抗病毒藥物課件

第五節(jié)抗病毒藥物

AntiviralAgents2.繁殖過(guò)程：病毒沒(méi)有自己的代謝系統(tǒng)，必須依靠宿主細(xì)胞進(jìn)行復(fù)制吸附穿入、脫殼mRNA轉(zhuǎn)錄、早期蛋白質(zhì)轉(zhuǎn)譯病毒DNA復(fù)制mRNA轉(zhuǎn)錄、晚期蛋白質(zhì)轉(zhuǎn)譯組裝子病毒、釋放某些病毒極易變異流感病毒變異圖（二）發(fā)展現(xiàn)狀因?yàn)椴《緵](méi)有完整的酶系統(tǒng)，無(wú)法獨(dú)立進(jìn)行繁殖，必須寄宿在宿主生活細(xì)胞內(nèi)，并且某些病毒又是極易變異的。因此理想的抗病毒藥物既能有效地干擾病毒的復(fù)制，又不影響正常細(xì)胞代謝，但是由于病毒宿主的相互作用的復(fù)雜性，因此大多數(shù)抗病毒藥物在發(fā)揮治療作用時(shí)對(duì)人體產(chǎn)生毒性或抗病毒的作用較低。這也是抗病毒藥物發(fā)展速度緩慢的重要原因。抗病毒藥物的發(fā)展遠(yuǎn)沒(méi)有抗細(xì)菌、抗寄生蟲(chóng)及抗真菌藥物的快，也就是說(shuō)目前還沒(méi)有真正能完全治愈病毒感染疾病的藥物隨著病毒分子生物學(xué)和病毒宿主細(xì)胞相互作用的深入研究，抗病毒藥將有新的發(fā)展，尤其是近幾年來(lái)SARS、禽流感、埃博拉的出現(xiàn)，使得全世界都在關(guān)注抗病毒藥物的研究。一、抑制病毒復(fù)制初始時(shí)期的藥物

1．金剛烷胺類(lèi)

是一種對(duì)稱(chēng)的三環(huán)狀胺可抑制病毒顆粒穿入宿主細(xì)胞也可以抑制病毒早期復(fù)制阻斷病毒的脫殼及核酸宿主細(xì)胞的侵入金剛烷乙胺鹽酸金剛烷胺AmantadineHydrochloride三環(huán)[3.3.1.13,7]癸烷-1-胺鹽酸鹽鹽酸金剛烷胺臨床應(yīng)用在48小時(shí)內(nèi)對(duì)由A型流感病毒引起的呼吸道感染疾病有效而對(duì)B型流感病毒引起的呼吸道感染則無(wú)效代謝口服吸收好可通過(guò)血腦屏障T1/215～20小時(shí)尚無(wú)Amantadine的代謝產(chǎn)物的報(bào)導(dǎo)

扎那米韋奧司他韋

DANAzanamiviroseltamivir

DANA與神經(jīng)氨酸酶的結(jié)合能力比唾液酸對(duì)神經(jīng)氨酸酶高約1000倍，但對(duì)流感病毒神經(jīng)氨酸酶的特異性很差，在流感病毒動(dòng)物模型中的研究效果也不理想。分子模型和計(jì)算機(jī)輔助設(shè)計(jì)得到，第一個(gè)上市藥物。

能特異性地抑制A、B型流感病毒神經(jīng)氨酸酶，但分子本身的極性很大。全碳六元環(huán)己烯羧酸的衍生物C-4用極性較小的氨基代替高極性的胍基C-6用烷氧基來(lái)代替甘油基二、干擾病毒核酸復(fù)制的藥物

正常細(xì)胞被病毒感染后，成為病毒繁殖的場(chǎng)所，病毒的基因組和蛋白在宿主細(xì)胞內(nèi)大量地合成，從而導(dǎo)致全身性疾病。因此干擾病毒的核酸復(fù)制就可以抑制病毒的繁殖，這類(lèi)藥物主要是通過(guò)選擇性地抑制病毒的轉(zhuǎn)錄酶或其他重要酶，如激酶、聚合酶，從而阻斷病毒特有的RNA和DNA的合成。干擾病毒核酸復(fù)制的藥物1.核苷類(lèi)（代謝拮抗的原理）2.非核苷類(lèi)（膦甲酸）嘧啶核苷類(lèi)嘌呤核苷類(lèi)（阿昔洛韋）（一）阿昔洛韋1.命名阿昔洛韋無(wú)環(huán)鳥(niǎo)苷Aciclovir化學(xué)名：9-（2-羥乙氧基甲基）鳥(niǎo)嘌呤2.結(jié)構(gòu)特點(diǎn)去氧鳥(niǎo)苷的合成類(lèi)似物；開(kāi)環(huán)核苷類(lèi)5.結(jié)構(gòu)改造缺點(diǎn)：水溶性差；口服吸收少；產(chǎn)生抗藥性改造：制備aciclovir的前藥地昔洛韋和伐昔洛韋。

地昔洛韋在水中溶解度比aciclovir大18倍，口服吸收好，毒副作用小，進(jìn)入體內(nèi)后被黃嘌呤氧化酶作用轉(zhuǎn)化為aciclovir。

伐昔洛韋是aciclovir的纈氨酸酯前藥，胃腸道吸收好，在體內(nèi)經(jīng)腸壁或肝臟代謝生成aciclovir，繼而轉(zhuǎn)化為三磷酸酯而產(chǎn)生作用，較aciclovir口服吸收生物利用度有所提高。臨床用于治療急性的局部帶狀皰疹。（一）阿昔洛韋（二）利巴韋林1.結(jié)構(gòu)與命名

利巴韋林

Ribavirin病毒唑三氮唑核苷1-D-呋喃核糖基-1H-1，2，4-三氮唑-3-羧酰胺2.作用機(jī)制體內(nèi)磷酸化——三磷酸酯利巴韋林可視為磷酸腺苷（AMP）和磷酸鳥(niǎo)苷（GMP）生物合成前體氨基咪唑酰氨核苷（AICAR）的類(lèi)似物。與鳥(niǎo)苷的空間結(jié)構(gòu)有很大的相似性，若將本品的酰胺基團(tuán)旋轉(zhuǎn)后和腺苷的空間結(jié)構(gòu)也有很大的相似性。因此易被細(xì)胞內(nèi)的嘌呤核苷激酶一磷酸化，繼之三磷酸化。能抑制病毒的聚合酶和mRNA。抑制免疫缺陷病毒（HIV）感染者出現(xiàn)艾滋病前期臨床癥狀主要內(nèi)容抗病毒藥的分類(lèi)