睪丸腫瘤診斷治療指南

睪丸腫瘤診斷治療指南名目一、流行病學(xué)與病因?qū)W二、睪丸腫瘤的分類三、睪丸腫瘤的分期四、診斷五、Ⅰ期生殖細(xì)胞腫瘤的治療六、轉(zhuǎn)移性睪丸生殖細(xì)胞腫瘤的治療七、睪丸生殖細(xì)胞腫瘤隨訪八、睪丸非生殖細(xì)胞腫瘤九、其他問題一、流行病學(xué)與病因?qū)W睪丸腫瘤是少見腫瘤，占男性腫瘤的1%～1.5%5%。其發(fā)病率在不同地區(qū)具有明顯的差異，最高的是斯堪的納維亞地區(qū)(丹麥和挪威)、瑞士、德國和西蘭，10倍。在以色列，猶太人至少比非猶太人的發(fā)病率高8倍。20世紀(jì)以來，全球發(fā)病率有漸漸增加的趨勢，尤其在一些西方國家，每年以1%～2%40年來，在全世界的范圍內(nèi)睪丸腫瘤發(fā)病率上升超過了120年來，25%，加拿大睪丸腫瘤發(fā)病率甚至上升了50%左右。2023年，美國7920例發(fā)病例，其中95%為精原細(xì)胞瘤。在西方，每年每10萬男性中有3～6個(gè)發(fā)1/101%～2%，占泌尿生殖系統(tǒng)惡性腫瘤的3%～9%1993～19970.5/10萬，上海地區(qū)1978～19890.8/1019881.1/101%～2%。90%～95%15～35歲男性最常見的實(shí)體腫瘤。有隱睪或睪丸未降、家族遺傳因素、Klinefelter綜合征、睪丸女性化綜合征、多乳癥以及雌12號染色體短臂異位有關(guān)，P53基因的轉(zhuǎn)變也與睪丸腫瘤的發(fā)生具有相關(guān)性。近年來，睪丸腫瘤的生存率發(fā)生很大的變化，從近年來，睪丸腫瘤的生存率發(fā)生很大的變化，從206060%～65%90年月的90%化療方案的正確選擇，以及放射治療的進(jìn)展。二、睪丸腫瘤的分類有關(guān)睪丸腫瘤的分類標(biāo)準(zhǔn)很多，依據(jù)目前臨床應(yīng)用狀況，推舉使用改進(jìn)的2023年國際衛(wèi)生組織(WHO)指定的分類標(biāo)準(zhǔn)〔表1〕。表1 2023年國際衛(wèi)生組織(WHO)指定的分類標(biāo)準(zhǔn)11．生殖細(xì)胞腫瘤曲細(xì)精管內(nèi)生殖細(xì)胞腫瘤精原細(xì)胞瘤(包括伴有合體滋養(yǎng)細(xì)胞層細(xì)胞者)精母細(xì)胞型精原細(xì)胞瘤(留意精母細(xì)胞型精原細(xì)胞瘤伴有肉瘤樣成分)胚胎癌卵黃囊瘤(內(nèi)胚竇瘤)絨毛膜上皮癌畸胎瘤(成熟畸胎瘤、不成熟畸胎瘤以及畸胎瘤伴有惡性成分)一種以上組織類型腫瘤(混合型)—說明各種成分百分比2．性索/性腺間質(zhì)腫瘤間質(zhì)細(xì)胞瘤惡性間質(zhì)細(xì)胞瘤支持細(xì)胞瘤——富含脂質(zhì)型(lipid-richvariant)——硬化型——大細(xì)胞鈣化型惡性支持細(xì)胞腫瘤顆粒細(xì)胞瘤顆粒細(xì)胞瘤——成人型——幼年型泡膜細(xì)胞瘤/纖維細(xì)胞瘤其他性索/性腺間質(zhì)腫瘤——未完全分化型——混合型包含生殖細(xì)胞和性索/性腺間質(zhì)的腫瘤(性腺母細(xì)胞瘤)3．其他非特異性間質(zhì)腫瘤卵巢上皮類型腫瘤集合管和睪丸網(wǎng)腫瘤非特異間質(zhì)腫瘤(良性和惡性)三、睪丸腫瘤的分期三、睪丸腫瘤的分期推舉國際抗癌聯(lián)盟(UICC)2023年公布的分期標(biāo)準(zhǔn)〔表2〕。對于原發(fā)灶分期使用在原發(fā)病CT、MRI以及胸部X線檢查結(jié)果進(jìn)展推斷。表2 TNM分期(UICC,2023年,第6版)原發(fā)腫瘤(T)：pTx原發(fā)腫瘤無法評價(jià)(未行睪丸切除則用Tx)pT0無原發(fā)腫瘤的證據(jù)(如睪丸瘢痕)pTis曲細(xì)精管內(nèi)生殖細(xì)胞腫瘤(原位癌)pT1腫瘤局限于睪丸和附睪，不伴有血管/淋巴管浸潤，可以浸潤睪丸白膜但是無鞘膜侵害pT2腫瘤局限于睪丸和附睪，伴有血管/淋巴管浸潤，或者腫瘤通過睪丸白膜侵害鞘膜pT3腫瘤侵害精索，有或沒有血管/淋巴管浸潤pT4腫瘤侵害陰囊，有或沒有血管/淋巴管浸潤臨床區(qū)域淋巴結(jié)(N)：Nx 區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移狀況無法評價(jià)N0 沒有區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移N1 轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)最大徑線≤2cmN2 轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)最大徑線＞2cm，但≤5cmN3 轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)＞5cm病理區(qū)域淋巴結(jié)(PN)：pNx區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移狀況無法評價(jià)pN0沒有區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移pN1轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)數(shù)≤5個(gè)，且最大徑線≤2cmpN2 單個(gè)轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)，最大徑線＞2cm，但≤5cm5個(gè)以上≤5cm的陽性淋巴結(jié)；或者存在集中到淋巴結(jié)外的證據(jù)pN3 轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)＞5cm遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移(M)：Mx 遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移狀況無法評價(jià)M0 無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移M1 遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移M1a 區(qū)域外淋巴結(jié)或者肺轉(zhuǎn)移M1b 其他部位轉(zhuǎn)移分期0分期0Ⅰ標(biāo)pTis任何pTN0準(zhǔn)M0S0N0M0SxⅠapT1N0M0S0ⅠbpT2-4N0M0S0ⅠsⅡ任何pT任何pTN0N1-3M0S1-3M0SxS0-1S0-1M0M1S0-1SxM1aS0-1Ⅲb任何pTN1-3M0S2血清腫瘤標(biāo)志物(S)：Sx 無法評價(jià)標(biāo)志物S0 標(biāo)志物水平不高S1 ng/mlHCG＜5000IU/LLDH1.5倍S2 AFP1000～10000ng/ml，或HCG5000～50000IU/L，或LDH1.5～10倍S3 ng/mlHCG＞50000IU/LLDH10倍AFP=甲胎蛋白，HCG=人絨毛膜促性腺激素，LDH=乳酸脫氫酶為了臨床應(yīng)用便利，AJCC依據(jù)以上標(biāo)準(zhǔn)制定了簡化分期〔表3〕。表3 睪丸腫瘤的簡化分期Ⅱa任何pTN1M0Ⅱb任何pTN2M0Ⅱc任何pTN3Ⅲ任何pT任何NⅢa任何pT任何N任何任何pT任何NM1aS2Ⅲc任何pTN1-3M0S3任何pT任何NM1aS3任何pT任何NM1b任何S公平有關(guān)，同時(shí)與所承受的治療方法親熱相關(guān)。1997年，國際生殖細(xì)胞癌協(xié)作組(IGCCCG)為預(yù)后良好、預(yù)后中等以及預(yù)后差三個(gè)等級。推舉參考此標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)展預(yù)后的推斷(4)。表4 國際生殖細(xì)胞癌協(xié)作組預(yù)后因素分期系統(tǒng)分組分組預(yù)后良好非精原細(xì)胞瘤睪丸或腹膜后原發(fā)；精原細(xì)胞瘤任何部位原發(fā)；且無肺外器官轉(zhuǎn)移；且無肺外器官轉(zhuǎn)移；AFP＜1000ng/ml，HCG＜5000IU/LAFP正常；LDH1.5倍；HCGLDH可以為任意值；睪丸或腹膜后原發(fā)；預(yù)后中等任何部位原發(fā)；且無肺外器官轉(zhuǎn)移；且肺外器官轉(zhuǎn)移；且有以下之一者：AFP1000～10000ng/ml，或HCG5000～50000IU/L，或AFP正常；LDH1.5～10倍；HCGLDH可以為任意值；縱隔原發(fā)；或肺外器官轉(zhuǎn)移；預(yù)后不良無AFP＞10000ng/ml；HCG＞50000IU/L；LDH10倍；注：該分期系統(tǒng)用于轉(zhuǎn)移性睪丸腫瘤，包括非精原細(xì)胞瘤和局部精原細(xì)胞瘤四、診斷(一)病癥和體征睪丸腫瘤好發(fā)于15～35歲，一般表現(xiàn)為患側(cè)陰囊內(nèi)無痛性腫塊，也有30%～40%患者消滅陰囊鈍痛或者下腹墜脹不適。10%左右患者消滅遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的相關(guān)表現(xiàn)，如頸部腫塊，咳嗽或呼吸困難等呼吸系統(tǒng)病癥，食欲減退、惡心、嘔吐和消化道出血等胃腸功能特別，腰背痛和骨痛，外周神經(jīng)系統(tǒng)特別以及單側(cè)或雙側(cè)的下肢水腫等。7%的睪丸腫瘤患者還會(huì)消滅男性女乳癥(gynaecomastia)，尤其是非精原細(xì)胞瘤。少數(shù)患者以男性不育就診或因外傷后隨訪而意外覺察。有些睪丸腫瘤患者為偶然覺察10%患者由于表現(xiàn)為睪丸附睪炎病癥而延誤診斷，因此，對于可疑病例應(yīng)進(jìn)展B超檢查。體格檢查方面除檢查雙側(cè)陰囊了解腫塊特點(diǎn)以及對側(cè)睪丸外，還要進(jìn)展全身狀況檢查，以便覺察可能存在的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。(二)影像學(xué)檢查點(diǎn)，還可以了解對側(cè)睪丸狀況，敏感性幾乎為100%。對于睪丸內(nèi)不能觸及腫塊，而腹膜后或臟器上有腫塊以及AFP/HCGB超除了解睪丸狀況外者利用超聲檢查監(jiān)測對側(cè)睪丸也是格外有必要的。胸部X線檢查是最根本的放射學(xué)檢查，也是睪丸腫瘤的常規(guī)檢查之一，可以覺察1cm以上的肺部轉(zhuǎn)移灶，因此，對睪丸腫瘤肺部轉(zhuǎn)移的診斷有很大價(jià)值。腹部和盆腔CT目前被認(rèn)為是腹膜后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的最正確檢查方法2cm的淋巴結(jié)。正常睪丸組織的MRI影像在T1和T2加權(quán)上為均質(zhì)信號，腫瘤組織在T2加權(quán)上表現(xiàn)為低信號，其對睪丸腫瘤診斷的敏感性為100%，特異性為95-100%，但其較高的檢查費(fèi)用限制了它在臨床中的應(yīng)用。也有報(bào)道MRI對區(qū)分精原細(xì)胞瘤和非精原細(xì)胞瘤有肯定作用，但還沒有得MRI對腹膜后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的檢測總體上來講并不優(yōu)于CT很大程度上限制了其在睪丸腫瘤轉(zhuǎn)移方面的常規(guī)應(yīng)用。PET(positronemissiontomography)作為一種高檢查手段在睪丸腫瘤腹膜后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移方面CT相比并沒有顯示出優(yōu)勢所在(三)血清腫瘤標(biāo)志物檢查〔-fetoprotein,AF人絨毛膜促性腺激素(humanchorionicgonadotropin,HCG)和乳酸脫氫酶(lacticaciddehydrogenase,LDH)，其中LDH主要用于轉(zhuǎn)移性睪丸腫瘤患者的檢查。AFP是一種單鏈糖蛋白，分子量75～7天，胚胎時(shí)期由卵黃囊細(xì)胞和肝臟50%～70%的睪丸非精原細(xì)胞瘤患者血清AFPAFP100%上升，70%50%畸胎癌患者血清AFP的血清AFP一般是正常的。因此，一旦純精原細(xì)胞瘤AFP上升，則意味著極有可能該腫瘤中含有胚胎癌等非精原細(xì)胞成分。HCG3.824～36小時(shí)。正常胚胎發(fā)育中HCG由胚胎滋養(yǎng)層組織分泌，睪丸發(fā)生腫瘤時(shí)HCG由腫瘤合體滋養(yǎng)層細(xì)胞產(chǎn)生，因此，睪丸腫瘤患者HCG濃度明顯上升時(shí)應(yīng)高度疑心有絨癌或含有絨癌成分的可能。非精原細(xì)胞瘤HCG40%～60%100%上升。40%～60%10%～30%的精原細(xì)胞瘤也因含有合體滋養(yǎng)層細(xì)胞而導(dǎo)致HCG上升。LDH是一種特異性不高的血清腫瘤標(biāo)志物，與腫瘤體積相關(guān)，在80%進(jìn)展性睪丸腫瘤中上升。也有人認(rèn)為純精原細(xì)胞瘤能夠分泌胎盤堿性磷酸酶(placentalalkalinephosphatase,PALP)PALP上升者可達(dá)36%～100%10%～60%。PALP對精原細(xì)胞瘤的分期也有肯定參考價(jià)30%59%。此外，還有人覺察γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶(gamma-glutamyl-transpeptidase,GGTP)細(xì)胞遺傳學(xué)和分子水平的腫瘤標(biāo)志物目前仍處在試驗(yàn)爭論階段。90%，AFP上升者占50%～70%，HCG40%～60%。精原細(xì)胞瘤消滅血清腫瘤標(biāo)志物上升者為30%左右。因此，血清腫瘤標(biāo)志物在睪丸腫瘤診斷中具有重要價(jià)值外存在睪丸腫瘤的可能。(四)腹股溝探查及根治性睪丸切除術(shù)(inguinalexplorationandradicalorchiectomy)診者在內(nèi)環(huán)口處分別精索切除睪丸對于轉(zhuǎn)移患者也可以在關(guān)心化療病情穩(wěn)定后進(jìn)展上述根治性睪丸切除術(shù)。目前也有一些保存睪丸組織手術(shù)的報(bào)道瘤患者，假設(shè)睪酮水平正常并且腫瘤體積小于睪丸的30%可考慮行保存睪丸組織手術(shù)，但是該種狀況消滅睪丸原位癌(TIN,testicularintraepithelialneoplasia,又稱carcinomainsituofthetestis)82%，因此，可考慮延緩放射治療留睪丸組織的手術(shù)肯定要與患者和家屬充分溝通雖然經(jīng)陰囊睪丸穿刺活檢在遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移和生存率方面和根治性睪丸切除術(shù)相比沒有顯著性差異，但是局部復(fù)發(fā)率明顯上升，因此，經(jīng)陰囊的睪丸穿刺活檢始終不被大家所認(rèn)可。推舉意見：病癥與體征對于伴有和不伴有局部和全身病癥的睪丸腫瘤患者均應(yīng)進(jìn)展局部和全身相關(guān)部位體格檢查。影像學(xué)檢查睪丸腫瘤患者常規(guī)行B超、胸部X線、腹部/盆腔CT檢查，疑心有轉(zhuǎn)移患者進(jìn)展相應(yīng)部位的CT檢查。有條件地區(qū)必要時(shí)也可承受MRI和PET檢查。血清腫瘤標(biāo)志物睪丸腫瘤患者常規(guī)行血清AFP、HCG檢查。對于考慮有轉(zhuǎn)移的患者進(jìn)展LDH檢查。PALP可以作為精原細(xì)胞瘤檢測的一個(gè)參考指標(biāo)。根治性睪丸切除術(shù)睪丸生殖細(xì)胞腫瘤患者均應(yīng)行腹股溝探查及根治性睪丸切除術(shù)患者在行腹股溝探查術(shù)時(shí)可進(jìn)展術(shù)中冰凍活檢溝通后在嚴(yán)格適應(yīng)證下進(jìn)展，且目前尚處于探究階段。經(jīng)陰囊活檢一般不予以推舉。五、Ⅰ期生殖細(xì)胞腫瘤的治療(一)Ⅰ期精原細(xì)胞瘤的治療依據(jù)最睪丸腫瘤分期標(biāo)準(zhǔn)，約有15%～20％Ⅰ期精原細(xì)胞瘤病人存在腹膜后亞臨床轉(zhuǎn)移性病灶，行根治性睪丸切除術(shù)后腫瘤仍有可能復(fù)發(fā)。復(fù)發(fā)中位數(shù)約12個(gè)月，也有在術(shù)后5年以上消滅復(fù)發(fā)者。嚴(yán)密監(jiān)測據(jù)報(bào)道，在有閱歷的醫(yī)學(xué)中心，Ⅰ期精原細(xì)胞瘤患者經(jīng)嚴(yán)密監(jiān)測，其腫瘤特異性生存率可達(dá)97%~100%精原細(xì)胞瘤隨訪局部。關(guān)心性放療性放療作為Ⅰ期精原細(xì)胞瘤的標(biāo)準(zhǔn)治療方案的中等劑量(20～24Gy)照耀，即可把腫瘤復(fù)發(fā)率降至1%～3發(fā)病灶首先發(fā)生在照耀野之外(膈上淋巴結(jié)或是肺內(nèi))。不推舉預(yù)防性縱隔照耀。放療應(yīng)在術(shù)后1旁照耀野為：上起T11上緣，下至L5下緣，野寬9～10cm。右側(cè)睪丸腫瘤的照耀野參照人體中線，左右對稱。左側(cè)睪丸腫瘤的照耀野向左移1cm。髂腹股溝區(qū)照耀野為：上緣與主動(dòng)2cm10cm2cm。主動(dòng)脈旁照耀野以中平面計(jì)算深度量，髂腹股溝區(qū)照耀野以前后徑1/3計(jì)算深度量，每次照耀量可1.8Gy3～4周內(nèi)完成全部劑量。腸炎、慢性胃炎、生精抑制及不育、心血管毒性和放射野內(nèi)繼發(fā)惡性腫瘤(白血病或肺、膀胱、胃腸道等部位腫瘤)等，以上副作用和放25Gy樣可以取得抱負(fù)無瘤生存率，但是毒性更小，同時(shí)也可以防止精子計(jì)數(shù)下降。關(guān)心化療鉑關(guān)心化療(濃度-時(shí)間曲線下面積，AUC＝7)與關(guān)心性放療相比，在腫瘤復(fù)發(fā)率、復(fù)發(fā)時(shí)間4關(guān)心化療也是一種合理的選擇。計(jì)算方法：單劑量卡鉑劑量=7×(腎小球?yàn)V過率[GFR，ml/min]+25)mg1~3%，但是仍舊缺乏更多的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。聯(lián)合放療和化療對于Ⅰ期精原細(xì)胞瘤在根治性睪丸切除術(shù)后不推舉馬上進(jìn)展聯(lián)合放療和化療。腹膜后淋巴結(jié)清掃術(shù)(retroperitoneallymphnodedissection,RPLND) 在一項(xiàng)針對Ⅰ期精原細(xì)胞瘤行關(guān)心放療與RPLND的前瞻性非隨機(jī)比照爭論覺察，RPLND作為初次治療的腫瘤復(fù)發(fā)率可達(dá)9.5％。因此，這種治療不被推舉。推舉意見：1．Ⅰ期精原細(xì)胞瘤在行根治性睪丸切除術(shù)后推舉進(jìn)展主動(dòng)脈旁區(qū)域或聯(lián)合同側(cè)髂腹股溝區(qū)域的中等劑量(20～24Gy)關(guān)心放療，不推舉預(yù)防性縱隔照耀。2．單周期卡鉑關(guān)心化療(AUC=7)相比關(guān)心放療亦是合理的選擇。3．對于隨訪依從性好、有相應(yīng)經(jīng)濟(jì)力量的Ⅰ期精原細(xì)胞瘤患者，假設(shè)患者同意，可在根治性睪丸切除術(shù)后進(jìn)展嚴(yán)密監(jiān)測。(二)Ⅰ期非精原細(xì)胞瘤的治療臨床Ⅰ期非精原細(xì)胞瘤(non-seminomagermcelltumor，NSGCT)的治療主要是指對原發(fā)腫瘤(adjuvantchemotherapy)或監(jiān)測(surveillance)。原發(fā)腫瘤的治療〔1)根治性睪丸切除術(shù)：一般應(yīng)盡早實(shí)施，手術(shù)前后應(yīng)檢測血清腫瘤標(biāo)志物。根治性睪丸除睪丸。如陰囊壁有浸潤，應(yīng)連同浸潤部位一并切除，不提倡經(jīng)陰囊手術(shù)檢查后，依據(jù)其病理類型及臨床分期打算下一步治療方案?！?)保存器官手術(shù)(organ-preservingsurgery)：即睪丸局部切除術(shù)。雙側(cè)同時(shí)或先后發(fā)生的睪丸腫瘤和孤立睪丸的腫瘤，如睪酮分泌水平正常且腫瘤體積小于睪丸體積的30%，可考慮該術(shù)式。但是曲細(xì)精管內(nèi)生殖細(xì)胞腫瘤(TIN)發(fā)生率可高達(dá)82%，因此術(shù)后需行關(guān)心放射留神切除局部睪丸組織，完整切除睪丸腫瘤。腹膜后淋巴結(jié)清掃術(shù)對臨床Ⅰ期的NSGCT患者行RPLND可以對腫瘤進(jìn)展更加準(zhǔn)確的病理分期。有爭論說明臨床Ⅰ期的NSGCT30%存在腹膜后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移(病理分期Ⅱ期)。如術(shù)后證明存在腹膜后轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)，則應(yīng)關(guān)心化療，或在其復(fù)發(fā)時(shí)再化療。如無轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)(病理分期Ⅰ期)，一般無需進(jìn)一步治療，但值得留意的是有資料顯示大約10%的病理Ⅰ期患者存在遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。RPLND2cm平開后腹膜至盲腸下方轉(zhuǎn)向屈氏韌帶，顯露腹膜后組織并行雙側(cè)腹膜后淋巴結(jié)清掃術(shù)。RPLND是屬于創(chuàng)傷性較大的手術(shù)，雖然手術(shù)死亡率較低，但術(shù)中、術(shù)后并發(fā)癥較多?？砂l(fā)胰瘺、應(yīng)激性潰瘍、切口感染或裂開等并發(fā)癥。傳統(tǒng)的RPLND(nerve-sparingretroperitoneallymphnodedissection,NS-RPLND)，承受該術(shù)式腫瘤復(fù)發(fā)率與傳統(tǒng)術(shù)式相仿，而逆行射精、陽痿或不育等并發(fā)癥的發(fā)生率大大降低。NS-RPLND承受標(biāo)準(zhǔn)腹部正中切口，術(shù)中剝離并留意保護(hù)腸系膜下神經(jīng)節(jié)四周和沿主動(dòng)功能。關(guān)心化療目前多承受以順鉑(Cisplatin,DDP)