí)踐的考驗(yàn)。4．高效性以最少的人力、財(cái)力、物力，得出有意義的結(jié)果。5．道德性符合社會(huì)道德規(guī)范，決不損害人的身心健康。2021/8/124科研設(shè)計(jì)的基本原則隨機(jī)原則對照原則均衡原則重復(fù)原則盲法原則（臨床試驗(yàn)時(shí)，可屬均衡之列）這些原則的作用是減少誤差，提高實(shí)驗(yàn)效率。2021/8/125對照原則對照就是對受試對象不施加處理因素或施加處理因素前的一種處理狀態(tài)用于與施加處理因素或處理后狀態(tài)進(jìn)行比較，充分暴露處理因素的效應(yīng)。2021/8/1261．對照的意義：沒有比較就沒有鑒別，任何事物間的差異都是通過比較而顯示出來的，比較的基準(zhǔn)就是對照。設(shè)置對照是為了更好的評價(jià)和鑒別實(shí)驗(yàn)結(jié)果的科學(xué)性、真實(shí)性，避免偏倚而產(chǎn)生錯(cuò)誤的結(jié)論。2021/8/127甄別處理因素與非處理因素效應(yīng)，排除非處理因素干擾,減少實(shí)驗(yàn)誤差公式表達(dá)如下：T+SE+e式中：T為處理因素，E為處理因素效應(yīng)，S為非處理因素，e為非處理因素效應(yīng)。2021/8/128對照的原理T+S1E

+e1‖‖0+S20’+e2TE2021/8/129兩個(gè)實(shí)驗(yàn)組相互比較的原理

T1+S1

E1+e1T2+S2

E2+e2如果S1=

S2，

e1=

e2那么——T1-T2

E1-E2Td

Ed

2021/8/12109、人的價(jià)值，在招收誘惑的一瞬間被決定。2023/2/32023/2/3Friday,February3,202310、低頭要有勇氣，抬頭要有低氣。2023/2/32023/2/32023/2/32/3/20234:54:04PM11、人總是珍惜為得到。2023/2/32023/2/32023/2/3Feb-2303-Feb-2312、人亂于心，不寬余請。2023/2/32023/2/32023/2/3Friday,February3,202313、生氣是拿別人做錯(cuò)的事來懲罰自己。2023/2/32023/2/32023/2/32023/2/32/3/202314、抱最大的希望，作最大的努力。03二月20232023/2/32023/2/32023/2/315、一個(gè)人炫耀什么，說明他內(nèi)心缺少什么。。二月232023/2/32023/2/32023/2/32/3/202316、業(yè)余生活要有意義，不要越軌。2023/2/32023/2/303February202317、一個(gè)人即使已登上頂峰，也仍要自強(qiáng)不息。2023/2/32023/2/32023/2/32023/2/32021/8/12112．對照的要求：①對等：除處理因素外，對照組要具備與實(shí)驗(yàn)組對等的非處理因素。②同步：對照組與實(shí)驗(yàn)組設(shè)立之后，在整個(gè)研究進(jìn)程中始終處于同一空間和同一時(shí)間。③專設(shè)：任何一個(gè)對照組都是為相應(yīng)的實(shí)驗(yàn)組專門設(shè)立的。不得借用文獻(xiàn)上記載或以往的結(jié)果或其他研究資料作為本研究對照。

2021/8/12123．對照的形式①同期隨機(jī)對照：相同時(shí)間、地點(diǎn)選擇研究對象，以隨機(jī)分配方式分組；其可比性強(qiáng)，避免了選擇性偏倚，結(jié)果更具說服力。②自身對照：對照與實(shí)驗(yàn)在同一受試對象進(jìn)行。③歷史性對照：將新的干預(yù)性措施的結(jié)果與過去的研究比較，即將研究者以往的研究結(jié)果或他人的研究結(jié)果與本次研究結(jié)果作對照。2021/8/1213④非隨機(jī)同期對照：研究對象是同時(shí)間、同地點(diǎn)，用非隨機(jī)分配的方法分為實(shí)驗(yàn)組和對照組，分組的方法不是隨機(jī)的。⑤配對對照：將實(shí)驗(yàn)組的觀察對象按照配對因素與對照組相配對。⑥陽性對照：與已知療效的典型藥進(jìn)行比較。⑦空白對照：對照組不施加任何處理因素。⑧實(shí)驗(yàn)對照（效應(yīng)特異性對照）：采用與實(shí)驗(yàn)組條件一致的對照措施。2021/8/1214隨機(jī)化原則隨機(jī)化（randomization）指從總體中抽取個(gè)體或樣本時(shí)，每個(gè)個(gè)體或樣本都有同等被抽取的機(jī)會(huì)。隨機(jī)抽樣指各個(gè)個(gè)體或樣本都有同等機(jī)會(huì)被抽取的抽樣。2021/8/1215隨機(jī)不同于通常意義的“隨意”、“隨便”兩詞例如一個(gè)籠子里有10只小老鼠，要求均分到對照和試驗(yàn)組中去，如果研究者規(guī)定“短尾巴老鼠分到對照組、長尾巴老鼠分到實(shí)驗(yàn)組”就屬于“隨意”分組，包含有主觀選擇；如果研究者規(guī)定“閉上眼睛捉老鼠，先捉住的作為對照組，后捉住的作為實(shí)驗(yàn)組”則屬于“隨便”分組，包含有客觀選擇。因此隨機(jī)抽樣，可以理解為既沒有主觀選擇、也沒有客觀選擇的一種抽樣方法。2021/8/1216隨機(jī)化具體體現(xiàn)在如下幾方面：①抽樣隨機(jī)：每一個(gè)符合條件的實(shí)驗(yàn)對象參加實(shí)驗(yàn)的機(jī)會(huì)相同。②分組隨機(jī)：每個(gè)實(shí)驗(yàn)對象分到處理組和對照組的機(jī)會(huì)相同，以保證各處理組間實(shí)驗(yàn)對象盡可能均衡一致，以提高各組間的可比性。③實(shí)驗(yàn)順序隨機(jī)：每個(gè)實(shí)驗(yàn)對象接收處理先后的機(jī)會(huì)相同，以消除不平衡的實(shí)驗(yàn)順序所產(chǎn)生的偏差。2021/8/1217隨機(jī)化方法

1．抽簽法例如要把12只動(dòng)物分為兩組，先將動(dòng)物編號1、2、3…12，同時(shí)制作數(shù)字為1～12的標(biāo)簽，標(biāo)簽充分混勻后，按預(yù)先規(guī)定抽取6個(gè)簽號，將動(dòng)物對號入座分到第1組，余下的6個(gè)標(biāo)簽號的動(dòng)物分第2組。

2．隨機(jī)數(shù)字表法根據(jù)隨機(jī)抽樣的原理編制而成的，用于隨機(jī)分配和隨機(jī)抽樣。

3．Excel編程2021/8/1218重復(fù)原則重復(fù)(replication)有兩層含意：一是指實(shí)驗(yàn)的樣本量必須足夠大，在相同實(shí)驗(yàn)條件下充分的重復(fù)，以避免實(shí)驗(yàn)結(jié)果的偶然性，突出表現(xiàn)其必然規(guī)律；二是指任何實(shí)驗(yàn)結(jié)果的可靠世經(jīng)得起重復(fù)實(shí)驗(yàn)的考驗(yàn)，重復(fù)實(shí)驗(yàn)是檢查實(shí)驗(yàn)結(jié)果可靠性的惟一方法。一個(gè)不可重復(fù)的研究是沒有科學(xué)性的。2021/8/1219重復(fù)的目的有兩個(gè)：一是穩(wěn)定標(biāo)準(zhǔn)差，獲得實(shí)驗(yàn)誤差估計(jì)值；二可使均值接近真實(shí)值，實(shí)驗(yàn)組與對照組差異能夠準(zhǔn)確地顯露出來。2021/8/1220樣本大小的影響因素1．總體參數(shù)()指兩個(gè)樣本均數(shù)或兩個(gè)率比較時(shí)，其總體均數(shù)或率的差值。越大，說明差異越明顯，需要的樣本量越小。2．實(shí)驗(yàn)誤差實(shí)驗(yàn)方法越準(zhǔn)確，個(gè)體間差異越小，實(shí)驗(yàn)誤差必然較小，越易達(dá)到統(tǒng)計(jì)等顯著性，所需樣本越??；否則，樣本要大。2021/8/12213．檢驗(yàn)水準(zhǔn)實(shí)驗(yàn)所需樣本數(shù)與實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)規(guī)定的檢驗(yàn)水準(zhǔn)成反比，檢驗(yàn)水準(zhǔn)定得愈低，所需樣本含量愈大，=0.01所需樣本數(shù)大于=0.05所需樣本數(shù)。4．檢驗(yàn)效能(1一)檢驗(yàn)效能指當(dāng)兩總體確有差別時(shí)，按檢驗(yàn)水準(zhǔn)發(fā)現(xiàn)它們有顯著差別的能力。檢驗(yàn)效能由

(第二類錯(cuò)誤的概率)大小所決定，當(dāng)=0.1，=0.2時(shí)，相應(yīng)的檢驗(yàn)效能為0.8和0.9。檢驗(yàn)效能越大，所需要的時(shí)間樣本量也越大。2021/8/12225．資料性質(zhì)同等情況下，數(shù)值變量資料所需樣本量少于分類變量。如果分類變量結(jié)果上相差懸殊，對照組全為陰性，實(shí)驗(yàn)組全為陽性，則少數(shù)樣本也達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)的顯著性。6．實(shí)驗(yàn)結(jié)果的可能性雙向結(jié)果(存在A≥B或A≤B兩種可能性)所需樣本數(shù)多單向結(jié)果(只存在A≥B或A≤B一種可能性)所需樣本數(shù)少。7．實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)的類型完全隨機(jī)實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)所需樣本多配對設(shè)計(jì)隨機(jī)區(qū)組實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)所需樣本較少拉丁方實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)所需樣本更少序貫實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)所需樣本數(shù)又可少30％～50％2021/8/1223樣本大小的估計(jì)方法樣本含量越大或重復(fù)次數(shù)越多，越能反應(yīng)變異的客觀真實(shí)情況。若樣本含量過大，浪費(fèi)人力物力。若樣本含量過小，有專業(yè)意義的差異，也可能沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，造成假陰性錯(cuò)誤。

2021/8/1224粗估法動(dòng)物實(shí)驗(yàn)時(shí)——大動(dòng)物(犬、貓)5～15只／組；中等動(dòng)物(兔、豚鼠10～20只／組；小動(dòng)物(大鼠、小鼠)15～30只／組。臨床研究一般難治愈的疾病——療效顯著時(shí)(如癌癥)5～10例即可；急重病死亡率高的(如休克、心衰、腎衰、呼吸衰竭)需30～50例；一般病和慢性病300～500例；按WHO規(guī)定——血清流行病學(xué)調(diào)查需300～600例，一般流行病學(xué)調(diào)查和正常值調(diào)查則常需千例以上。惡性腫瘤的流行病學(xué)調(diào)查至少10萬人口以上；多因素分析時(shí)，樣本含量數(shù)是研究因素?cái)?shù)的5～10倍以上。2021/8/1225計(jì)算法

見樣本含量的計(jì)算（Excel程序）2021/8/1226均衡性原則均衡(balance）即實(shí)驗(yàn)組和對照組或各實(shí)驗(yàn)組之間，除了觀察的受試因素外，其他一切條件應(yīng)盡可能相同或一致如動(dòng)物的種屬、品系、窩別、年齡、性別、體重、健康狀況、生理?xiàng)l件、飼養(yǎng)環(huán)境等要保持一致。如果受試對象是病人，則要求病人的病種、病期、病型、病程、年齡、性別、生活、社會(huì)、心理等因素保持均衡一致。均衡的意義在于更好地避免偏性，減少誤差，提高實(shí)驗(yàn)的精確性。2021/8/1227均衡的方法1．交叉均衡法2．分層均衡法2021/8/1228均衡性檢查先按主要影響因素分層，然后在層內(nèi)隨機(jī)抽樣，這樣組間均衡性較好。但若樣本分配并不是采用分層隨機(jī)，而是使用完全隨機(jī)的方法，在小樣本實(shí)驗(yàn)中則可能出現(xiàn)嚴(yán)重不平衡狀態(tài)。為彌補(bǔ)這一缺陷，應(yīng)在實(shí)驗(yàn)樣本數(shù)達(dá)到預(yù)定數(shù)80％～90％時(shí)進(jìn)行均衡性檢查。若發(fā)現(xiàn)不平衡指數(shù)(影響因素差數(shù)絕對值之和，∑di)較大時(shí)，隨后的樣本分配應(yīng)以如何使不平衡指數(shù)減小為原則。2021/8/1229例如，比較復(fù)方青黛與馬利蘭對慢性粒細(xì)胞白血病的療效，預(yù)定觀察20例，每組10例，按完全隨機(jī)已收治17例。若性別、年齡、病情與病程是其主要影響因素，則按此進(jìn)行均衡性檢查。2021/8/1230∑di=12檢查結(jié)果不平衡指數(shù)∑di)較大，故隨后繼續(xù)進(jìn)來的病例應(yīng)當(dāng)以使∑di減少為原則。如新來一位符合受試條件的本病患者系男性青年，病情較重，確診已達(dá)1年半。若將此患者分至馬利蘭組，則∑di增至16，若將其分至復(fù)方青黛組，則∑di減至8，故應(yīng)將此患者分至復(fù)方青黛組。2021/8/1231盲法原則盲法(blindness)是指按試驗(yàn)方案的規(guī)定，不讓參與研究的受試者和(或)觀察者、其他有關(guān)工作人員（部分設(shè)計(jì)者）知道病人所接受的是何種處理(試驗(yàn)藥或?qū)φ账?，從而避免他們對試驗(yàn)結(jié)果的人為干擾和心理因素的影響。

2021/8/1232單盲法(singleblindness)單盲法：在研究中，受試對象不知道接受什么處理。單盲法的優(yōu)點(diǎn)：避免研究對象的主觀因素所致的偏差。單盲還保留非盲法的優(yōu)點(diǎn)，即實(shí)施起來容易，在研究對象出現(xiàn)任何變化時(shí)，擔(dān)任觀察任務(wù)的研究人員容易判斷其原因，并決定是否終止試驗(yàn)或改變方案，以保證處理因素使用的安全性。單盲法的缺點(diǎn)：不能避免研究人員主觀因素所產(chǎn)生的偏倚，單盲獲得結(jié)論的客觀性和可信度低于雙盲法。用于單盲的對照藥物既可是安慰劑，也可以是有效藥物或標(biāo)準(zhǔn)治療。2021/8/1233雙盲法(doubleblindness)：研究中，受試者和承擔(dān)觀察任務(wù)的研究人員均不知道每個(gè)受試對象的分組和接受處理的情況可避免受試對象的主觀偏差和研究者的人為偏差。2021/8/1234需要用雙盲臨床試驗(yàn)在臨床研究中——反映療效和安全性的主要指標(biāo)如果是主觀、定性的，或者雖是定量指標(biāo)，但容易受心理、精神因素影響的。新的新藥評審辦法——化學(xué)藥品第一、二、三類藥物；五類藥物中需延長用藥周期和(或)降低劑量的藥物要進(jìn)行Ⅱ期臨床實(shí)驗(yàn)的。2021/8/1235雙盲法較為復(fù)雜，實(shí)際執(zhí)行起來困難較大。在研究過程中，由于種種原因容易造成盲底泄露，稱為破盲。在執(zhí)行雙盲法時(shí)，如果病情發(fā)生變化，不能準(zhǔn)確判斷并及時(shí)處理。2021/8/1236雙盲法臨床試驗(yàn)注意的問題：(1)嚴(yán)格隨機(jī)分組，認(rèn)真、客觀填寫病例報(bào)告表。(2)實(shí)驗(yàn)組與對照組所用的藥物外觀、形狀、劑型等必須高度一致。(3)要有一套完善的執(zhí)行盲法編碼制度，受試對象的所有記錄、請求單、回報(bào)單等全采用代號制。2021/8/1237(4)每個(gè)盲法試驗(yàn)應(yīng)指定一位第三者作為統(tǒng)籌負(fù)責(zé)和監(jiān)督整個(gè)研究工作的監(jiān)視員。其職責(zé)是監(jiān)督盲法執(zhí)行，保證結(jié)果的可靠性，保證受試對象的安全，分發(fā)應(yīng)急信件，保管盲底，試驗(yàn)終末揭盲等。2021/8/1238(5)設(shè)有應(yīng)急信件和緊急情況個(gè)別病例揭盲規(guī)定。臨床試驗(yàn)必須符合科學(xué)和道德倫理原則：為防止試驗(yàn)中出現(xiàn)緊急情況貽誤病人治療，應(yīng)為每一個(gè)編盲號設(shè)置一個(gè)應(yīng)急信件(內(nèi)容為病例用藥編號、藥名)，以便在緊急情況對個(gè)別病例揭盲搶救治療。2021/8/1239(6)盲態(tài)核查指最后一例受試者的最后一次觀察完成后，數(shù)據(jù)管理員將病歷報(bào)告表輸入數(shù)據(jù)庫，并經(jīng)過復(fù)核、直到數(shù)據(jù)鎖定，以及第一次揭盲間對數(shù)據(jù)的核查和評價(jià)等所做的工作。是雙盲臨床實(shí)驗(yàn)中標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)范中的一個(gè)必要環(huán)節(jié)，必須嚴(yán)格實(shí)施。2021/8/1240三盲法(tripleblindness)三盲法是雙盲法的擴(kuò)展，即受試對象、研究人員和資料分析人員均不知道受試對象的分組和管理情況。理論上可以減少資料分析上的偏差分析時(shí)減弱了對整個(gè)研究工作的全局了解，對研究的安全性要求較高，在執(zhí)行時(shí)也較嚴(yán)密，難度較大。2021/8/1241統(tǒng)計(jì)分析的思維方法2021/8/1242Theend2021/8/12439、人的價(jià)值，在招收誘惑的一瞬間被決定。03-2月-2303-2月-23Friday,February3,202310、低頭要有勇氣，抬頭要有低氣。***2/3/20234:54:04PM11、人總是珍惜為得到。03-2月-23**Feb-2303-Feb-2312、人亂于心，不寬余請。***Friday,February3,202313、生氣是拿別人做錯(cuò)的事來懲罰自己。03-2月-2303-2月-23**03February202314、抱最大的希望，作最大的努力。03二月2023**03-2月-