復合制劑新進展

復合制劑新進展2抗青光眼藥物發(fā)展史Diamox 1954Pilocarpine 1959Timolol 1978Betoptic/Betagan1985Iopidine 1993BetopticS 1994TimololXE1995Trusopt 1996Xalatan 1996Azopt/Alphagan1998Cosopt 1999Travatan/Lumigan2000Xalacom2001DutravGanfort……,……3

（1）縮瞳劑～2%的Pilocarpine眼液和眼膏

（2）β－腎上腺能受體阻滯劑：

0.5%Timolol、0.5%Betagan、

0.25%Betopic、1～2%Mikelan

（3）腎上腺能受體激動劑：

1%左旋腎上腺素，0.1%Propine

（4）a2－腎上腺素能受體激動劑(0.2%Aphagan,Allergan)

目前臨床使用的抗青光眼藥物4（5）局部碳酸酐酶抑劑∶

2%Trusopt,1%Azopt（6）前列腺素衍生物∶

0.005%Xalatan，0.03%Lumigan，

0.0015%/0.004%Travatan,Rescular（7）復合制劑∶

Xalacom,

目前臨床使用的抗青光眼藥物5青光眼藥物治療方案如果單一用藥，不能達到目標眼壓，就需要滴眼液聯(lián)合用藥聯(lián)合用藥的基本準則不使用兩種同一類作用機制的藥當一線藥物作用消失，先更換藥物比增加藥物更好如果一種聯(lián)合用藥方案效果不滿意，更換成另一種聯(lián)合用藥方案聯(lián)合用藥的目的是達到目標眼壓，避免過度用藥如果藥物治療不能達到目標眼壓，及時激光及手術

6藥物治療方案

只須選用一種藥物,可選擇:β-受體拮抗劑（噻嗎心安）前列腺素衍生物無法耐受β-受體拮抗劑可選擇

1.前列腺素類藥物

2.局部CAI/Alpha受體激動劑已使用β-受體拮抗劑更換用藥可選擇

1.前列腺素類藥物

2.局部CAI/Alpha受體激動劑7青光眼聯(lián)合用藥重要性青光眼患者的眼壓常需聯(lián)合用藥才能控制單一用藥往往不足以達到安全眼壓因未知患病，多數(shù)青光眼患者就診時已為中晚期青光眼是一類以杯盤改變和視野缺損為特征的視神經(jīng)病變一項社區(qū)青光眼篩查研究(N=6886，北京)結果顯示：約60%(87/146)的患者不知道自己患有青光眼大多數(shù)患者診斷為青光眼時已經(jīng)為中晚期李建軍,徐亮等.北京市社區(qū)青光眼篩查模式初步研究.眼科,2009;18(1):24-28CIGTS：>75%的患者在治療2年后都需要2種或更多的藥物才能達到個性化的目標眼壓Lichteretal.Ophthalmology.2001單藥經(jīng)常不足以控制眼壓眼壓即使升高1mmHg，也會帶來顯著的視野進展風險因素風險比(95%CI)p每年更高的基線年齡1.04(1.01–1.07)0.006女性1.94(1.09–3.46)0.02抗心磷脂抗體異?；€3.86(1.60–9.31)0.003高眼內(nèi)壓，mmHg1.19(1.05–1.36)0.008

加拿大青光眼研究提出的青光眼進展的4個主要因素Chauhanetal.ArchOphthalmol2008;126:1030–6.11青光眼的聯(lián)合藥物治療

前列腺素相關藥物（適利達，速為坦，盧美根）

碳酸酐酶抑制劑（添素得，派立明）

擬膽堿能作用（毛果蕓香堿）α腎上腺素受體激動劑（阿法根）

β腎上腺素受體阻滯劑（美開朗，噻嗎心安，貝他根，貝特舒）作用機制互補的藥物聯(lián)合是更佳選擇不同作用機制的藥物聯(lián)合，累加降眼壓作用增加房水流出前列腺素F2α衍生物膽堿能受體激動劑減少房水生成α2-腎上腺素受體激動劑β-腎上腺素受體阻滯劑碳酸酐酶抑制劑13青光眼聯(lián)合用藥傳統(tǒng)：非固定配方(UnfixedCombinationformulation)2種或2種以上滴眼劑分別使用新趨勢：固定配方(FixedCombinationformulation)把2種或2種以上的藥物放在一個滴眼瓶里,即復合制劑14非固定配方聯(lián)合用藥存在問題患者需頻繁點眼洗出效應（washouteffect）防腐劑對眼表產(chǎn)生不可逆性損害影響正常工作生活患者依從性和用藥的可持續(xù)性差易出現(xiàn)眼壓失控導致視功能損害眼藥水的大部分都通過淚道排出每滴眼藥水體積30–50μL

結膜囊容積大概7μL每眨眼1下就有大約2μL藥水從淚囊消除7μL30–50μL洗出效應洗出效應的影響ChraiSSetal.JPharmSci.1974;63(3):333-338第一藥效的流失(%)眼部短時間內(nèi)多次雖然可增加角膜前藥物的濃度，但同時也增加了藥物的流失，可能增加全身不良反應的風險。研究顯示，眼睛局部多次給藥時，為了減少藥物的流失，每次給藥需間隔5分鐘以上。眼科制劑中常用的防腐劑防腐劑毒性結果:醫(yī)源性角膜疾病藥物的毒性反應是劑量依賴型的：長期使用會導致眼表疾病的發(fā)生毒性作用因防腐劑類型、濃度和使用的劑量頻度不同而各異EuropeanGlaucomaSociety.TerminologyandGuidelinesforGlaucoma,3ndedn,2008p144依從性：依照醫(yī)囑用藥(正確的劑量、時間、療程)持續(xù)性：堅持使用同一處方的藥物(在一段時間內(nèi)重復購買處方)EGS指南中定義的依從性和持續(xù)性20EGS指出：用藥依從性/持續(xù)性決定治療效果青光眼是一種慢性、進展性疾病，因此患者的合作是治療成功的關鍵不依從可能在青光眼進展致盲過程中扮演重要角色。選擇治療方式時必須考慮其持續(xù)性和依從性問題。EuropeanGlaucomaSociety.TerminologyandGuidelinesforGlaucoma,3ndedn,2008p144依從性(%)每日滴眼次數(shù)GreenRN.ClinTher.1984;6:592-599滴眼次數(shù)將影響依從性一項對患者依從性的調(diào)查顯示，每天給藥一次或2次的患者具有良好的依從性，分別為73%和70%，當隨著給藥次數(shù)的增加，患者依從像逐漸下降，當給藥次數(shù)增至每天4次時，患者用藥依從性僅為42%。22中國城市(京滬)青光眼患者用藥依從性調(diào)查

——孫興懷教授用藥數(shù)量完全遵醫(yī)囑未完全遵醫(yī)囑總計依從性1種50217170.4%2種56328863.6%3種21133461.8%3種以上36933.3%總計1307220264.4%1種依從性70.4%2種依從性63.6%3種依從性61.8%3種以上依從性33.3%

隨著用藥數(shù)量的增加，患者的依從性下降23固定配方復合制劑的發(fā)展

——青光眼藥物治療新趨勢傳統(tǒng)的固定配方復合制劑：毛果蕓香堿+腎上腺素類E-Pilo最早的復合制劑(1970s)β受體阻滯劑+擬膽堿藥物復方噻嗎洛爾（國產(chǎn)）：噻嗎洛爾+硝酸毛果蕓香堿Fotil（弗迪）：噻嗎洛爾+鹽酸毛果蕓香堿Normoglaucon（喏高康）：

美替洛爾+毛果蕓香堿24新型的固定配方復合制劑β受體阻滯劑+前列腺素衍生物Xalacom（適利加）：拉坦前列素+噻嗎洛爾Ganfort：比馬前列素+噻嗎洛爾Duotrav：曲伏前列素+噻嗎洛爾25β受體阻滯劑+CAICosopt（康舒目）：杜噻酰胺+噻嗎洛爾Azarga：布林佐胺+噻嗎洛爾β受體阻滯劑+α腎上腺素受體激動劑Combigan：噻嗎洛爾+溴莫尼定新型的固定配方復合制劑26新型固定配方復合制劑臨床降低眼壓療效評價？藥物不良反應？藥物依從性？與相同單藥聯(lián)合治療比較：27一.臨床療效評價

1.適利加（Xalacom，0.5%噻嗎洛爾

+0.005%拉坦前列腺素）降眼壓作用與兩種單藥對比2820Treatmenttime(wk)*LTFC(n=140)Timolol(n=149)Latanoprost(n=147)LTFC(n=138)Timolol(n=140)Latanoprost(n=140)132260Time(wk)DiurnalIOP(mmHg)***19202122232425260*P<0.001fortimololvsLTFC**P=0.005

latanoprostvsLTFCDiurnalIOP(mmHg)182224260Pre-study-4021326*P<0.001fortimololvsLTFCand

latanoprostvsLTFC28適利加(拉坦噻嗎滴眼液）

顯示更好的降眼壓效果適利加與拉坦前列素24小時IOP比較1

一項為期22周隨機、交叉、觀察者盲、前瞻性的比較適利加(每晚一次)和拉坦前列素(每晚一次)對于開角型青光眼患者的療效和安全性的研究。KonstasAGPetal.ArchOphthalmol2005;123:898-902.適利加TM降眼壓作用比其他治療方案更強拉坦前列素+噻嗎洛爾組P=0.070,曲伏前列素+噻嗎洛爾組P=0.002,其它各組P<0.001Dunkeretal.AdvancesinTherapy2007;24(2):376-386基線和轉(zhuǎn)換為適利加TM后的眼內(nèi)壓變化(月)5年平均眼壓控制平穩(wěn)，且超過一半的患者堅持治療.AlbertAetal.JournalofGlaucoma.2010;epub基線n=9746個月n=954其它時間點n=955與基線相比，均為一項為期5年的拉坦前列素/噻嗎洛爾固定聯(lián)合制劑(適利加TM)的安全性研究顯示，適利加TM具有良好的長期療效和安全性。*基線為經(jīng)β受體阻滯劑治療療效不充分且未經(jīng)PG類藥物治療過的患者的眼壓

53.9%(525/974)的患者堅持治療長達5年31受檢者的選擇受檢對象：POAG或OH患者，他們的眼壓不能以單用拮抗劑治療或以拮抗劑為基礎的兩種藥物治療來滿意地控制眼壓計劃入選250名受試者，隨機分配到研究組（FC組）或?qū)φ战M（uFC組）每組各為125例適利加——中國III期臨床試驗32入選標準中國的男性或女性POAG或OH患者年齡≥18歲在篩選前4周內(nèi)，必須正在接受拮抗劑單藥治療，或者正在接受二種降眼壓藥物治療（其中有一種為拮抗劑，包括固定的復方制劑）篩選時至少有一只患眼在8AM和10AM的眼壓為≥17mmHg和≤35mmHg(同一只患眼同一時間點)33入選標準4周洗脫期后進行基線檢查/隨機分組時，受試者8AM和10AM時的眼壓必須為： ≥21和≤35mmHg，且對于單用拮抗劑治療者，至少有一只患眼眼壓比入選時升高25％或以上≥21和≤35mmHg，且對于滴用兩種藥物治療的受試者（其中一種為拮抗劑），至少有一只患眼眼壓比入選時升高30％或以上篩選前獲得受試者或其法定監(jiān)護人親筆簽署的知情同意書，并注明日期34排除標準

前房角關閉或幾乎沒有開放者，或有急性閉角型青光眼病史者

篩選前3個月內(nèi)單眼或雙眼施行過眼部手術

單眼或雙眼具有妨礙測量眼壓的任何情況

篩選前1月內(nèi)發(fā)生眼部炎癥/感染

受試者準備在臨床試驗期間單眼或雙眼使用其他影響眼壓的局部用藥

35排除標準受試者準備在臨床試驗期間開始或改用肯定影響眼壓的全身用藥對氯化芐烷銨或研究藥物中任何成分過敏者

研究者認為受試者有其它眼部情況或癥狀而不能入選本試驗

不能使用拮抗劑治療的受試者，如心力衰竭、竇性心動過緩、II度或III度房室傳導阻滯、支氣管哮喘者或病史，以及阻塞性氣道疾病36排除標準懷孕或哺乳的婦女，或沒有采取避孕措施的育齡期婦女在篩選前3個月內(nèi)或計劃在本試驗期間參加任何眼部或全身藥物試驗者研究者判定的任何醫(yī)學的、精神的情況或異常，如有可能增加參加臨床試驗或應用試驗藥物的相關危險性，或干擾研究結果解釋者，將不適合入選本試驗經(jīng)研究者判定的患有不能控制的全身疾病篩選或基線時任何一只患眼的眼壓≥36mmHg者，和/或具有晚期青光眼損傷者37排除標準

前房角關閉或幾乎沒有開放者，或有急性閉角型青光眼病史者

篩選前3個月內(nèi)單眼或雙眼施行過眼部手術

單眼或雙眼具有妨礙測量眼壓的任何情況

篩選前1月內(nèi)發(fā)生眼部炎癥/感染

受試者準備在臨床試驗期間單眼或雙眼使用其他影響眼壓的局部用藥

38排除標準受試者準備在臨床試驗期間開始或改用肯定影響眼壓的全身用藥對氯化芐烷銨或研究藥物中任何成分過敏者

研究者認為受試者有其它眼部情況或癥狀而不能入選本試驗

不能使用拮抗劑治療的受試者，如心力衰竭、竇性心動過緩、II度或III度房室傳導阻滯、支氣管哮喘者或病史，以及阻塞性氣道疾病39排除標準懷孕或哺乳的婦女，或沒有采取避孕措施的育齡期婦女在篩選前3個月內(nèi)或計劃在本試驗期間參加任何眼部或全身藥物試驗者研究者判定的任何醫(yī)學的、精神的情況或異常，如有可能增加參加臨床試驗或應用試驗藥物的相關危險性，或干擾研究結果解釋者，將不適合入選本試驗經(jīng)研究者判定的患有不能控制的全身疾病篩選或基線時任何一只患眼的眼壓≥36mmHg者，和/或具有晚期青光眼損傷者40適利加——中國III期臨床試驗結果EVALFC(n=116)uFC(n=114)ITTFC(n=125)uFC(n=123)基線眼壓25.9±3.225.9±3.425.8±3.226.0±3.5用藥后8周17.3±2.517.1±2.917.5±2.917.2±3.0眼壓變化量(8周)-8.5±3.1-8.8±3.6-8.3±3.3-8.8±3.8

基線眼壓和用藥后8周相比P<0.001P<0.001P<0.001P<0.001FC和uFC

P=0.527P=0.31341適利加——中國III期臨床試驗結果用藥前后眼壓FC(n=125)uFC(n=123)基線26.2±3.026.7±3.41周18.3±3.018.3±3.42周17.8±3.117.5±2.94周17.6±3.117.5±2.86周17.3±2.917.5±3.18周17.3±2.517.5±2.9P<0.001P<0.001研究組的眼壓變化422.DuoTrav(travoprost0.004%+timolol0.5%)403例POAG和高眼壓患者DuoTrav（TT）和Timolol＋Travoprost（T&T）的比較降眼壓作用（均能顯著降低眼壓）

TT16.2~17.4mmHg,T&T15.4~16.8mmHg

43DuoTrav與兩種單藥比較DuoTrav(85例),Travatan(86例),timolol(92例)眼壓下降幅度

DuoTrav>timolol幅度差1.9to3.3mmHgDuoTrav>Travatan幅度差1.0to2.4mmHgDenisP.Travoprost/timololfixedcombinationshowspromisingresultsinphase3clinicaltrials.OSNSuperSiteJuly1,200744（0.03%Bimatoprost

+0.5%Timolol）606例青光眼和高眼壓癥患者使用Ganfort的臨床研究基線眼壓20.7+/-3.5mmHg19.8%4-6周后16.6+/-2.7mmHg(p<0.001)22.2%12周后16.1+/-2.6mmHg(p<0.001)FeuerhakeC,etal.Efficacy,tolerabilityandsafetyofthefixedcombinationofbimatoprost0.03%andtimolol0.5%inabroadpatientpopulation:multicenter,open-labelobservationalstudy.CurrMedResOpin.2009Apr;25(4):1037-43.45Ganfort與兩種單藥比較Ganfort(FC),bimatoprost(BIM),timolol(TIM)1061例青光眼和高眼壓患者3個月雙盲隨機試驗降眼壓幅度

FC8.1mmHg>BIM7.9mmHg>TIM6.4mmHg

眼壓下降超過20%者所占比例

FC81.8%(436/533)>BIM72.1%(191/265)>TIM49.8%(131/263)P<0.001forFCvs.BIMandFCvs.TIMBrandtJD,etal.Bimatoprost/timololfixedcombination:a3-monthdouble-masked,randomizedparallelcomparisontoitsindividualcomponentsinpatientswithglaucomaorocularhypertension.JGlaucoma.2008Apr-May;17(3):211-6.46Ganfort與兩種單藥比較眼壓降至18mmHg以下者所占比例

FC39.2%(209/533)>BIM28.7%(76/265)>TIM12.2%(32/263)

P=0.003forFCvs.BIM,andP<0.001forFCvs.TIM出現(xiàn)結膜充血比例

BIM(38.5%,102/265)>FC(22.7%,121/533,P<0.0001vs.BIM)>TIM(6.8%,18/263,P<0.001vs.FC)BrandtJD,etal.Bimatoprost/timololfixedcombination:a3-monthdouble-masked,randomizedparallelcomparisontoitsindividualcomponentsinpatientswithglaucomaorocularhypertension.JGlaucoma.2008Apr-May;17(3):211-6.47（0.5%timolol+

2%dorzolamide

）降眼壓作用比單用timolol或dorzolamide顯著YehJ,etal.Rationaluseofthefixedcombinationofdorzolamide-timololinthemanagementofraisedintraocularpressureandglaucoma.ClinOphthalmol.2008Jun;2(2):389-99.48Cosopt與非固定配方聯(lián)合用藥比較與timolol和dorzolamide的非固定配方聯(lián)合用藥對比YehJ,etal.Rationaluseofthefixedcombinationofdorzolamide-timololinthemanagementofraisedintraocularpressureandglaucoma.ClinOphthalmol.2008Jun;2(2):389-99.49Cosopt增加視網(wǎng)膜血流作用24例（12例POAG/12例正常對照）臨床研究Cosopt降眼壓作用顯著優(yōu)于timolol(p<0.039)Cosopt能顯著減少視網(wǎng)膜零流量像點(zero-flowpixels)，增加視網(wǎng)膜血流

下方視網(wǎng)膜零流量像點減少量

POAG組-51.44%，

正常對照組-55.38%，SieskyB,etal.Ocularbloodflowandoxygendeliverytotheretinainprimaryopen-angleglaucomapatients:theadditionofdorzolamidetotimololmonotherapy.ActaOphthalmol.2010Feb;88(1):142-9.50Cosopt與單用brimonidine比較Cosopt(n=23),brimonidine(n=23),control(n=23)點眼后6小時眼壓Cosopt(16.3+/-2.9mmHg)<brimonidine(20.6+/-2.9mmHg)<control(24.6+/-5.4mmHg)點眼后24小時眼壓Cosopt(14.1+/-2.8mmHg)<brimonidine(17.5+/-2.7mmHg)<control(19.8+/-4.7mmHg)OzkurtY,etal.Comparisonoftheeffectsofdorzolamide-timololfixedcombinationandbrimonidineonintraocularpressureafterphacoemulsificationsurgery.EyeContactLens.2008Jan;34(1):21-3.51（％Brimonidine＋％timolol）與兩種單藥對比，多中心、雙盲臨床研究Combigan385例,brimonidine382例,timolol392例眼壓下降幅度Combigan4.9-7.6mmHg>timolol4.3to6.2mmHg>brimonidine3.1to5.5mmHg(P<or=0.026)CravenER,etal.Brimonidineandtimololfixed-combinationtherapyversusmonotherapy:a3-monthrandomizedtrialinpatientswithglaucomaorocularhypertension.JOculPharmacolTher.2005Aug;21(4):337-48.52復合制劑降眼壓作用的比較*

Xalacom?

(拉坦前列素/馬來酸噻嗎洛爾)Qd

Cosopt?

(鹽酸多佐胺馬來酸噻嗎洛爾)Bid平均日間眼內(nèi)壓降幅治療3個月(mmHg)Xalacom每日一次(n=125)Cosopt每日兩次(n=126)*一項為期3個月，隨機，并行對照，評估者單盲的多中心研究中，對單一療法療效不佳的患者隨機分組，分別接受每日一次的Xalacom(n=125)或每日兩次的Cosopt(n=128).FeldmanRMetal.Ophthalmology.Inpress.2812%差異(P=0.005)53*一項為期6個月隨機、多中心、研究者盲的研究，比較適利加和非固定聯(lián)合布林佐胺+噻嗎洛爾對于開角型青光眼或高眼壓癥的療效。BrJOphthalmol2004;88;877-883降眼壓作用比較*

Xalacom?

(拉坦前列素/馬來酸噻嗎洛爾)Qd

Cosopt?

(鹽酸多佐胺馬來酸噻嗎洛爾)Bid54DuotravvsCosopt319例患者的前瞻、多中心、雙盲、隨機試驗Duotrav(travoprost/timolol)157例Cosopt(dorzolamide/timolol)162例兩組眼壓均顯著下降治療后平均眼壓Duotrav(16.5mmHg+/-0.23)<Cosopt(17.3mmHg+/-0.23)，P=0.0119AM眼壓：Duotrav<Cosopt(第2周，第6周P=0.002)TeusMA,etal.Efficacyandsafetyoftravoprost/timololvsdorzolamide/timololinpatientswithopen-angleglaucomaorocularhypertension.ClinOphthalmol.2009;3:629-36.

55CosoptvsCombigan治療后眼壓均顯著下降Combigan(BrTFC)16.28+/-2.07mmHg<Cosopt(DTFC)17.23+/-2.29mmHg(p=0.03).治療后9AM眼壓BrTFC(15.85+/-2.56mmHg)<DTFC(17.55+/-2.67mmHg)(p=0.001)治療后眼壓低于18mmHg者比例

BrTFC85%DTFC60%García-FeijoóJ,etal.Comparisonofocularhypotensiveactionsoffixedcombinationsofbrimonidine/timololanddorzolamide/timolol.CurrMedResOpin.2010Apr30.56三種前列腺素復合制劑的比較研究Xalacom(LT),Ganfort(BT),DuoTrav(TT)降眼壓幅度

LT35.0%BT35.1%TT34.7%成本效益（降低1%眼壓的費用）

LT€5.40BT€5.34TT€MartínezA,etal.Cost-efficacyanalysisoffixedcombinationsofprostaglandin/prostamidefortreatingglaucoma.ArchSocEspOftalmol.2008Oct;83(10):595-600.57二、固定配方復合制劑藥物不良反應研究

固定配方前列腺素衍生物/噻嗎洛爾對眼表的刺激與非固定處方聯(lián)合用藥比較，固定配方前列腺素衍生物/噻嗎洛爾復合制劑對眼表的刺激較輕微如：出現(xiàn)結膜充血比例Duotrav14.3%,travoprost+timolol

23.4%(p<0.01)

DenisP.Travoprost/timololfixedcombinationshowspromisingresultsinphase3clinicaltrials.OSNSuperSiteJuly1,2007BrandtJD,etal.JGlaucoma.2008Apr-May;17(3):211-6.58固定配方前列腺素衍生物/噻嗎洛爾復合制劑

對眼表的刺激出現(xiàn)結膜充血比例

bimatoprost(38.5%,102/265)>Ganfort(22.7%,121/533,)>timolol(6.8%,18/263,)BrandtJD,etal.Bimatoprost/timololfixedcombination:a3-monthdouble-masked,randomizedparallelcomparisontoitsindividualcomponentsinpatientswithglaucomaorocularhypertension.JGlaucoma.2008Apr-May;17(3):211-6.59固定配方前列腺素衍生物/噻嗎洛爾復合制劑

過敏反應Combigan(0.2%brimonidine+0.5%timolol)

204例臨床對照研究，與單用brimonidine比較局部過敏反應

Combigan8.8%(9/102)brimonidine17.6%(18/102)(p=0.066)MotolkoMA.Comparisonofallergyratesinglaucomapatientsreceivingbrimonidine0.2%monotherapyversusfixed-combinationbrimonidine0.2%-timolol0.5%therapy.CurrMedResOpin.2008Sep;24(9):2663-7.60適利加TM：5年長期安全性臨床研究入選N=982接受治療N=974完成研究N=525退出研究N=449退出原因：不良事件：n=129療效不佳：n=122隨訪失敗：n=97同意退出：n=57違反協(xié)議：n=40研究方?jīng)Q定：n=4AlbertAetal.JournalofGlauco