nccn指南刺激因子version課件

粒缺性發(fā)熱與刺激因子的應用NCCN腫瘤臨床實踐指南白細胞生理1刺激因子的作用機理2粒缺性發(fā)熱和刺激因子作用3NCCN推薦的刺激因子應用4使用注意事項5白細胞的生理

粒細胞起源于造血干細胞，在高濃度集落刺激因子作用下粒系祖細胞進行分化，經(jīng)數(shù)次有絲分裂，依次發(fā)育為早幼粒、中幼粒、晚幼粒（喪失分裂能力）、桿狀核和分葉核粒細胞。一個原粒細胞經(jīng)過增殖發(fā)育，最終生成8～32個分葉核粒細胞。此過程髓中約需10d，成熟粒細胞進入血液后僅停留6～10h，然后逸出血管進入組織或腔內(nèi)。

粒細胞在組織中可行使防御功能1～2d，衰老的粒細胞主要在單核巨噬細胞系統(tǒng)破壞，其余從氣管、消化道、泌尿生殖道排出，同時，骨髓釋放新生的粒細胞補充周圍而保持白細胞數(shù)量相對恒定。正常情況下，每小時進行更新的粒細胞約有10%。

目前，根據(jù)粒細胞群發(fā)育階段，人為地分為分裂池、成熟池、貯備池、循環(huán)池和邊池等：

CSFs的生物學功能及藥理作用

CSFs是一種糖蛋白，它與細胞表面特殊的受體結(jié)合，刺激細胞增殖、促進分化及一些終末細胞功能活化；是造血系統(tǒng)中細胞成熟、分化的重要調(diào)控因子，對髓系細胞的發(fā)育和分化非常重要。

主要產(chǎn)生G-CSF的細胞是單核巨噬細胞、內(nèi)皮細胞、成纖維細胞；這些細胞受到抗原刺激如細菌感染可誘導產(chǎn)生G-CSF。G-CSF能特異地作用于粒細胞巨噬細胞的前體細胞，促進其增殖分化，不僅能增加中性粒細胞的數(shù)目，還作用于成熟的中性粒細胞，促進其從骨髓向外周釋放，增強其游走、吞噬及殺菌能力。

中性粒細胞減少性發(fā)熱NCCN對發(fā)熱的定義為:單次口表體溫≥38.3℃或≥38.0℃持續(xù)1h以上；（多數(shù)發(fā)熱由感染引起，但也可能由其他原因引起,如：藥物反應、腫瘤增殖、炎癥反應、輸血等，甚至還有一些原因不明的發(fā)熱。）中性粒細胞減少性發(fā)熱(FN)定義為：單次口表體溫≥38.3℃或≥38.0℃持續(xù)1h以上，同時中性粒細胞<500/mcl或中性粒細胞<1000/mcl，但預計在隨后的48小時后將下降至≤500/mcl。G-CSF的臨床評價結(jié)論：1、在filgrastim治療組，患者發(fā)生化療誘導中性粒細胞減少的持續(xù)時間和嚴重程度都顯著減輕，主要研究終點—FN的累積發(fā)生率在兩項試驗中都降低了約50%。與安慰劑組對照，filgrastim還顯著降低經(jīng)培養(yǎng)確診的感染發(fā)生率、FN相關(guān)靜脈抗生素應用和FN相關(guān)的住院。PettengellR,etal.Blood1992Sep15;80(6):1430-6預防NHL劑量限制性粒細胞減少癥隨機對照試驗（n=80）Filgrastim支持下VAPEC-B化療的各不良事件發(fā)生率結(jié)論：與單純接受VAPEC-B（長春新堿、阿霉素、潑尼松龍、足葉乙甙、環(huán)磷酰胺和博來霉素）化療的患者相比，在filgrastim支持下接受VAPEC-B的患者，治療時中性粒細胞減少癥和FN發(fā)生率都顯著降低。結(jié)論：充分的臨床證據(jù)表明，filgrastim能夠縮短粒細胞缺乏癥的持續(xù)時間，加速粒細胞數(shù)的恢復，從而降低合并感染發(fā)熱的危險。filgrastim在隨機試驗中發(fā)生FN時的應用參考文獻納入病人數(shù)縮短粒細胞減少癥的持續(xù)時間縮短發(fā)熱或FN的持續(xù)時間縮短住院時間Mayordomoetal.Maheretal.Larsonetal.Godwinetal.82216198211SNSSSSSNSNSNSNSSSS:filgrastim與對照試驗組有顯著差異NS:filgrastim與對照試驗組差異無統(tǒng)計學意義3.1.6治療已確診的中性粒細胞減少癥一項對來自多中心的資料進行的關(guān)于FN相關(guān)費用的單向敏感度統(tǒng)計分析，F(xiàn)N不同風險下比較有無預防應用filgrastim的總花費。LymanGH,KudererNM,DjulbegovicB.AmJMed2002;112:406–11.FN的初級預防（單向敏感度分析）FN發(fā)生風險度統(tǒng)計表明：當FN發(fā)生風險高于閾值0.22時，預防應用filgrastim可以降低住院總花費。3.1.7filgrastim臨床應用的經(jīng)濟效益WilliamRenwick,etal.Biodrugs2009;23(3):175-186.NHL患者中的研究NHL和ESBC研究早期發(fā)現(xiàn)化療劑量減低和化療延遲與NHL和早期乳腺癌（ESBC）等化療敏感癌癥患者生存率降低相關(guān)。Pettengell等發(fā)現(xiàn)應用filgrastim治療的NHL患者能夠比對照組患者接受更大劑量細胞毒藥物的化療。隨后在NHL和ESBC患者中進行的研究進一步證實密集的化療與長期生存有顯著的預后相關(guān)性。對于轉(zhuǎn)移性乳腺癌、轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌和小細胞肺癌等非治愈性的疾病患者，化療劑量減量和化療延遲也會造成治療效果的降低。3.2.1密集的化療與長期生存有顯著的預后相關(guān)性NCCN推薦的刺激因子應用目

錄評價，風險評估和預防性治療（MGF-1）第二次及后續(xù)化療前評估（MGF-2）CSF在中性粒細胞減少性發(fā)熱中治療性應用（MGF-3）化療方案和中性粒細胞減少性發(fā)熱危險舉例（MGF-A）發(fā)生中性粒細胞減少性發(fā)熱風險的患者因素（MGF-B）髓細胞生長因子在中性粒細胞減少性發(fā)熱的預防和治療以及維持計劃劑量化療的應用（MGF-C）生長因子毒性風險（MGF-D）臨床轉(zhuǎn)歸不良或發(fā)生感染相關(guān)并發(fā)癥的患者危險因素（MGF-E）首次化療前評估a中性粒細胞減少性發(fā)熱危險評估c成人實體瘤和非髓細胞惡性疾病患者化療后中性粒細胞減少性發(fā)熱危險評估b高e（>20%）中等（10-20%）低（<10%）中性粒細胞減少性發(fā)熱預防性應用CSFc,f,g化療治療目的治愈/輔助h延長生存/生活質(zhì)量控制癥狀/生活質(zhì)量CSF（G-CSF1級）iCSF（G-CSF1級）iCSFk考慮使用CSF考慮使用CSFk考慮使用CSFk不使用CSFj不使用CSF不使用CSFa:NCCN髓細胞生長因子指南參考成人患者的文獻制定。b:生長因子在骨髓增生異常綜合癥中應用，參見NCCN骨髓增生異常

綜合癥指南。生長因子在急性髓細胞白血病中應用，參見NCCN急

性髓細胞白血病指南。c:中性粒細胞減少性發(fā)熱定義為：單次口表體溫≥38.3℃或≥38.0℃持

續(xù)1h以上；中性粒細胞減少定義為：中性粒細胞<500/mcl或中性粒

細胞<1000/mcl，但預計在隨后的48小時后將下降至≤500/mcl。見

NCCN癌癥相關(guān)感染的預防和治療指南。d:在明確患者危險分類時需要對許多因素進行評估，這些因素包括化

療方案類型（見化療方案和中性粒細胞減少性發(fā)熱危險性舉例MGF-A）和患者危險因素（見患者發(fā)生中性粒細胞減少性發(fā)熱危險因素

MGF-B）。e:將患者視為高度危險的一項標準是在剛剛結(jié)束的一個療程中出現(xiàn)中

性粒細胞減少并發(fā)癥，在隨后化療中沒有計劃降低劑量強度。f:這個表格適用于實體瘤和非髓細胞惡性疾病首次化療中的預防。見

髓細胞生長因子對中性粒細胞減少性發(fā)熱預防和治療以及維持計劃治療劑量應用（MGF-C）。CSF=集落刺激因子疾病化療方案d?高劑量治療?劑量密集治療?標準劑量治療患者危險因素d治療目的（治愈性或姑息性）g:見生長因子毒性危險（MGF-D）。h:蒽環(huán)類和烷化劑劑量、放療照射劑量及照射與同時應用集落刺激

因子所導致的發(fā)生白血病和MDS風險輕度升高的模式關(guān)系尚不明

了。白血病和MDS的相關(guān)風險在流行病學研究中得到提示，但是

未在前瞻性隨機臨床試驗中觀察到。i:有1級證據(jù)表明G-CSF能降低中性粒細胞減少性發(fā)熱危險、住院時

間和治療過程中靜脈抗生素使用。有2A級證據(jù)表明G-CSF能夠減

少治療過程中感染相關(guān)死亡率（見詳細內(nèi)容討論）。j:僅在患者存在高風險發(fā)生中性粒細胞減少性發(fā)熱的嚴重醫(yī)療后果時考慮CSF應用。k:在這種情況下應用CSF是個困難的決定，同時需要醫(yī)師與患者進

行仔細的討論。如果患者的危險因素確定為危險性（10-20%），

CSF的應用是適宜的。但是如果風險僅僅由于化療方案本身，應

該考慮在療效相當?shù)那闆r下，選用骨髓抑制程度較輕的化療或減

低劑量的化療。MGF-1d:在明確患者危險分類時需要對許多因素進行評估：這些因素包括化療方案類型（見化療方案和中性粒細胞減少性發(fā)熱危險性舉例MGF-A）和患者危險因素（見患者發(fā)生中性粒細胞減少性發(fā)熱危險因素MGF-B）?；煼桨割愋椭行粤＜毎麥p少性發(fā)熱高度風險（>20%）的疾病及化療方案舉例?這份表并不全面，另外還有一些藥物/治療方案可能引起中性粒細胞發(fā)熱的高度風險?；煼桨冈谖ｋU評估中僅占一個因素，確切的風險包括：藥物、劑量和治療情況（如初治患者還是既往重度治療過的患者?注：在每個方案后羅列的參考文獻僅限于特殊研究人群、方法和中性粒細胞發(fā)熱臨床試驗中收集的數(shù)據(jù)。MGF-A多發(fā)性骨髓瘤?改良的HyperCVAD19骨髓增生異常綜合癥抗胸腺細胞球蛋白，兔/環(huán)孢素20地西他濱21卵巢癌?托泊替康22?紫杉醇23?多西紫杉醇肉瘤?MAID（美斯納、阿霉素、異環(huán)磷酰胺、達卡巴嗪）25?阿霉素26小細胞肺癌?托泊替康27睪丸癌?VeIP(長春花堿、異環(huán)磷酰胺、順鉑)28?VIP（依托泊甙、異環(huán)磷酰胺、順鉑）?BEP（博來霉素、依托泊甙、順鉑）?TIP（紫杉醇，異環(huán)磷酰胺、順鉑）29一般而言，劑量密集治療方案需要生長因子支持化療的應用。隱性原發(fā)性腺癌?吉西他濱、多西紫杉醇28乳腺癌?多西紫杉醇每21天一次29?表阿霉素（輔助性）30?表阿霉素+序貫環(huán)磷酰胺+甲氨喋呤+5-氟尿嘧啶（輔助性）30?

CMF經(jīng)典（環(huán)磷酰胺、甲氨喋呤、氟尿嘧啶）（輔助性）30?

AC（阿霉素、環(huán)磷酰胺）+序貫多西紫杉醇（輔助性）（僅taxane部分）31?

AC+序貫多西紫杉醇+曲妥珠單抗（輔助性的）32?

FEC（氟尿嘧啶、表阿霉素、環(huán)磷酰胺）+序貫多

西紫杉醇33?紫杉醇每21天一次（轉(zhuǎn)移性或復發(fā)性）34?長春花堿（轉(zhuǎn)移性的或復發(fā)性的）35宮頸癌?順鉑+托泊替康（復發(fā)或轉(zhuǎn)移性的）36?托泊替康（復發(fā)或轉(zhuǎn)移性的）37?伊立替康（復發(fā)或轉(zhuǎn)移性的）38結(jié)腸癌?

FOLFOX（氟尿嘧啶、四氫葉酸、奧沙利鉑）39食管癌?

伊立替康/順鉑40?表阿霉素/順鉑/5-氟尿嘧啶41?表阿霉素/順鉑/卡培他濱

41中性粒細胞減少性發(fā)熱中度風險（10-20%）的疾病及化療方案舉例?霍奇金淋巴瘤?ABVD?（阿霉素、博來霉素、長春花堿、達卡巴嗪）42?StanfordV?(氮芥、阿霉素、長春花堿、博來霉素、依托泊甙、潑尼松)43非霍奇金淋巴瘤?EPOCH（依托泊甙、潑尼松、長春新堿、環(huán)磷酰胺、阿霉素）（AIDS相關(guān)NHL，Burkitt’s淋巴瘤，復發(fā)）44?EPOCH（依托泊甙、潑尼松、長春新堿、環(huán)磷酰胺、阿霉素）+IT化療（AIDS相關(guān)NHL，彌漫大B細胞，復發(fā)）44?利妥昔單抗+HyperCVAD與甲氨喋呤+阿糖胞苷交替（CVAD模版）（環(huán)磷酰胺、長春新堿、阿霉素、地塞米松）方案包括IT甲氨喋呤治療45?ACOD（改良CHOP-阿霉素、環(huán)磷酰胺、長春新堿、潑尼松）46?GDP（吉西他濱、地塞米松、順鉑）（外周T細胞淋巴瘤，彌漫大B細胞淋巴瘤，2線）47?GDP（吉西他濱、地塞米松、順鉑）+利妥昔單抗（彌漫大B細胞，2線）47?FM（氟達拉濱、米托蒽醌）48?CHOP+R（環(huán)磷酰胺、長春新堿、阿霉素、潑尼松、利妥昔單抗）49，50非小細胞肺癌?順鉑/紫杉醇(輔助、晚期/轉(zhuǎn)移)51?順鉑/長春瑞濱（輔助、晚期/轉(zhuǎn)移）52?順鉑/多西紫杉醇(輔助、晚期/轉(zhuǎn)移)51，53?順鉑/伊立替康(晚期/轉(zhuǎn)移)54?順鉑/依托泊甙（輔助、晚期/轉(zhuǎn)移）55?卡鉑/紫杉醇(輔助、晚期/轉(zhuǎn)移)54?多西紫杉醇(晚期/轉(zhuǎn)移)53卵巢癌?卡鉑/多西紫杉醇56小細胞肺癌?依托泊甙/卡鉑57睪丸癌?依托泊甙/順鉑58子宮癌?多西紫杉醇（子宮癌，晚期或轉(zhuǎn)移性）59有一篇回顧性綜述提出在有博來霉素組成的方案中應用G-CSF可能增加肺毒性另：感染風險評價（高危）除了ANC降低之外，合并下列因素將使發(fā)生感染的風險大大增加：1、住院病人；2、臨床合并癥嚴重；3、腫瘤未受控制而不斷進展；4、肺炎（肺部感染）或其他嚴重感染；5、年齡>60歲；6、近期做過干細胞移植；7、肝腎功能異常；8、脫水或低血壓；9、肺氣腫或其他慢性肺病；第二次或后續(xù)化療前評估第二次或后續(xù)化療前對患者進行評估中性粒細胞減少性發(fā)熱C

或劑量限制性中性粒細胞減少事件I先前應用CSF先前未應用CSF考慮降低劑量或改變化療方案考慮應用CSF（見中性粒細胞減少性發(fā)熱危險評估MGF-1）沒有中性粒細胞減少性發(fā)熱c或劑量限制性中性粒細胞減少事件I在后續(xù)的每個療程重復評估c中性粒細胞減少性發(fā)熱定義為：單次口表體溫≥38.3℃或≥38.0℃持續(xù)1h以上；中性粒細胞減少：中性粒細胞<500/mcl或中性粒細胞<1000/mcl，但預計在隨后的48小時后將下降至≤500/mcl。見NCCN癌癥相關(guān)感染的預防和治療指南。I劑量限制中性粒細胞減少事件指的是最低細胞計數(shù)或治療天數(shù)，可能影響化療的計劃劑量。二級預防MGF-2?

Sargramostim2(2B級)?在臨床試驗中的應用劑量為250mcg/m2/day（根據(jù)研究所確定的體重限量選擇最接近的包裝瓶劑量）。?化療結(jié)束后24-72小時開始應用，用至低點過后恢復。不推薦與化療同一天應用生長因子。?同時接受化療和放療的患者不推薦預防性應用CSF。?皮下注射為三種藥物首選用藥途徑。?在中危和高?；颊咧袥]有數(shù)據(jù)支持選擇其他的劑量方案。?Filgrastim和pegfilgrastim的安全性數(shù)據(jù)相似。?對于標準劑量化療不常規(guī)推薦預防性應用抗生素，見NCCN癌癥相關(guān)感染的預防和治療。Filgrastim

1?警示?過敏反應?皮膚：皮疹，紅斑，顏面水腫?呼吸道：哮喘，呼吸困難?心血管：低血壓，心動過速?脾臟破裂?成人呼吸窘迫綜合癥?突發(fā)鐮狀細胞病危象?不良反應?骨髓性骨痛（>10%）?謹慎?皮膚血管炎Pegfilgrastim2?警示?脾臟破裂?成人呼吸窘迫綜合癥?過敏反應?皮膚：皮疹，紅斑?呼吸道：過敏反應?突發(fā)鐮狀細胞病危象?不良反應?骨痛生長因子毒性風險Sargramosti