北京大學(xué)化學(xué)信息學(xué)course-13三維結(jié)構(gòu)的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)資源基于三維結(jié)構(gòu)的計(jì)算方法課件

化學(xué)信息學(xué)第十二講 三維結(jié)構(gòu)的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)資源 基于三維結(jié)構(gòu)的計(jì)算方法1劍橋晶體結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)庫(kù)（CSD）有機(jī)物、有機(jī)金屬和金屬?gòu)?fù)合物二維結(jié)構(gòu)/三維結(jié)構(gòu)晶體學(xué)數(shù)據(jù)（空間群、晶胞參數(shù)）、X-ray/neutron衍射數(shù)據(jù)等參考文獻(xiàn)2蛋白質(zhì)數(shù)據(jù)庫(kù):PDB大于10,000個(gè)大分子三維結(jié)構(gòu)包括蛋白質(zhì)、碳水化合物、DNA、DNA/蛋白復(fù)合物X-ray/Neutron衍射、NMR、結(jié)構(gòu)計(jì)算3其它非實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)計(jì)算得到的三維結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)庫(kù)專業(yè)數(shù)據(jù)庫(kù)天然產(chǎn)物DNPNAPALERT代謝庫(kù)Metabolite毒性庫(kù)Toxicity藥物分子庫(kù)MDDR-3DWDIACD-3D數(shù)據(jù)庫(kù)查詢結(jié)果瀏覽界面5計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)的一般過(guò)程ACDCSDMDDRNIH中草藥數(shù)據(jù)庫(kù)(CHDD)構(gòu)效關(guān)系模型計(jì)算組合化學(xué)優(yōu)化理想活性化合物a.原子生長(zhǎng)法b.片段生長(zhǎng)法c.模片裁剪法d.分子對(duì)接法數(shù)據(jù)庫(kù)搜索a.構(gòu)象搜索b.構(gòu)象迭合c.藥效團(tuán)識(shí)別

藥效團(tuán)QSAR先導(dǎo)化合物合成測(cè)活具有相同作用機(jī)制的系列化合物受體數(shù)據(jù)庫(kù)(PDB等)受體模型.復(fù)合物結(jié)構(gòu)c.分子對(duì)接b.殘基突變d.共振識(shí)別活性位點(diǎn)或結(jié)合位點(diǎn)計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)的一般過(guò)程6基于三維結(jié)構(gòu)的計(jì)算方法7定量構(gòu)效關(guān)系：QSAR簡(jiǎn)介1867年，Crum-Brow和Fraser提出構(gòu)效關(guān)系的概念1900年，Overton和Meyer等提出了麻醉作用的類脂學(xué)說(shuō)，即化學(xué)結(jié)構(gòu)各異的麻醉劑其活性隨著脂－水分配系數(shù)的增加而增加，這可能是最早提出的化合物生理活性和物理化學(xué)性質(zhì)之間的定量關(guān)系模型。Hansch法和Free-Wilson法的提出，多變量解析技術(shù)的引入使QSAR方法逐漸發(fā)展和應(yīng)用起來(lái)。QSAR/QSPR9定量構(gòu)效關(guān)系：QSAR2D-QSARHansch法:從盲目藥物設(shè)計(jì)過(guò)渡到合理藥物設(shè)計(jì)（RationalDrugDesign）的重要標(biāo)志定量Hansch法的原理假定今采用合適的方法投藥于生物體內(nèi)，經(jīng)過(guò)轉(zhuǎn)運(yùn)過(guò)程，藥物（D）和靶點(diǎn)（T）之間產(chǎn)生相互作用。這個(gè)相互作用的具體過(guò)程我們可能并不清楚，但可假定形成的產(chǎn)物為（P），從而引起所期望的藥物活性。10定量構(gòu)效關(guān)系：QSAR對(duì)同一藥物的不同給藥濃度D0為給藥部位濃度，logA表示與轉(zhuǎn)運(yùn)過(guò)程相關(guān)的量，G為藥物–靶點(diǎn)的結(jié)合自由能對(duì)不同藥物的相同給藥濃度相當(dāng)于所測(cè)定的效應(yīng)值的對(duì)數(shù)11定量構(gòu)效關(guān)系：QSAR膜通透的雙直線模型logPlogA拋物線模型雙線性模型13定量構(gòu)效關(guān)系：QSARHansch-Fujita公式Es是與立體效應(yīng)有關(guān)的取代基參數(shù)。式中的a、b、、和C通過(guò)最小二乘法得到14定量構(gòu)效關(guān)系：QSARFree-Wilson法假定分子的活性是由母體化合物和取代基的活性貢獻(xiàn)之和不論其它位置的取代基是否變化，每一取代基對(duì)生物活性的貢獻(xiàn)是恒定的而且可加和的如果對(duì)于同一母體構(gòu)成的同系列化合物，當(dāng)取代基位置為R個(gè)，引入各個(gè)位置上的取代基種類為Kj個(gè)時(shí)化合物的生物活性y是母體結(jié)構(gòu)對(duì)活性的貢獻(xiàn)加上取代基對(duì)活性的貢獻(xiàn)之和

15定量構(gòu)效關(guān)系：QSAR3D-QSAR基本假設(shè)生物活性是有待考察的化合物產(chǎn)生的而不是其代謝產(chǎn)物使用的構(gòu)象是具有生物活性的構(gòu)想所有參與計(jì)算的化合物的結(jié)合位點(diǎn)是相同的生物活性主要是由焓變解釋熵效應(yīng)對(duì)所有化合物來(lái)說(shuō)都相似只考慮平衡體系，不考慮反應(yīng)的快慢藥理動(dòng)力學(xué)中的溶劑效應(yīng)、擴(kuò)散、傳輸?shù)冗^(guò)程都不考慮17定量構(gòu)效關(guān)系：QSAR分子場(chǎng)一個(gè)分子的場(chǎng)效應(yīng)可以使用格點(diǎn)的方法表示每個(gè)單元代表目標(biāo)分子與其相互作用的分子之間的吸引或排斥作用與目標(biāo)分子相互作用的分子可以是水、醇及其它溶劑18定量構(gòu)效關(guān)系：QSAR常見(jiàn)分子場(chǎng)MEP–靜電場(chǎng)，（單位正電荷作探針）MLP–疏水場(chǎng)，（不需要探針）GRID–相互作用的總能量（包括空間效應(yīng)(Lennard-Jones),氫鍵和靜電勢(shì)(可以使用任意探針)CoMFA–標(biāo)準(zhǔn)的場(chǎng)包括:空間效應(yīng)和靜電勢(shì)，此外，也可以考慮氫鍵等的作用19定量構(gòu)效關(guān)系：QSARCOMFA使用基本步驟：確定藥物分子的活性構(gòu)象，再按照一定的規(guī)則（一般為骨架疊合或場(chǎng)疊合）進(jìn)行藥物分子的疊合。然后，在疊合好的分子周圍定義分子場(chǎng)的空間范圍，可以采用矩形或圓形的空間，把定義的空間按照一定的步長(zhǎng)均勻劃分產(chǎn)生格點(diǎn)

在每個(gè)格點(diǎn)上用一個(gè)探針離子來(lái)評(píng)價(jià)格點(diǎn)上的分子場(chǎng)特征（一般為靜電場(chǎng)和立體場(chǎng)，有時(shí)也包括疏水場(chǎng)和氫鍵場(chǎng)），在CoMFA分子中可以采用不同的分子場(chǎng)勢(shì)能函數(shù)

通過(guò)偏最小二乘（PLS）方法建立化合物活性和分子場(chǎng)特征之間的關(guān)系21223D-QSAR/COMFA應(yīng)用示例對(duì)15個(gè)CYP450復(fù)合物使用COMFA方法建模靜電場(chǎng)：

BLUE–帶正電

RED–帶負(fù)電立體場(chǎng):

GREEN–空間填充匹配較好區(qū)域

YELLOW–空間沖突區(qū)域23定量構(gòu)效關(guān)系：QSAR現(xiàn)代建模方法輸入:n描述符P1,..Pn和m各化合物的生物活性實(shí)驗(yàn)值(EC50,LD50,IC50等)BioP1P2...PnCpd10.73.7Cpd23.20.4…Cpdm25定量構(gòu)效關(guān)系：QSAR多元統(tǒng)計(jì)回歸（MLR）偏最小二乘（PLS）神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)遺傳算法26藥效團(tuán)模型

d1=d2=d3=11.01.090105.00.5d1=4.51.0d2=6.71.0d3=7.61.07.40.81.0–1.74.30.83.81.00.9–1.088-14829藥效團(tuán)模型與QSAR方法的比較相同：都是以配體效分子作為研究的起點(diǎn)不同：QSAR:一般基于母體相似的同系列化合物，它得到的是化合物結(jié)構(gòu)和活性之間的定量關(guān)系，這個(gè)定量關(guān)系一般只能要來(lái)指導(dǎo)先導(dǎo)化合物的改造；藥效團(tuán)模型可以基于不同類的先導(dǎo)化合物，它得到的是與生物活性有關(guān)的重要的藥效團(tuán)特征，只要分子擁有這些特征，就可能具有某種生物活性，而這些活性配體分子的結(jié)構(gòu)未必需要相同，因此藥效團(tuán)模型方法可以用來(lái)尋找結(jié)構(gòu)全新的先導(dǎo)化合物

30藥效團(tuán)模型基本步驟藥效團(tuán)模型的識(shí)別：藥效團(tuán)模型的識(shí)別僅僅是得到藥效團(tuán)模型，通過(guò)藥效團(tuán)模型，我們希望能夠找到新的先導(dǎo)化合物基于藥效團(tuán)模型的數(shù)據(jù)庫(kù)搜索：通過(guò)數(shù)據(jù)庫(kù)搜索，來(lái)尋找具有特定藥效團(tuán)特征的化合物，

31藥效團(tuán)模型藥效團(tuán)模型的識(shí)別在受體結(jié)構(gòu)未知或者在作用機(jī)制不明確的情況下，對(duì)一系列化合物進(jìn)行結(jié)構(gòu)－活性研究，并結(jié)合構(gòu)象分析，分子疊合等手段，得到一些對(duì)化合物活性至關(guān)重要的原子、基團(tuán)或化學(xué)功能結(jié)構(gòu)，以及其空間關(guān)系。在受體結(jié)構(gòu)已知的情況下，分析受體的作用位點(diǎn)以及藥物分子和受體之間的相互作用模式，根據(jù)預(yù)測(cè)的復(fù)合物結(jié)構(gòu)或相互作用信息來(lái)推知可能的藥效團(tuán)結(jié)構(gòu)。這里我們主要介紹第一種方法，即怎樣僅僅根據(jù)配體結(jié)構(gòu)得到可能的藥效團(tuán)模型。32藥效團(tuán)模型藥效團(tuán)模型識(shí)別基本步驟活性化合物的選擇以及藥效特征元素的定義構(gòu)象分析。對(duì)每個(gè)化合物都要進(jìn)行構(gòu)象分析，得到在某一能量范圍內(nèi)的構(gòu)象。這個(gè)能量范圍一般是根據(jù)經(jīng)驗(yàn)來(lái)指定，分子疊合和藥效團(tuán)映射（pharmacophoremapping）。得到藥效特征元素以及構(gòu)象以后，就需要對(duì)這些構(gòu)象進(jìn)行疊合以找到共同的藥效團(tuán)模型。藥效團(tuán)模型的修正。分子疊合得到的藥效團(tuán)模型往往不是最優(yōu)的，可能還需要根據(jù)自己的經(jīng)驗(yàn)和其它實(shí)驗(yàn)或計(jì)算的結(jié)果對(duì)藥效團(tuán)模型做進(jìn)一步的修正，比如加入排除體積。33藥效團(tuán)模型藥效團(tuán)模型數(shù)據(jù)庫(kù)搜索的基本步驟初篩：把在藥效團(tuán)中出現(xiàn)頻率較多的原子或基團(tuán)作為約束條件，每個(gè)約束條件作為一個(gè)編碼，如果在提問(wèn)結(jié)構(gòu)中出現(xiàn)的編碼也出現(xiàn)在這些在這些被查找的分子中，則這個(gè)分子可以通過(guò)初篩，否則被淘汰。二維子結(jié)構(gòu)匹配：這步的目的是確定測(cè)試分子中的藥效模式間的連接方式是否和提問(wèn)結(jié)構(gòu)相同。三維結(jié)構(gòu)搜索：驗(yàn)證它在數(shù)據(jù)庫(kù)中的構(gòu)象和藥效團(tuán)中的藥效特征元素是否滿足空間的限制條件，如果滿足，則該分子是一個(gè)命中結(jié)構(gòu)。34藥效團(tuán)模型藥效團(tuán)模型搜索常用軟件DISCOGASPCATALYST35MuscarinicM3受體拮抗劑的設(shè)計(jì)MuscarinicM3受體是一種非常重要的藥物設(shè)計(jì)靶點(diǎn)，它與過(guò)敏性腸道綜合癥（IBS），慢性阻塞性氣管疾?。–OAD）以及小便失禁有關(guān)1999年，Marriott等采用基于藥效團(tuán)的數(shù)據(jù)庫(kù)搜索的方法進(jìn)行了MuscarinicM3受體拮抗劑的設(shè)計(jì)

36MuscarinicM3受體拮抗劑的設(shè)計(jì)

用來(lái)搭建藥效團(tuán)模型的MuscarinicM3受體拮抗劑的結(jié)構(gòu)37MuscarinicM3受體拮抗劑的設(shè)計(jì)

DISCO產(chǎn)生的兩個(gè)用于數(shù)據(jù)庫(kù)搜索的藥效團(tuán)模型

38MuscarinicM3受體拮抗劑的設(shè)計(jì)

數(shù)據(jù)庫(kù)搜索得到的三個(gè)活性化合物

39MuscarinicM3受體拮抗劑的設(shè)計(jì)