nccn指南刺激因子version課件

粒缺性發(fā)熱與刺激因子的應(yīng)用NCCN腫瘤臨床實(shí)踐指南白細(xì)胞生理1刺激因子的作用機(jī)理2粒缺性發(fā)熱和刺激因子作用3NCCN推薦的刺激因子應(yīng)用4使用注意事項(xiàng)5白細(xì)胞的生理

粒細(xì)胞起源于造血干細(xì)胞，在高濃度集落刺激因子作用下粒系祖細(xì)胞進(jìn)行分化，經(jīng)數(shù)次有絲分裂，依次發(fā)育為早幼粒、中幼粒、晚幼粒（喪失分裂能力）、桿狀核和分葉核粒細(xì)胞。一個(gè)原粒細(xì)胞經(jīng)過(guò)增殖發(fā)育，最終生成8～32個(gè)分葉核粒細(xì)胞。此過(guò)程髓中約需10d，成熟粒細(xì)胞進(jìn)入血液后僅停留6～10h，然后逸出血管進(jìn)入組織或腔內(nèi)。

粒細(xì)胞在組織中可行使防御功能1～2d，衰老的粒細(xì)胞主要在單核巨噬細(xì)胞系統(tǒng)破壞，其余從氣管、消化道、泌尿生殖道排出，同時(shí)，骨髓釋放新生的粒細(xì)胞補(bǔ)充周圍而保持白細(xì)胞數(shù)量相對(duì)恒定。正常情況下，每小時(shí)進(jìn)行更新的粒細(xì)胞約有10%。

目前，根據(jù)粒細(xì)胞群發(fā)育階段，人為地分為分裂池、成熟池、貯備池、循環(huán)池和邊池等：

CSFs的生物學(xué)功能及藥理作用

CSFs是一種糖蛋白，它與細(xì)胞表面特殊的受體結(jié)合，刺激細(xì)胞增殖、促進(jìn)分化及一些終末細(xì)胞功能活化；是造血系統(tǒng)中細(xì)胞成熟、分化的重要調(diào)控因子，對(duì)髓系細(xì)胞的發(fā)育和分化非常重要。

主要產(chǎn)生G-CSF的細(xì)胞是單核巨噬細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、成纖維細(xì)胞；這些細(xì)胞受到抗原刺激如細(xì)菌感染可誘導(dǎo)產(chǎn)生G-CSF。G-CSF能特異地作用于粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞的前體細(xì)胞，促進(jìn)其增殖分化，不僅能增加中性粒細(xì)胞的數(shù)目，還作用于成熟的中性粒細(xì)胞，促進(jìn)其從骨髓向外周釋放，增強(qiáng)其游走、吞噬及殺菌能力。

中性粒細(xì)胞減少性發(fā)熱NCCN對(duì)發(fā)熱的定義為:單次口表體溫≥38.3℃或≥38.0℃持續(xù)1h以上；（多數(shù)發(fā)熱由感染引起，但也可能由其他原因引起,如：藥物反應(yīng)、腫瘤增殖、炎癥反應(yīng)、輸血等，甚至還有一些原因不明的發(fā)熱。）中性粒細(xì)胞減少性發(fā)熱(FN)定義為：?jiǎn)未慰诒眢w溫≥38.3℃或≥38.0℃持續(xù)1h以上，同時(shí)中性粒細(xì)胞<500/mcl或中性粒細(xì)胞<1000/mcl，但預(yù)計(jì)在隨后的48小時(shí)后將下降至≤500/mcl。G-CSF的臨床評(píng)價(jià)結(jié)論：1、在filgrastim治療組，患者發(fā)生化療誘導(dǎo)中性粒細(xì)胞減少的持續(xù)時(shí)間和嚴(yán)重程度都顯著減輕，主要研究終點(diǎn)—FN的累積發(fā)生率在兩項(xiàng)試驗(yàn)中都降低了約50%。與安慰劑組對(duì)照，filgrastim還顯著降低經(jīng)培養(yǎng)確診的感染發(fā)生率、FN相關(guān)靜脈抗生素應(yīng)用和FN相關(guān)的住院。PettengellR,etal.Blood1992Sep15;80(6):1430-6預(yù)防NHL劑量限制性粒細(xì)胞減少癥隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（n=80）Filgrastim支持下VAPEC-B化療的各不良事件發(fā)生率結(jié)論：與單純接受VAPEC-B（長(zhǎng)春新堿、阿霉素、潑尼松龍、足葉乙甙、環(huán)磷酰胺和博來(lái)霉素）化療的患者相比，在filgrastim支持下接受VAPEC-B的患者，治療時(shí)中性粒細(xì)胞減少癥和FN發(fā)生率都顯著降低。結(jié)論：充分的臨床證據(jù)表明，filgrastim能夠縮短粒細(xì)胞缺乏癥的持續(xù)時(shí)間，加速粒細(xì)胞數(shù)的恢復(fù)，從而降低合并感染發(fā)熱的危險(xiǎn)。filgrastim在隨機(jī)試驗(yàn)中發(fā)生FN時(shí)的應(yīng)用參考文獻(xiàn)納入病人數(shù)縮短粒細(xì)胞減少癥的持續(xù)時(shí)間縮短發(fā)熱或FN的持續(xù)時(shí)間縮短住院時(shí)間Mayordomoetal.Maheretal.Larsonetal.Godwinetal.82216198211SNSSSSSNSNSNSNSSSS:filgrastim與對(duì)照試驗(yàn)組有顯著差異NS:filgrastim與對(duì)照試驗(yàn)組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義3.1.6治療已確診的中性粒細(xì)胞減少癥一項(xiàng)對(duì)來(lái)自多中心的資料進(jìn)行的關(guān)于FN相關(guān)費(fèi)用的單向敏感度統(tǒng)計(jì)分析，F(xiàn)N不同風(fēng)險(xiǎn)下比較有無(wú)預(yù)防應(yīng)用filgrastim的總花費(fèi)。LymanGH,KudererNM,DjulbegovicB.AmJMed2002;112:406–11.FN的初級(jí)預(yù)防（單向敏感度分析）FN發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)度統(tǒng)計(jì)表明：當(dāng)FN發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)高于閾值0.22時(shí)，預(yù)防應(yīng)用filgrastim可以降低住院總花費(fèi)。3.1.7filgrastim臨床應(yīng)用的經(jīng)濟(jì)效益WilliamRenwick,etal.Biodrugs2009;23(3):175-186.NHL患者中的研究NHL和ESBC研究早期發(fā)現(xiàn)化療劑量減低和化療延遲與NHL和早期乳腺癌（ESBC）等化療敏感癌癥患者生存率降低相關(guān)。Pettengell等發(fā)現(xiàn)應(yīng)用filgrastim治療的NHL患者能夠比對(duì)照組患者接受更大劑量細(xì)胞毒藥物的化療。隨后在NHL和ESBC患者中進(jìn)行的研究進(jìn)一步證實(shí)密集的化療與長(zhǎng)期生存有顯著的預(yù)后相關(guān)性。對(duì)于轉(zhuǎn)移性乳腺癌、轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌和小細(xì)胞肺癌等非治愈性的疾病患者，化療劑量減量和化療延遲也會(huì)造成治療效果的降低。3.2.1密集的化療與長(zhǎng)期生存有顯著的預(yù)后相關(guān)性NCCN推薦的刺激因子應(yīng)用目

錄評(píng)價(jià)，風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估和預(yù)防性治療（MGF-1）第二次及后續(xù)化療前評(píng)估（MGF-2）CSF在中性粒細(xì)胞減少性發(fā)熱中治療性應(yīng)用（MGF-3）化療方案和中性粒細(xì)胞減少性發(fā)熱危險(xiǎn)舉例（MGF-A）發(fā)生中性粒細(xì)胞減少性發(fā)熱風(fēng)險(xiǎn)的患者因素（MGF-B）髓細(xì)胞生長(zhǎng)因子在中性粒細(xì)胞減少性發(fā)熱的預(yù)防和治療以及維持計(jì)劃劑量化療的應(yīng)用（MGF-C）生長(zhǎng)因子毒性風(fēng)險(xiǎn)（MGF-D）臨床轉(zhuǎn)歸不良或發(fā)生感染相關(guān)并發(fā)癥的患者危險(xiǎn)因素（MGF-E）首次化療前評(píng)估a中性粒細(xì)胞減少性發(fā)熱危險(xiǎn)評(píng)估c成人實(shí)體瘤和非髓細(xì)胞惡性疾病患者化療后中性粒細(xì)胞減少性發(fā)熱危險(xiǎn)評(píng)估b高e（>20%）中等（10-20%）低（<10%）中性粒細(xì)胞減少性發(fā)熱預(yù)防性應(yīng)用CSFc,f,g化療治療目的治愈/輔助h延長(zhǎng)生存/生活質(zhì)量控制癥狀/生活質(zhì)量CSF（G-CSF1級(jí)）iCSF（G-CSF1級(jí)）iCSFk考慮使用CSF考慮使用CSFk考慮使用CSFk不使用CSFj不使用CSF不使用CSFa:NCCN髓細(xì)胞生長(zhǎng)因子指南參考成人患者的文獻(xiàn)制定。b:生長(zhǎng)因子在骨髓增生異常綜合癥中應(yīng)用，參見NCCN骨髓增生異常

綜合癥指南。生長(zhǎng)因子在急性髓細(xì)胞白血病中應(yīng)用，參見NCCN急

性髓細(xì)胞白血病指南。c:中性粒細(xì)胞減少性發(fā)熱定義為：?jiǎn)未慰诒眢w溫≥38.3℃或≥38.0℃持

續(xù)1h以上；中性粒細(xì)胞減少定義為：中性粒細(xì)胞<500/mcl或中性粒

細(xì)胞<1000/mcl，但預(yù)計(jì)在隨后的48小時(shí)后將下降至≤500/mcl。見

NCCN癌癥相關(guān)感染的預(yù)防和治療指南。d:在明確患者危險(xiǎn)分類時(shí)需要對(duì)許多因素進(jìn)行評(píng)估，這些因素包括化

療方案類型（見化療方案和中性粒細(xì)胞減少性發(fā)熱危險(xiǎn)性舉例MGF-A）和患者危險(xiǎn)因素（見患者發(fā)生中性粒細(xì)胞減少性發(fā)熱危險(xiǎn)因素

MGF-B）。e:將患者視為高度危險(xiǎn)的一項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)是在剛剛結(jié)束的一個(gè)療程中出現(xiàn)中

性粒細(xì)胞減少并發(fā)癥，在隨后化療中沒有計(jì)劃降低劑量強(qiáng)度。f:這個(gè)表格適用于實(shí)體瘤和非髓細(xì)胞惡性疾病首次化療中的預(yù)防。見

髓細(xì)胞生長(zhǎng)因子對(duì)中性粒細(xì)胞減少性發(fā)熱預(yù)防和治療以及維持計(jì)劃治療劑量應(yīng)用（MGF-C）。CSF=集落刺激因子疾病化療方案d?高劑量治療?劑量密集治療?標(biāo)準(zhǔn)劑量治療患者危險(xiǎn)因素d治療目的（治愈性或姑息性）g:見生長(zhǎng)因子毒性危險(xiǎn)（MGF-D）。h:蒽環(huán)類和烷化劑劑量、放療照射劑量及照射與同時(shí)應(yīng)用集落刺激

因子所導(dǎo)致的發(fā)生白血病和MDS風(fēng)險(xiǎn)輕度升高的模式關(guān)系尚不明

了。白血病和MDS的相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)在流行病學(xué)研究中得到提示，但是

未在前瞻性隨機(jī)臨床試驗(yàn)中觀察到。i:有1級(jí)證據(jù)表明G-CSF能降低中性粒細(xì)胞減少性發(fā)熱危險(xiǎn)、住院時(shí)

間和治療過(guò)程中靜脈抗生素使用。有2A級(jí)證據(jù)表明G-CSF能夠減

少治療過(guò)程中感染相關(guān)死亡率（見詳細(xì)內(nèi)容討論）。j:僅在患者存在高風(fēng)險(xiǎn)發(fā)生中性粒細(xì)胞減少性發(fā)熱的嚴(yán)重醫(yī)療后果時(shí)考慮CSF應(yīng)用。k:在這種情況下應(yīng)用CSF是個(gè)困難的決定，同時(shí)需要醫(yī)師與患者進(jìn)

行仔細(xì)的討論。如果患者的危險(xiǎn)因素確定為危險(xiǎn)性（10-20%），

CSF的應(yīng)用是適宜的。但是如果風(fēng)險(xiǎn)僅僅由于化療方案本身，應(yīng)

該考慮在療效相當(dāng)?shù)那闆r下，選用骨髓抑制程度較輕的化療或減

低劑量的化療。MGF-1d:在明確患者危險(xiǎn)分類時(shí)需要對(duì)許多因素進(jìn)行評(píng)估：這些因素包括化療方案類型（見化療方案和中性粒細(xì)胞減少性發(fā)熱危險(xiǎn)性舉例MGF-A）和患者危險(xiǎn)因素（見患者發(fā)生中性粒細(xì)胞減少性發(fā)熱危險(xiǎn)因素MGF-B）。化療方案類型中性粒細(xì)胞減少性發(fā)熱高度風(fēng)險(xiǎn)（>20%）的疾病及化療方案舉例?這份表并不全面，另外還有一些藥物/治療方案可能引起中性粒細(xì)胞發(fā)熱的高度風(fēng)險(xiǎn)?；煼桨冈谖ｋU(xiǎn)評(píng)估中僅占一個(gè)因素，確切的風(fēng)險(xiǎn)包括：藥物、劑量和治療情況（如初治患者還是既往重度治療過(guò)的患者?注：在每個(gè)方案后羅列的參考文獻(xiàn)僅限于特殊研究人群、方法和中性粒細(xì)胞發(fā)熱臨床試驗(yàn)中收集的數(shù)據(jù)。MGF-A多發(fā)性骨髓瘤?改良的HyperCVAD19骨髓增生異常綜合癥抗胸腺細(xì)胞球蛋白，兔/環(huán)孢素20地西他濱21卵巢癌?托泊替康22?紫杉醇23?多西紫杉醇肉瘤?MAID（美斯納、阿霉素、異環(huán)磷酰胺、達(dá)卡巴嗪）25?阿霉素26小細(xì)胞肺癌?托泊替康27睪丸癌?VeIP(長(zhǎng)春花堿、異環(huán)磷酰胺、順鉑)28?VIP（依托泊甙、異環(huán)磷酰胺、順鉑）?BEP（博來(lái)霉素、依托泊甙、順鉑）?TIP（紫杉醇，異環(huán)磷酰胺、順鉑）29一般而言，劑量密集治療方案需要生長(zhǎng)因子支持化療的應(yīng)用。隱性原發(fā)性腺癌?吉西他濱、多西紫杉醇28乳腺癌?多西紫杉醇每21天一次29?表阿霉素（輔助性）30?表阿霉素+序貫環(huán)磷酰胺+甲氨喋呤+5-氟尿嘧啶（輔助性）30?

CMF經(jīng)典（環(huán)磷酰胺、甲氨喋呤、氟尿嘧啶）（輔助性）30?

AC（阿霉素、環(huán)磷酰胺）+序貫多西紫杉醇（輔助性）（僅taxane部分）31?

AC+序貫多西紫杉醇+曲妥珠單抗（輔助性的）32?

FEC（氟尿嘧啶、表阿霉素、環(huán)磷酰胺）+序貫多

西紫杉醇33?紫杉醇每21天一次（轉(zhuǎn)移性或復(fù)發(fā)性）34?長(zhǎng)春花堿（轉(zhuǎn)移性的或復(fù)發(fā)性的）35宮頸癌?順鉑+托泊替康（復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性的）36?托泊替康（復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性的）37?伊立替康（復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性的）38結(jié)腸癌?

FOLFOX（氟尿嘧啶、四氫葉酸、奧沙利鉑）39食管癌?

伊立替康/順鉑40?表阿霉素/順鉑/5-氟尿嘧啶41?表阿霉素/順鉑/卡培他濱

41中性粒細(xì)胞減少性發(fā)熱中度風(fēng)險(xiǎn)（10-20%）的疾病及化療方案舉例?霍奇金淋巴瘤?ABVD?（阿霉素、博來(lái)霉素、長(zhǎng)春花堿、達(dá)卡巴嗪）42?StanfordV?(氮芥、阿霉素、長(zhǎng)春花堿、博來(lái)霉素、依托泊甙、潑尼松)43非霍奇金淋巴瘤?EPOCH（依托泊甙、潑尼松、長(zhǎng)春新堿、環(huán)磷酰胺、阿霉素）（AIDS相關(guān)NHL，Burkitt’s淋巴瘤，復(fù)發(fā)）44?EPOCH（依托泊甙、潑尼松、長(zhǎng)春新堿、環(huán)磷酰胺、阿霉素）+IT化療（AIDS相關(guān)NHL，彌漫大B細(xì)胞，復(fù)發(fā)）44?利妥昔單抗+HyperCVAD與甲氨喋呤+阿糖胞苷交替（CVAD模版）（環(huán)磷酰胺、長(zhǎng)春新堿、阿霉素、地塞米松）方案包括IT甲氨喋呤治療45?ACOD（改良CHOP-阿霉素、環(huán)磷酰胺、長(zhǎng)春新堿、潑尼松）46?GDP（吉西他濱、地塞米松、順鉑）（外周T細(xì)胞淋巴瘤，彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤，2線）47?GDP（吉西他濱、地塞米松、順鉑）+利妥昔單抗（彌漫大B細(xì)胞，2線）47?FM（氟達(dá)拉濱、米托蒽醌）48?CHOP+R（環(huán)磷酰胺、長(zhǎng)春新堿、阿霉素、潑尼松、利妥昔單抗）49，50非小細(xì)胞肺癌?順鉑/紫杉醇(輔助、晚期/轉(zhuǎn)移)51?順鉑/長(zhǎng)春瑞濱（輔助、晚期/轉(zhuǎn)移）52?順鉑/多西紫杉醇(輔助、晚期/轉(zhuǎn)移)51，53?順鉑/伊立替康(晚期/轉(zhuǎn)移)54?順鉑/依托泊甙（輔助、晚期/轉(zhuǎn)移）55?卡鉑/紫杉醇(輔助、晚期/轉(zhuǎn)移)54?多西紫杉醇(晚期/轉(zhuǎn)移)53卵巢癌?卡鉑/多西紫杉醇56小細(xì)胞肺癌?依托泊甙/卡鉑57睪丸癌?依托泊甙/順鉑58子宮癌?多西紫杉醇（子宮癌，晚期或轉(zhuǎn)移性）59有一篇回顧性綜述提出在有博來(lái)霉素組成的方案中應(yīng)用G-CSF可能增加肺毒性另：感染風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)（高危）除了ANC降低之外，合并下列因素將使發(fā)生感染的風(fēng)險(xiǎn)大大增加：1、住院病人；2、臨床合并癥嚴(yán)重；3、腫瘤未受控制而不斷進(jìn)展；4、肺炎（肺部感染）或其他嚴(yán)重感染；5、年齡>60歲；6、近期做過(guò)干細(xì)胞移植；7、肝腎功能異常；8、脫水或低血壓；9、肺氣腫或其他慢性肺病；第二次或后續(xù)化療前評(píng)估第二次或后續(xù)化療前對(duì)患者進(jìn)行評(píng)估中性粒細(xì)胞減少性發(fā)熱C

或劑量限制性中性粒細(xì)胞減少事件I先前應(yīng)用CSF先前未應(yīng)用CSF考慮降低劑量或改變化療方案考慮應(yīng)用CSF（見中性粒細(xì)胞減少性發(fā)熱危險(xiǎn)評(píng)估MGF-1）沒有中性粒細(xì)胞減少性發(fā)熱c或劑量限制性中性粒細(xì)胞減少事件I在后續(xù)的每個(gè)療程重復(fù)評(píng)估c中性粒細(xì)胞減少性發(fā)熱定義為：?jiǎn)未慰诒眢w溫≥38.3℃或≥38.0℃持續(xù)1h以上；中性粒細(xì)胞減少：中性粒細(xì)胞<500/mcl或中性粒細(xì)胞<1000/mcl，但預(yù)計(jì)在隨后的48小時(shí)后將下降至≤500/mcl。見NCCN癌癥相關(guān)感染的預(yù)防和治療指南。I劑量限制中性粒細(xì)胞減少事件指的是最低細(xì)胞計(jì)數(shù)或治療天數(shù)，可能影響化療的計(jì)劃劑量。二級(jí)預(yù)防MGF-2?

Sargramostim2(2B級(jí))?在臨床試驗(yàn)中的應(yīng)用劑量為250mcg/m2/day（根據(jù)研究所確定的體重限量選擇最接近的包裝瓶劑量）。?化療結(jié)束后24-72小時(shí)開始應(yīng)用，用至低點(diǎn)過(guò)后恢復(fù)。不推薦與化療同一天應(yīng)用生長(zhǎng)因子。?同時(shí)接受化療和放療的患者不推薦預(yù)防性應(yīng)用CSF。?皮下注射為三種藥物首選用藥途徑。?在中危和高?；颊咧袥]有數(shù)據(jù)支持選擇其他的劑量方案。?Filgrastim和pegfilgrastim的安全性數(shù)據(jù)相似。?對(duì)于標(biāo)準(zhǔn)劑量化療不常規(guī)推薦預(yù)防性應(yīng)用抗生素，見NCCN癌癥相關(guān)感染的預(yù)防和治療。Filgrastim

1?警示?過(guò)敏反應(yīng)?皮膚：皮疹，紅斑，顏面水腫?呼吸道：哮喘，呼吸困難?心血管：低血壓，心動(dòng)過(guò)速?脾臟破裂?成人呼吸窘迫綜合癥?突發(fā)鐮狀細(xì)胞病危象?不良反應(yīng)?骨髓性骨痛（>10%）?謹(jǐn)慎?皮膚血管炎Pegfilgrastim2?警示?脾臟破裂?成人呼吸窘迫綜合癥?過(guò)敏反應(yīng)?皮膚：皮疹，紅斑?呼吸道：過(guò)敏反應(yīng)?突發(fā)鐮狀細(xì)胞病危象?不良反應(yīng)?骨痛生長(zhǎng)因子毒性風(fēng)險(xiǎn)Sargramosti