他汀類藥物降脂治療廣州市20043課件

他汀類治療冠心病

地位與策略

中南大學(xué)心內(nèi)科趙水平Intensivestatintherapy—AseachangeincardiovascularpreventionInthemenagementofatheroscleroticvasculardisease,statindrugshavealreadysurpassedallotherclassesofmedicinesinreducingtheincidenceofthemajoradverseoutcomesofdeath,heartattack,andstroke.NeweraofintensivestatintherapyTopolEJ.NEnglJMed,2004:April84SGroup.Lancet.1994;344:1383-1389.*P<0.00001.?95%CI:-27to-54.

?P=0.003.4S:LDL-C的下降對冠脈事件和總死亡的作用-25-358-42?-30?-34-45-40-35-30-25-20-15-10-50510病例:4,444(81%men,19%women)年齡:35-70yrTC平均基線:261mg/dLLDL-C平均基線:188mg/dL研究期限:5yr治療辛伐他汀20-40mg/dayTCLDL-CHDL-CNonfatalMI/CHDdeathCHDdeathAll-causemortality%+

*22.615.9/13.27.92.8PlaceboMIrateper100subjectsper5yearsWOS:NEJM1995;333:1301-1307CARE:NEJM1996;335:1001-1009LIPID:NEJM1998;339:1349-13574S:Lancet1994;344:1383-1389TexCAPS:JAMA1998;279:1615-16221994－1998主要他汀類對冠心病研究CAREn=4,159TC5.4mmol/lLIPIDn=9,014TC5.6mmol/lWOSCOPSn=6,595TC7.0mmol/l4Sn=4,444TC6.8mmol/l冠心病+高膽膽固醇水平冠心病+正常膽膽固醇水平無冠心病+高膽膽固醇水平AFCAPS/TexCAPSn=6,605TC5.7mmol/l無冠心病+

一般膽固醇水平+

低HDL膽膽固醇水平美國心臟病學(xué)雜志主編Roberts教授對他汀類藥物評價：“他汀是一類神奇的藥物，其對動脈粥樣硬化的療效如同青霉素治療感染性疾病，對冠心病患者要充分應(yīng)用這類藥物?！靶呐K保護(hù)研究：入選條件由于既往疾病而具有冠心病死亡的高危險性:

心肌梗死或其他冠心病非冠狀動脈的阻塞性疾病，或糖尿病或治療中的高血壓年齡介于40-80歲總膽固醇>3.5mmol/l(>135mg/dl)*在心臟保護(hù)研究中的4-6周的隨機(jī)分組前期，每3位患者中就有1位，其LDL-C下降達(dá)48%或更多#基于隨機(jī)抽樣數(shù)量據(jù)顯示，服用舒降之40mg治療4個月時，每10人中9人可達(dá)到LDL-C目標(biāo)水平<3mmol/LHPS：

辛伐他汀40mg的降脂療效HPS顯示，積極的降脂治療對高?；颊哂葹橹匾娼抵?0mg降低LDL-C高達(dá)48%*HPS糖尿病亞組中，舒降之治療組的LDL達(dá)標(biāo)率高達(dá)90%#摘自HeartProtectionStudyCollaborativeGroupLancet

2002;860:7-22.患者百分比%1020300安慰劑(n=10,267)25.2%舒降之(n=10,269)19.8%2,585

患者發(fā)生事件2,033患者發(fā)生事件相對危險性=24%p<0.0001辛伐他汀治療對主要冠脈事件的作用辛伐他汀:既往的血管事件危險性比值和95%可信區(qū)間他汀安慰劑基線特征(10,269)(10,267)他汀更好他汀更差STATINworse心梗史1,0071,255其他冠心病(非心梗)452597無冠心病史

心血管疾病182215

外周血管疾病

332427糖尿病279369所有患者2,0422,606(19.9%)(25.4%)降低24%，標(biāo)準(zhǔn)誤2.6(2P<0.00001)0.40.60.81.01.21.4心臟保護(hù)研究(HPS)GouldALetal.Circulation.1998;97:946-952.降低膽固醇的臨床益處38個臨床研究的meta-分析證實總膽固醇每下降10%CHD死亡危險下降達(dá)15%(P<0.001)總死亡率下降達(dá)11%(P<0.001)所有的治療形式下降是是相似的降低膽固醇不增加非冠心病死亡最新薈萃分析的結(jié)果

58項他汀臨床試驗（治療者76359；安慰者71962）

LawMR.BMJ,2003;326:1423)第1年11(4-18)第2年24(17-30)第3-5年33(28-37)第6年以后36(26-45試驗時間

危險性降低（%）

LDL-C降低幅度與心臟事件減少（%）

58項他汀臨床試驗（治療者76359；安慰者71962）

LawMR.BMJ,2003;326:1423)LDL-C降低(mmol/l)試驗時間0.2-0.70.8-1.4≥1.5P值第1-2年619330.015第3-5年193150<0.001第6年后2130520.026現(xiàn)有的他汀類研究結(jié)果表明他汀類的臨床獲益與服藥時間相關(guān)治療時間越長,獲益越大LDL-C降低幅度越大,獲益越明顯LDL-C降低≥1.5mmol/l,獲益最明顯相當(dāng)于服用他汀后LDL-C降低40%.辛伐他汀治療12個月血管內(nèi)超聲研究40例冠心病患者82.5%曾接受PCI舒降之40mg/d,治療12個月(2例未達(dá)標(biāo)增至80mg/d)LDL-C降低>42.6%冠脈內(nèi)超聲檢測斑塊體積JensenLO,etal.AHA2003Simvastatinreducesplaquevolume

measuredbyIVUSCoronaryplaquevolume(mm3)Jensenl.etalAbstractAHA2003Simvastatin40mg12monthsBaselineDiet3months504030**p<0.01vs.baseline他汀類藥物（mg）脂質(zhì)和脂蛋白水平的改變阿托伐辛伐洛伐普伐氟伐TCLDL-CHDL-CTG…1020408010204080…204080……2040………4080………-22%-27%4-8%-10-15%-27%-34%4-8%-10-20%-32%-41%4-8%-15-25%-37%-48%4-8%-20-30%-42%-55%4-8%-25-35%相當(dāng)于辛伐他汀40mg可達(dá)到使LDL-C下降達(dá)40%，TC下降30%的目標(biāo)Circulation,2000;101:572003年4月

FDA批準(zhǔn)：

辛伐他汀40mg

作為冠心病和冠心病高?；颊叩钠鹗紕┝垦綖槟繕?biāo)易損病人為目標(biāo)降脂治療觀念的漸變?nèi)巳褐泻Y選需治療的血脂水平只有血脂水平高于正常者獲益從小劑量開始調(diào)整

目標(biāo)是“正?！彼接辛餍胁W(xué)和觀察資料為基礎(chǔ)

高危險人群獲益與血脂基線無關(guān)從臨床試驗證實的劑量開始目標(biāo)是繼續(xù)維持治療以隨機(jī)臨床試驗證據(jù)作為基礎(chǔ)*LDL-C基線水平(mmol/l)*<2.6(n=3421)2.6<3.4(n=7068)3.4(n=10,047)21.0%16.4%24.7%18.9%26.9%21.6%0102030患者百分比%安慰劑(n=10,267)舒降之

(n=10,269)HPS:不同LDL基線水平患者的5年主要血管事件舒降之40mg的益處與基線血脂水平無關(guān)？LDL基線水平低(<2.6mmol/l)者舒降之40mg也獲益.國內(nèi)外血脂治療指南

多將固定的LDL-C/TC值作為治療目標(biāo)Totalcholesterolmmol/LLDL-Cmmol/LJointEuropeanSocieties(2003)<4.5<2.5動脈粥樣硬化和糖尿病ATPIII,2001<2.6冠心病和冠心病等危癥NationalHeartFoundationofAustralia/CardiacSocietyofAustralia&NewZealand<4.0<2.5冠心病，其他動脈粥樣硬化疾病或絕對危險性高者GuyDeBacker,etal.EuropeHeartJournal.2003;24:1601-1610.NCEPExpertPanel.JAMA.2001;285:2486-2497.NationalHeartFoundationofAustraliaandTheCardiacSocietyofAustraliaandNewZealandMedJAust.2001;175(suppl):S57-S85.中華心血管雜志1997年6月第25卷第３期中國血脂異常防治建議1997<4.68<2.6動脈粥樣硬化疾病亞洲人是否需要較大劑量他汀類？安全性如何？GOALLS研究(GettingtoAppropriateLDL-CLevelswithSimvastatin)

STATT研究（SimvastatinTreatsAsiansToTarget）*美國：￡2.6mmol/L(100mg/dl)歐洲：￡3.0mmol/L(115mg/dl)ChungNetal.ClinTher2001;23:858-870GarmendiaFetal.CurrMedResOpin2000;16(3):208-219.133名（亞洲人）評價舒降之20-80mg/日在療效和耐受性目的達(dá)到LDL-C推薦目標(biāo)*的病人百分比主要終點多中心、逐步加量直至治療達(dá)標(biāo)的開放研究研究設(shè)計既往有冠心病史的患者，LDL-C為115-180mg/dl，TG￡400mg/dl研究對象198名（92%非亞洲人）病例數(shù)STAATGOALLSGOALLS＆STATT試驗設(shè)計Visit1（-6周）Visit2（1周）Visit3（6周）Visit4（10周）Visit5（14周）洗脫期辛伐他汀治療20mg

40mg*

80mg*

*根據(jù)LDL-C水平調(diào)整劑量，目標(biāo)值為LDC-C￡100mg/dlSTATT&GOALLS

第14周時相似的平均劑量使絕大多數(shù)亞洲和非亞洲人達(dá)到LDL-C治療目標(biāo)

LDL-C達(dá)到NCEP和歐洲標(biāo)準(zhǔn)的%28.627.5達(dá)到LDL-C<100mg/dL的平均劑量(mg)GOALLS–Non-AsianSTATTAsian亞洲和非亞洲患者對辛伐他汀20-80mg

均有良好的耐受性

*10病人CK升高，8個ALT升高，但無CK>5被正常上限或ALT>3倍.#STATT中3個退出研究中的1個由于嚴(yán)重的臨床副反應(yīng)伴嚴(yán)重的實驗室異常而退出+病人舒降之治療36天后維高甘油三脂血癥1(1)+

1(1)#因嚴(yán)重實驗室檢查異常退出研究0(0)

0(0)嚴(yán)重的實驗室檢查異常7(4)18(14)*與藥物相關(guān)的實驗室檢查異常15(8)21(16)實驗室檢查異常n(%)n(%)GOALLSNon-Asian(N=183)STATTAllAsian(N=133)辛伐他汀40mg對國人的療效和安全性如何？辛伐他汀40mg國內(nèi)經(jīng)驗

顯著降低LDL-C和TC舒降之40mg治療比20mg更顯著降低LDL-C/TC，N=84,p<0.05LDL-C的療效TC的療效李幫清胡大一等，中國醫(yī)藥導(dǎo)刊，2003第4期入組前40mg組和20mg組TC&LDL-C分別為6.49±0.83,6.42±0.92;3.74±0.72,3.63±0.70辛伐他汀40mg國