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文檔簡介
藥劑學(xué)Ⅱ1藥物制劑新技術(shù)2藥劑學(xué)Ⅱ固體分散技術(shù)包合技術(shù)納米乳與亞納米乳微囊與微球納米囊與納米球脂質(zhì)體制劑新技術(shù)3藥劑學(xué)Ⅱ第一節(jié)固體分散技術(shù)(soliddispersion)4藥劑學(xué)Ⅱ固體分散技術(shù)定義:難溶性藥物高度分散在另一種固體載體中的新技術(shù)。高度分散狀態(tài):分子、膠態(tài)、微晶、無定形狀態(tài)固體載體:水溶性、難溶性、腸溶性材料等
概述5藥劑學(xué)Ⅱ1961年提出固體分散體Noyes-Whitney方程提高分散度:微粉化固體分散技術(shù)粉狀溶液dc/dt:溶出速度S:固體藥物的表面積Cs:固體藥物的溶解度6藥劑學(xué)Ⅱ應(yīng)用特點(diǎn)提高難溶性藥物溶出速率和溶解度,以提高吸收和生物利用度制劑中間體,進(jìn)一步制備速釋、緩釋或腸溶制劑劑型上可根據(jù)需要進(jìn)一步制成膠囊劑、片劑、微丸劑、滴丸劑、軟膏劑、栓劑以及注射劑7藥劑學(xué)Ⅱ水溶性載體材料
聚乙二醇類(PEG)
熔點(diǎn)低(50~63℃),最常用的是PEG4000或PEG6000,熔融法制備
聚維酮類(PVP)
熔點(diǎn)較高,加熱至150℃變色,溶劑法制備,抑晶作用,PVPK15,PVPk30,PVPk90
表面活性劑類
多含聚氧乙烯基,抑晶作用,泊洛沙姆188(poloxamer188)8藥劑學(xué)Ⅱ水溶性載體材料
有機(jī)酸類常用枸櫞酸,酒石酸,琥珀酸,膽酸及脫氧膽酸糖類與醇類糖類常用右旋糖,半乳糖和蔗糖。醇類常用甘露醇,山梨醇,木糖醇9藥劑學(xué)Ⅱ熔融法藥物+載體材料→混勻,加熱至熔融→迅速冷卻→形成大量膠態(tài)晶核制備方法溶劑法(共沉淀法)
藥物與載體共溶于有機(jī)溶劑→蒸去有機(jī)溶劑共沉淀溶劑-熔融法
藥物溶液(固體分散體中總量<10%,g/g)→直接加入熔融載體中(攪拌均勻)→熔融法固化10藥劑學(xué)Ⅱ制備固體分散體應(yīng)注意的問題藥物劑量應(yīng)小,在固體分散體中藥物占5%—20%,液態(tài)藥物重量不宜超過10%老化現(xiàn)象:貯存期間固體分散體的硬度變大,析出晶體或結(jié)晶粗化,從而降低藥物生物利用度的現(xiàn)象;解決方法:合適藥物濃度;合適載體;采用聯(lián)合載體11藥劑學(xué)Ⅱ固體分散體的類型簡單低共熔混合物—藥物與載體材料符合低共溶物比例,藥物以微晶形式存在;固態(tài)溶液—藥物在載體中或載體在藥物中以分子狀態(tài)分散;共沉淀物—藥物與載體以適當(dāng)比例形成的共沉淀無定形物12藥劑學(xué)Ⅱ固體分散體的速釋原理1.藥物的高度分散狀態(tài)-分子狀態(tài)分散-膠體、無定形和微晶等狀態(tài)
分散狀態(tài)與藥物含量有關(guān)不同載體材料-不同速效程度13藥劑學(xué)Ⅱ2.載體對藥物溶出的促進(jìn)作用載體提高藥物的可潤濕性—水溶性載體PVP,PEG
載體保證藥物的高度分散性—足量的載體存在載體對藥物有抑晶性—PVP、poloxamer188固體分散體的速釋原理14藥劑學(xué)Ⅱ固體分散體的緩釋作用載體材料:EC;Eudragit(E,RL,RS);膽固醇原理:載體材料形成網(wǎng)狀骨架結(jié)構(gòu),藥物以分子或微晶狀態(tài)分散于骨架中,緩慢釋放特點(diǎn):藥物分散度大,釋放可控,適合難溶性藥物的緩控釋制劑制備15藥劑學(xué)Ⅱ固體分散體的腸溶作用目的:用于胃中不穩(wěn)定藥物,使在腸道釋放,提高口服生物利用度材料:纖維素類
常用CAP,HPMCP,CMEC(羧甲乙纖維素)聚丙烯酸樹脂類
腸溶Ⅱ號或Ⅲ號聚丙烯酸樹脂
EudragitL/S型16藥劑學(xué)Ⅱ固體分散體的物相鑒定溶解度及溶出速度測定→形成固體分散體后溶出速度和溶解度會改變熱分析法→DSC或DTA圖譜上吸熱峰發(fā)生改變X射線衍射法→藥物的晶體特征衍射峰消失→表明生成無定形或非晶態(tài)物紅外光譜法→藥物的強(qiáng)紅外峰位移核磁共振譜法→藥物的核磁共振譜發(fā)生改變17藥劑學(xué)Ⅱ18藥劑學(xué)Ⅱ19藥劑學(xué)Ⅱ第二節(jié)包合技術(shù)20藥劑學(xué)Ⅱ概述包合技術(shù):系指一種分子被包藏于另一種分子的空穴結(jié)構(gòu)內(nèi),形成包合物(inclusioncompoud)的技術(shù)包合物組成:主分子(hostmolecule)—包合材料具較大的空穴結(jié)構(gòu),可與客分子加合形成分子囊(moleculecapsule)客分子(guestmolecule)—小分子藥物。21藥劑學(xué)Ⅱ包合物在藥物制劑中的應(yīng)用
增大溶解度:
難溶性藥物如吲哚美辛、布洛芬、苯巴比妥、氯霉素、前列腺素E2等提高穩(wěn)定性:維生素A酸等液體藥物粉末化與防揮發(fā):
揮發(fā)油類、中藥冰片、薄荷腦降低藥物刺激性與毒副作用:
5-Fu、吡咯昔康掩蓋不良臭味:鹽酸雷尼替丁、無花果提取物、大蒜精油調(diào)節(jié)釋藥速度,具緩釋性:布洛芬、硝酸異山梨酯提高藥物生物利用度:諾氟沙星(相對F提高到141.6%)22藥劑學(xué)Ⅱ包合過程非極性分子與空穴內(nèi)疏水鍵作用極性分子與表面羥基形成氫鍵包合過程為物理過程,包合物穩(wěn)定性取決于主客分子間的VanderWaals力主客分子比例一般為非化學(xué)計(jì)量,客分子比例最大的組成式為(H)n(G)m23藥劑學(xué)Ⅱ包合材料環(huán)糊精膽酸淀粉纖維素蛋白質(zhì)核酸24藥劑學(xué)Ⅱ環(huán)糊精及其衍生物環(huán)糊精(cyclodextrin,CYD)
淀粉經(jīng)環(huán)糊精葡萄糖轉(zhuǎn)位酶作用后形成的產(chǎn)物由6~12個(gè)D-葡萄糖以1,4-糖苷鍵連接的環(huán)狀化合物,α-,β-,γ-環(huán)糊精分別由6,7,8個(gè)葡萄糖分子構(gòu)成水溶性非還原性白色結(jié)晶狀粉末結(jié)構(gòu)為中空圓筒形,易發(fā)生酸解破壞圓筒形結(jié)構(gòu)25藥劑學(xué)Ⅱ三種環(huán)糊精的基本性質(zhì)項(xiàng)目α-環(huán)糊精
β-環(huán)糊精
γ-環(huán)糊精葡萄糖單體數(shù)678分子量97311351297內(nèi)徑0.45-0.6nm0.7-0.8nm0.85-1.0nm深度0.7-0.8nm0.7-0.8nm0.7-0.8nm溶解度(g/L)14.51.8523.226藥劑學(xué)Ⅱβ-環(huán)糊精環(huán)糊精一般與小分子藥物形成單分子化合物β-環(huán)糊精最常用Β-CYD水溶解度最小,易從水中析出結(jié)晶,毒性低R=Hβ-環(huán)糊精R=CH3甲基
-β-環(huán)糊精27藥劑學(xué)Ⅱ環(huán)糊精衍生物對β-環(huán)糊精進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾,更有利于容納客分子,改善CYD的性質(zhì)水溶性環(huán)糊精衍生物:
分子中引入葡萄糖基(G),羥丙基,甲基,水溶解度增大,可制成注射劑。促進(jìn)藥物吸收,提高生物利用度作用更強(qiáng)。疏水性環(huán)糊精衍生物:
乙基取代物在水中溶解度低,包合物耐酸性提高,具有緩釋作用
28藥劑學(xué)Ⅱβ-環(huán)糊精包合物制備方法
飽和水溶液法(重結(jié)晶法或共沉淀法)
β-CYD飽和溶液與藥物溶液(一般1:1摩爾比)→混合30分鐘以上使形成包合物→分離包合物或加入有機(jī)溶劑,促使包合物析出→低溫或減壓干燥
研磨法
β-CYD加入一定量蒸餾水→研勻→加入客分子研磨→得到糊狀物→干燥→有機(jī)溶劑洗滌→分離→干燥→干包合物冷凍干燥法噴霧干燥法
29藥劑學(xué)Ⅱ第三節(jié)納米乳與亞納米乳30藥劑學(xué)Ⅱ納米乳(nanoemulsion):
粒徑為10-100nm的乳滴分散在另一種液體中形成膠體分散系統(tǒng),屬熱力學(xué)穩(wěn)定系統(tǒng)。曾稱微乳(microemulsion)亞納米乳(subnanoemulsion):
粒徑為100-500nm之間,熱力學(xué)上不穩(wěn)定,曾稱亞微乳31藥劑學(xué)Ⅱ32藥劑學(xué)Ⅱ機(jī)理納米乳是介于普通乳和膠束溶液之間的一種穩(wěn)定的膠體分散系統(tǒng),又稱膠束乳。納米乳的形成取決于乳化劑和助乳化劑。33藥劑學(xué)ⅡParticleSize:~400nmSurfaceArea:~15m2/ml~30nm~215m2/mlEmulsionOilWaterMicroemulsion34藥劑學(xué)Ⅱ乳化劑及助乳化劑乳化劑:天然乳化劑:阿拉伯膠、明膠等合成乳化劑:
脂肪酸山梨坦聚山梨酯聚氧乙烯脂肪酸酯類(Myrj)
聚氧乙烯脂肪醇醚類(Brij)助乳化劑:乙醇、乙二醇、聚甘油酯
35藥劑學(xué)Ⅱ納米乳制備大量乳化劑:油量的20-30%,普通乳僅10%助乳化劑:
形成復(fù)合凝聚膜,提高膜柔順性,降低界面張力,有利穩(wěn)定調(diào)節(jié)乳化劑HLB值,使符合油相要求
W/OHLB:3-6O/WHLB:8-18
影響粒徑36藥劑學(xué)Ⅱ制備步驟確定處方油相、水相、乳化劑、助乳化劑繪制相圖配制納米乳:將各成分按比例混合
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