心功能受損患者CIT的治療對(duì)策2015

心功能受損患者血小板減少癥的治療對(duì)策內(nèi)容提要腫瘤放化療相關(guān)心肌損傷1潛在心肌損傷伴CIT的處理23重組人促血小板生成素（rhTPO）優(yōu)勢(shì)醫(yī)學(xué)療效與風(fēng)險(xiǎn)并存多學(xué)科綜合治療是現(xiàn)代腫瘤治療的趨勢(shì)化療、靶向藥物及放療等提高了療效但治療相關(guān)的心臟毒性常常難以避免心臟毒性的發(fā)生與多種因素相關(guān)KlempnerMSetal.NEJM2010363(2):766惡性腫瘤患者在化療期間心電圖的改變中國(guó)心臟起搏與心電生理雜志,2010,24(5):429-431.隨著化療周期累加，心肌損傷加重SwainSM,etal.Cancer.2003Jun1;97(11):2869-79.回顧性分析3個(gè)隨機(jī)臨床研究，其中2個(gè)研究為乳腺癌，另1個(gè)研究為肺小細(xì)胞癌，共630名腫瘤患者使用多柔比星治療，評(píng)價(jià)多柔比星的心臟損傷。多柔比星累計(jì)劑量（mg/m2）充血性心衰累計(jì)發(fā)生率存在風(fēng)險(xiǎn)的患者數(shù)老年患者較易出現(xiàn)心肌損傷中國(guó)心臟起搏與心電生理雜志,2010,24(5):429-431.含蒽環(huán)類(lèi)化療方案更容易出現(xiàn)心肌損傷中國(guó)心臟起搏與心電生理雜志,2010,24(5):429-431.蒽環(huán)類(lèi)藥物心臟毒性分類(lèi)蒽環(huán)類(lèi)藥物心臟毒性防治指南(2013年版)慢性蒽環(huán)類(lèi)藥物心臟毒性急性遲發(fā)性在給藥后的幾小時(shí)或幾天內(nèi)發(fā)生，常表現(xiàn)為心內(nèi)傳導(dǎo)紊亂和心律失常，極少數(shù)表現(xiàn)心包炎和急性左心衰在化療的1年內(nèi)發(fā)生，表現(xiàn)為左心室功能障礙，最終可導(dǎo)致心衰在化療后數(shù)年發(fā)生，可表現(xiàn)心衰、心肌病及心律失常等Drugs2005;65:1005-1024.蒽環(huán)類(lèi)藥物心臟毒性的特征蒽環(huán)類(lèi)藥物的慢性及遲發(fā)性心臟毒性與其累積劑量呈正相關(guān)低劑量蒽環(huán)類(lèi)藥物也可能引起心臟毒性蒽環(huán)類(lèi)藥物對(duì)心臟的器質(zhì)性損害從第1次應(yīng)用時(shí)就有可能出現(xiàn)Circulation1997;96:2641-2648.JAmSocEchocardiogr2007;20:1351-1358.蒽環(huán)類(lèi)化療藥

使超過(guò)50%患者發(fā)生心臟毒性蒽環(huán)類(lèi)藥物心臟毒性防治指南（草案）（2012版）LipshultzSE,etal.NEnglJMed.1991;324(12):808-815.Smithetal.BMCCancer2010,10:337.PerezEA,etal.JClinOncol.2004Sep15;22(18):3700-4.LipshultzSE,etal.NEnglJMed.2004Jul8;351(2):145-53.內(nèi)容腫瘤放化療相關(guān)心肌損傷潛在心肌損傷伴CIT的處理重組人促血小板生成素（rhTPO）優(yōu)勢(shì)在提高治療效果的同時(shí)，達(dá)到毒性最小化療效毒性(DFS,OS)(QoL,non-Hem&

Hematologictoxicity)獲益損害=提高治療療效降低相關(guān)毒性評(píng)估治療指數(shù)腫瘤治療原則輸注血小板血小板生長(zhǎng)因子重組人白細(xì)胞介素11重組人促血小板生成素CIT目前常用處理手段嚴(yán)重CIT的最快最有效的治療之一，減少微小出血發(fā)病率，降低大出血死亡率增加血源性疾病感染風(fēng)險(xiǎn)：艾滋、丙肝反復(fù)輸注易致同種免疫無(wú)效輸注及輸注后免疫反應(yīng)CIT預(yù)防性輸注閾值：2001年ASCO：PLT<10x109/L2000年衛(wèi)生部?jī)?nèi)科輸血指南：PLT<50x109/L2007年美國(guó)ASH血小板輸注指南：PLT<10×109/LSchifferCA,etal.JClinOncol.2001;19:1519-38中華人民共和國(guó)衛(wèi)生部..中國(guó)臨床醫(yī)生.2001,29(3):29-30王芳..內(nèi)科急危重癥雜志.2008.14(2):109-112

輸注血小板血小板多次輸注對(duì)輸注效果的影響QingdaoMedJ,2007,Vol39No.5輸注次數(shù)輸注無(wú)效發(fā)生率%輸注次數(shù)越多,發(fā)生輸注無(wú)效的可能性就越大.治療潛在心肌損傷/心肌損傷CIT的選擇

CITrhTPO？

不要為了解決一個(gè)不良反應(yīng)而引起另一個(gè)更嚴(yán)重不良反應(yīng)IL-11？重組人白細(xì)胞介素11

（IL-11）有效升高血小板，減輕CIT，減少輸血副作用較大，老年及心腎功能差的應(yīng)慎用心動(dòng)過(guò)速血管擴(kuò)張心悸暈厥心房撲動(dòng)/顫動(dòng)NEUMEGA?說(shuō)明書(shū)白介素11說(shuō)明書(shū)警示心臟副作用FDA提示

心臟病史的患者慎用rhIL-11IL-11與心律不齊和肺水腫等心血管事件相關(guān)，已有心臟停搏的報(bào)道，房顫患者使用應(yīng)謹(jǐn)慎，只有考慮患者的潛在風(fēng)險(xiǎn)和預(yù)期獲益后才可使用ONS指南重點(diǎn)提示

心臟病史的患者慎用rhIL-11ONS：OncologyNursingSociety，美國(guó)腫瘤護(hù)理學(xué)會(huì)ChemotherapyandBiotherapyGuidelinesandRecommendationsforPractice(3rdEdition)對(duì)于既往有液體潴留、充血性心功能衰竭、房顫或冠狀動(dòng)脈疾病史的患者使用rhIL-11應(yīng)慎重；具有上述癥狀風(fēng)險(xiǎn)的患者，如老年或使用大劑量蒽環(huán)類(lèi)藥物預(yù)處理的患者應(yīng)小心監(jiān)測(cè)。腫瘤化療所致血小板減少癥診療中國(guó)專(zhuān)家共識(shí)

（2014版）

rhIL-11用藥注意事項(xiàng)：老年患者，尤其有心臟病史者慎用。rhIL-11會(huì)增加中老年患者心房顫動(dòng)的發(fā)生率，且呈年齡依賴(lài)性，40歲以上的患者有可能發(fā)生心房撲動(dòng)，65歲以上患者心房顫動(dòng)發(fā)生率有所提高。在給于蒽環(huán)類(lèi)藥物后的前幾年里，有超過(guò)50%的患者發(fā)生左心室組織和功能亞臨床心臟超聲變化，而且隨著治療時(shí)間的延長(zhǎng)，損傷愈明顯。因此，對(duì)于蒽環(huán)類(lèi)藥物引起的骨髓抑制，應(yīng)慎用rhIL-11內(nèi)容腫瘤放化療相關(guān)心肌損傷潛在心肌損傷伴CIT的處理重組人促血小板生成素（rhTPO）優(yōu)勢(shì)rhTPO

rhTPO

是哺乳動(dòng)物表達(dá)的正確、完整修飾的重組人血小板生成素，與天然TPO極為相似rhTPO

是TPO-R（c-mpl）的配體。c-mpl表達(dá)于巨核細(xì)胞、血小板和原始干細(xì)胞表面rhTPO

刺激C-MPL后5-14天，正常骨髓中血小板數(shù)量增加在衰竭的骨髓中，這一過(guò)程需要2-3周24CompanyLogo

重組人血小板生成素治療實(shí)體瘤患者化療后血小板減少的多中心臨床試驗(yàn)趙永強(qiáng)白春梅等中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院中國(guó)協(xié)和醫(yī)科大學(xué)北京協(xié)和醫(yī)院血液科《中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院學(xué)報(bào)》，2004年8月第26卷第4期，P437-441252023/2/4CompanyLogo

血小板計(jì)數(shù)×109/LP=0.000（64.4±45.4）×109/L（52.4±30.9）×109/LrhTPO明顯降低化療后血小板下降程度262023/2/4CompanyLogo血小板計(jì)數(shù)×109/LP=0.000（263.9±142.5）×109/L（148.9±67.7）×109/LrhTPO明顯提高化療后血小板恢復(fù)的最高值272023/2/4CompanyLogo時(shí)間（天）P=0.0002.5±3.9天3.7±5.7天rhTPO明顯縮短化療后出血的危險(xiǎn)天數(shù)血小板≤50×109/L的持續(xù)天數(shù)282023/2/4CompanyLogoPLT恢復(fù)至≥100x109/L的天數(shù)PLT恢復(fù)至≥75x109/L的天數(shù)

P=0.00010.3±8.715.9±10.514.0±8.921.1±9.5rhTPO明顯縮短化療后血小板恢復(fù)天數(shù)時(shí)間（天）292023/2/4CompanyLogorhTPO有效減少血小板輸注治療周期用藥周期對(duì)照周期P值血小板輸注人次28人次51人次P＜0.05302023/2/4CompanyLogo研究結(jié)論：加速血小板恢復(fù)，降低出血風(fēng)險(xiǎn)加速血小板恢復(fù)，保證后續(xù)化療按時(shí)足量進(jìn)行減少血小板輸注，避免血小板輸注潛在風(fēng)險(xiǎn)312023/2/4CompanyLogoTPO與受體結(jié)合調(diào)控血小板的生成Kuter,D.J.Blood2007;109:4607-4606TPO的作用圖解332023/2/4CompanyLogo巨核細(xì)胞凋亡是CIT發(fā)生的關(guān)鍵原因

細(xì)胞毒性藥物對(duì)骨髓造血干祖細(xì)胞、巨核系祖細(xì)胞、幼稚巨核細(xì)胞、產(chǎn)血小板巨核細(xì)胞產(chǎn)生抑制作用過(guò)程

引起巨核系祖細(xì)胞、幼稚巨核細(xì)胞、產(chǎn)血小板巨核細(xì)胞成熟分化受阻、畸變甚至過(guò)度凋亡結(jié)果

由于巨核細(xì)胞的畸變、過(guò)度凋亡并減少，導(dǎo)致體內(nèi)血小板減少ZeunerA.CancerRes.2007,67(10):4767-4773MizuhoOsadaetal.ExperimentalHematology27(1999):131–138TPO可以減少凋亡率提高存活率ExperimentalHematology27(1999)131–138隨著時(shí)間推移，不使用TPO，巨核細(xì)胞存活率顯著下降，凋亡率顯著上升。使用TPO，巨核細(xì)胞的存活率顯著上升，凋亡率變化不大李自健，楊俊蘭，焦順昌等。TPO對(duì)M07e細(xì)胞的作用探究[J].軍醫(yī)進(jìn)修學(xué)院學(xué)報(bào)

2010；32（5）TPO能提高巨核細(xì)胞對(duì)化療藥物的耐受性TPO促進(jìn)巨核細(xì)胞進(jìn)入生長(zhǎng)周期STEMCELLS1996;14:330-336此研究使用的是M07e巨核細(xì)胞TPO使二倍體細(xì)胞明顯向G1期細(xì)胞轉(zhuǎn)移增多，證明TPO抵抗巨核細(xì)胞凋亡同時(shí)，還促進(jìn)巨核細(xì)胞進(jìn)入細(xì)胞生長(zhǎng)周期。2023/2/438TPO對(duì)巨核細(xì)胞的作用有效提高血小板數(shù)量TPO有效保護(hù)巨核細(xì)胞抵抗巨核細(xì)胞凋亡減低化療藥物對(duì)巨核細(xì)胞的損傷使巨核細(xì)胞存活率上升使巨核細(xì)胞凋亡率下降腫瘤化療所致血小板減少癥診療中國(guó)專(zhuān)家共識(shí)

（2014版）rhTPO用藥注意事項(xiàng):使用過(guò)程中應(yīng)定期檢查血常規(guī)，血小板達(dá)到所需指標(biāo)時(shí)，應(yīng)及時(shí)停藥用藥前、用藥中及用藥后的隨訪中，應(yīng)監(jiān)測(cè)包括血小板和外周血涂片在內(nèi)的血常規(guī)。TPO對(duì)大鼠CK-MB及cTNI的影響（n＝8，）組別CK-MB(ng/ml)cTNI（ng/ml）CONTROL11.57±1.706.42±2.08ADM19.58±3.49**12.50±1.62**ADM＋TPO（L）14.65±1.91*△9.66±1.31**△ADM＋TPO（H）14.21±1.70*△10.07±1.20**△與對(duì)照組比較，*P≤0.05,**P≤0.01；與ADM組比較，△P≤0.01,動(dòng)物實(shí)驗(yàn)：32只大鼠隨機(jī)分成4組，分別為對(duì)照組、阿霉素（ADM）組、ADM+特比澳?低劑量組(10ug/kg)、ADM+特比澳?高劑量組(30ug/kg)。對(duì)照組給予生理鹽水，其余各組給予ADM20mg/kg腹腔內(nèi)注射，干預(yù)組則加用不同劑量的特比澳?（10μg/kg或30μg/kg，隔天1次，共3次）。治療5天，評(píng)價(jià)對(duì)心肌細(xì)胞的影響。rhTPO降低阿霉素的急性心臟毒性陳芾珩,劉元生,蘇永忠等.血小板生成素對(duì)大鼠多柔比星使用后心肌的保護(hù)作用[J].腫瘤研究與臨床,2009,21(2):76-79動(dòng)物實(shí)驗(yàn)：30只Wistar大鼠隨機(jī)分成3組，每組10只，所有藥物均采用腹腔內(nèi)注射，DOX組接受DOX1mg/kg，每周5次x3周；DOX+TPO

組在上述用藥的基礎(chǔ)上給予TPO5ug/kg，每天1次x21d;對(duì)照組采用NS10mL/kg，8周后處死，評(píng)價(jià)對(duì)心肌細(xì)胞的影響。陳芾珩,李回軍,蘇永忠等.血小板生成素對(duì)大鼠多柔比星亞急性/慢性心臟損傷的影響[J].中國(guó)當(dāng)代醫(yī)藥,2012,19(23):5-7rhTPO降低阿霉素的亞急性/慢性心臟毒性

rhTPO可減少阿霉素所致心肌細(xì)胞凋亡小鼠動(dòng)物模型，隨機(jī)分為4組，對(duì)照組腹腔注射生理鹽水，多柔比星組僅注射多柔比星（20mg/kg），多柔比星+特比澳?組在注射多柔比星（20mg/kg）的基礎(chǔ)上加3次特比澳?（12.5μg/kg），特比澳?組僅注射特比澳?（12.5μg/kg）3次。LiK,etal.Circulation.2006May9;113(18):2211-20.*#*P<0.001，與對(duì)照組比較#P=0.019，與多柔比星組比較??動(dòng)物實(shí)驗(yàn)：香港中文大學(xué)2011年所做的動(dòng)物模型研究，結(jié)果顯示TPO能夠減輕多柔比星所致的心臟損傷，改善心功能動(dòng)物實(shí)驗(yàn)：提出這種保護(hù)機(jī)制可能與增加AKT和ERK磷酸化來(lái)激活下游信號(hào)傳導(dǎo)有關(guān)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)：rhTPO顯著降低重度血小板減少發(fā)生率縮短血小板減少持續(xù)時(shí)間62例非小細(xì)胞肺癌患者化療后血小板減少至Ⅱ度以下（≤75×109/

L），分別使用特比澳?（15000U/d皮下注射，n=28）或IL-11（3mg/d

皮下注射，n=34）治療，至血小板絕對(duì)值升高≥50×109/L或血小板值≥100×109/L。P=0.006P=0.02P=0.012P=0.003??喻杰,戴曉芳,劉莉等.rhTPO和IL-11治療NSCLC化療后血