新藥上市前研究

臨床試驗(yàn)，通常是指用來比較不同的處理（藥品或治療方法）對(duì)某種疾病的療效的隨機(jī)雙盲對(duì)照試驗(yàn)。臨床試驗(yàn)有兩個(gè)基本特點(diǎn)：試驗(yàn)與觀察的對(duì)象是人—既有生物性又有心理與社會(huì)性，非常復(fù)雜；它是醫(yī)學(xué)實(shí)踐與科學(xué)實(shí)驗(yàn)的結(jié)合點(diǎn)—既要有可行性又要有科學(xué)性。在人體上做試驗(yàn)，又難免涉及倫理問題和法律問題。新藥臨床試驗(yàn)是指任何在人體上進(jìn)行的關(guān)于新藥效應(yīng)的一系列實(shí)驗(yàn)性研究，以證實(shí)或揭示試驗(yàn)用藥的作用、不良反應(yīng)及藥物的吸收、分布、代謝和排泄，目的是確定試驗(yàn)用藥的療效與安全性第1頁/共31頁第一頁，共32頁。國家藥品監(jiān)督管理局于1999年9月1日正式發(fā)布的《藥品臨床試驗(yàn)管理規(guī)范》。規(guī)范是根據(jù)我國的藥品管理法，參照國際慣例/規(guī)范GCP制定。發(fā)布之前，經(jīng)過試行階段，所以其中的有關(guān)規(guī)定，既符合國情，又有利于我國的醫(yī)藥工業(yè)與國際接軌。美國國立衛(wèi)生研究院每年花近億美元資助近千個(gè)臨床試驗(yàn)方面的項(xiàng)目，尤其是心血管病和惡性腫瘤的大規(guī)模多中心試驗(yàn)項(xiàng)目費(fèi)用數(shù)以百萬計(jì)。我國在這方面與發(fā)達(dá)國家相比尚有差距。為保障受試者的安全和利益，避免重復(fù)，保證質(zhì)量，臨床試驗(yàn)事先必須獲藥政管理部門的批準(zhǔn)。

第2頁/共31頁第二頁，共32頁。1、概念：為了觀察一種藥物或者其它的處理方法的效果，將病人隨機(jī)分為兩組，隨機(jī)給與這種藥物于其中一組，另一組使用安慰劑或者其它藥物作為對(duì)照，隨訪一段時(shí)間，分析對(duì)比兩組觀察對(duì)象的結(jié)果。2、應(yīng)用①藥物療效評(píng)價(jià)②藥物安全性評(píng)價(jià)臨床試驗(yàn)的概念和應(yīng)用第3頁/共31頁第三頁，共32頁。人群處理組非處理組有效有效無效無效將來隨機(jī)臨床實(shí)驗(yàn)示意圖第4頁/共31頁第四頁，共32頁。設(shè)計(jì)與實(shí)施病例選擇：研究對(duì)象可比；盡可能多的病例數(shù)量。如果為新藥，試驗(yàn)只限于24~40歲的男性。先應(yīng)制定標(biāo)準(zhǔn)：1、診斷標(biāo)準(zhǔn)2、納入標(biāo)準(zhǔn)3、排出標(biāo)準(zhǔn)第5頁/共31頁第五頁，共32頁。㈢臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)和實(shí)施1、確定臨床試驗(yàn)?zāi)康?、引導(dǎo)試驗(yàn)（預(yù)試驗(yàn)）為了預(yù)先獲得某些信息和找出為進(jìn)一步試驗(yàn)所必須的規(guī)律和運(yùn)作方法，在臨床研究的各期進(jìn)行。3、確定研究對(duì)象①病例：住院病例、門診病例注意病例的診斷標(biāo)準(zhǔn)、納入標(biāo)準(zhǔn)、排除標(biāo)準(zhǔn)和受試病人的環(huán)境。第6頁/共31頁第六頁，共32頁。隨機(jī)分配：隨機(jī)分配的目的是進(jìn)入處理組或?qū)φ战M機(jī)會(huì)均等，包括混雜因素的機(jī)會(huì)相等，增加了處理組和對(duì)照組的可比性，減少了主觀因素對(duì)實(shí)驗(yàn)的影響。①完全（單純）隨機(jī)分配②區(qū)組隨機(jī)分配③分層隨機(jī)分配④配對(duì)設(shè)計(jì)第7頁/共31頁第七頁，共32頁。對(duì)照：設(shè)立對(duì)照的目的是排除非處理作用對(duì)結(jié)果的影響。不設(shè)對(duì)照可能出現(xiàn)的問題。1、不能預(yù)知的結(jié)局2、向均數(shù)回歸3、霍桑效應(yīng)常用的對(duì)照方法：1、空白對(duì)照；2、安慰劑對(duì)照；3、有效對(duì)照；4、交叉對(duì)照；5、相互對(duì)照第8頁/共31頁第八頁，共32頁。②對(duì)照：1）設(shè)立對(duì)照的必要性：能排除向均數(shù)回歸現(xiàn)象和霍桑效應(yīng)及不能預(yù)知的結(jié)局對(duì)結(jié)果的影響。2）對(duì)照的類型空白對(duì)照：對(duì)照組不給任何治療措施用于：A、病情較輕，沒有危險(xiǎn)性，又沒有好的治療措施的疾?。籅、由于處理手段非常特殊，安慰劑盲法試驗(yàn)無法執(zhí)行，或者執(zhí)行起來極為困難；C、試驗(yàn)藥的不良反應(yīng)非常特殊，以致于使研究者處于盲態(tài)。第9頁/共31頁第九頁，共32頁。交叉對(duì)照（自身對(duì)照）：每一例病例既在實(shí)驗(yàn)組，以在對(duì)照組，此法可比性好，研究效率也可提高。要求第一階段的治療結(jié)果不會(huì)影響第二階段的治療。相互對(duì)照：幾組病人給以不同的措施，將其結(jié)果互相比較。劑量-反應(yīng)對(duì)照：將試驗(yàn)藥物設(shè)計(jì)成幾個(gè)劑量，而受試者隨機(jī)地分入一個(gè)劑量組中，(安慰劑對(duì)照為零劑量)，觀察結(jié)果。外部對(duì)照（歷史對(duì)照）：同種病人不治療、相同治療或不同治療的數(shù)據(jù)對(duì)照。③樣本大小第10頁/共31頁第十頁，共32頁。安慰劑對(duì)照：安慰劑其外觀（如劑型、大小、顏色、重量、氣味、口味）、給藥途徑、甚至病人的感覺均與試驗(yàn)藥物相同，但不含藥物的有效成份。目的在于消除由于心理因素所形成的偏倚，控制安慰劑作用；消除疾病自然進(jìn)展的影響，可以分離出由于試驗(yàn)藥物所引起的真正不良反應(yīng)。有效對(duì)照（陽性藥物對(duì)照）；給予對(duì)照組已經(jīng)證明有效的藥物，將試驗(yàn)藥物的療效與已知有效藥物療效進(jìn)行比較。第11頁/共31頁第十一頁，共32頁。5、盲法的應(yīng)用為了減少試驗(yàn)中的偏性，排除病人和研究人員的主觀因素和“安慰劑效應(yīng)”以便獲得可靠的試驗(yàn)數(shù)據(jù)?！霸O(shè)盲”是指試驗(yàn)藥和安慰劑（或陽性對(duì)照藥）均以密碼或代號(hào)表示，受試病人，研究人員、數(shù)據(jù)審查委員會(huì)，試驗(yàn)輔助人員，監(jiān)測人員及統(tǒng)計(jì)學(xué)家均屬于設(shè)盲對(duì)象。第12頁/共31頁第十二頁，共32頁。———————————————————

類型

病人研究人員數(shù)據(jù)接觸人員——————————————————————開放試驗(yàn)知道知道知道單盲法不知道知道知道雙盲法不知道不知道知道三盲法不知道不知道不知道——————————————————————

據(jù)統(tǒng)計(jì)在文獻(xiàn)報(bào)告72項(xiàng)精神藥品的臨床試驗(yàn)中，開放試驗(yàn)獲得的陽性率為83%，雙盲試驗(yàn)陽性率僅為25%第13頁/共31頁第十三頁，共32頁。6、結(jié)局變量的選擇①一級(jí)終點(diǎn)：有效率、治愈率、病死率、生存率、不良反應(yīng)率②二級(jí)終點(diǎn)（代用終點(diǎn)）：間接指標(biāo)（如血壓、血脂等）注意指標(biāo)客觀、可靠、特異第14頁/共31頁第十四頁，共32頁。㈣資料的分析和總結(jié)1、描述性分析2、兩組（或多組）結(jié)果的分析比較3、其它分析：劑量-反應(yīng)分析、壽命表分析分層分析多因素分析第15頁/共31頁第十五頁，共32頁。㈤應(yīng)注意的問題1、依從性2、醫(yī)德問題3、安慰劑效應(yīng)4、差別顯著性與臨床效果第16頁/共31頁第十六頁，共32頁。藥品的定義指用于預(yù)防、治療、診斷人的疾病，有目的地調(diào)節(jié)人的生理機(jī)能并規(guī)定有適應(yīng)證、用法和用量的物質(zhì)。

一、新藥的概念與分類第17頁/共31頁第十七頁，共32頁。新藥的定義①藥物學(xué)觀點(diǎn)：指化學(xué)結(jié)構(gòu)、藥物組成或藥理作用不同于現(xiàn)有的藥物。②藥政的要求：指我國未生產(chǎn)過的藥品。已生產(chǎn)過的藥品，凡增加新的適應(yīng)癥，改變給藥途徑和改變劑型的亦屬新藥范圍。中藥：根據(jù)中國傳統(tǒng)理論研制的藥物。西藥：根據(jù)現(xiàn)代理論研制的藥物。生物技術(shù)藥物：采用DNA重組技術(shù)或單克隆抗體技術(shù)或其它生物新技術(shù)研制的蛋白質(zhì)抗體或核酸類藥物。第18頁/共31頁第十八頁，共32頁。新藥的分類①一類：創(chuàng)新藥品②二類：國外已批準(zhǔn)生產(chǎn)，但未載入藥典的原料藥品及其制劑，天然藥物中提取的有效部位及其制劑。③三類：新的復(fù)方制劑的研究④四類：研究較成熟的藥品。如研制國外已載入藥典的藥物，或研究現(xiàn)有藥物劑型的改變，給藥途徑的改變等⑤五類：研究現(xiàn)有臨床用藥之新的適應(yīng)癥第19頁/共31頁第十九頁，共32頁。藥學(xué)研究臨床前評(píng)價(jià)藥理學(xué)毒理學(xué)藥效動(dòng)力學(xué)藥物代謝動(dòng)力學(xué)臨床評(píng)價(jià)臨床試驗(yàn)臨床驗(yàn)證Ⅰ期Ⅱ期Ⅲ期Ⅳ期Ⅴ期二新藥的評(píng)價(jià)的程序第20頁/共31頁第二十頁，共32頁。

美國新藥的研究程序———————————————————試驗(yàn)階段年數(shù)受試群體目的新藥通過率—————————————————————————臨床前3.5實(shí)驗(yàn)室和動(dòng)評(píng)價(jià)安全和10%

物研究生物學(xué)活性—————————————————————————

申報(bào)IND（試用新藥）—————————————————————————臨床試驗(yàn)Ⅰ120~80名健測定安全和70%

康志愿者劑量范圍臨床試驗(yàn)Ⅱ2100~300病人評(píng)價(jià)有效性及33%發(fā)現(xiàn)副作用第21頁/共31頁第二十一頁，共32頁。臨床試驗(yàn)Ⅲ31000~3000長期應(yīng)用，證27%

病人實(shí)藥效及監(jiān)測不良反應(yīng)—————————————————————————

申報(bào)NDA（申請注冊新藥）—————————————————————————FDA批準(zhǔn)2.5審批過程20%—————————————————————————上市后監(jiān)測(臨床試驗(yàn)Ⅳ)、大規(guī)模生產(chǎn)、分發(fā)推廣、宣傳教育—————————————————————————據(jù)統(tǒng)計(jì)：僅約1/8000~1/10000實(shí)驗(yàn)研究的藥可進(jìn)入市場，約1/40000新藥能成為實(shí)用價(jià)值的藥物；開發(fā)一種新藥平均需7~12年，平均費(fèi)用3~5億美元。第22頁/共31頁第二十二頁，共32頁。NewDrugDevelopmentTimelinePre-ClinicalTesting,Research&DevelopmentClinicalResearch&DevelopmentNDAReviewPost-Marketing

SurveillanceRange:

1-3years

Average:

18monthsInitial

SynthesisAnimal

TestingRange:2-10years

Average:5years

Range:2months-7yearsAverage:24monthsAdverseReactionReportingSurveys/

Sampling/

TestingInspectionsPhase1Phase2ShortTermLong-TermPhase330-DaySafetyReviewNDA

SubmittedNDA

ApprovedFDATimeIndustryTimeSource:FDA第23頁/共31頁第二十三頁，共32頁。㈠分類1、臨床試驗(yàn)(一、二、三類新藥)①Ⅰ期臨床試驗(yàn)：以健康志愿者(10~30人)進(jìn)行試驗(yàn)，初步的臨床藥理學(xué)和人體安全性評(píng)價(jià)試驗(yàn)，研究人體對(duì)受試藥的耐受程度，通過初步臨床藥學(xué)動(dòng)力學(xué)研究，認(rèn)識(shí)受試藥在人體吸收、分布、代謝和排泄的規(guī)律，為制定Ⅱ期臨床試驗(yàn)合理給藥方案提供科學(xué)依據(jù)。試驗(yàn)給藥劑量應(yīng)慎重設(shè)計(jì)，一般以預(yù)測劑量的1/10～1/5作為初始劑量，在初始與最大劑量之間需設(shè)計(jì)適當(dāng)?shù)膭┝考?jí)別，逐步遞增，一個(gè)受試對(duì)象只接受一個(gè)劑量的試驗(yàn)。三、臨床研究第24頁/共31頁第二十四頁，共32頁。ClinicaltestingonhumanbeingsPhaseI(healthyvolunteers)20-80subjectsGoalIdentifymostcommonadverseeffectsIdentifysafedosagerangeAbsorption,distribution,metabolization,excretion,durationinhumansFDA/InstitutionalReviewBoard(IRB)Involved第25頁/共31頁第二十五頁，共32頁。ClinicaltestingonhumanbeingsPhaseII100-300patientsGoalEstablishsafetyandefficacyofsubstanceinpatientswithdiseaseorconditionFDA/IRBinvolved第26頁/共31頁第二十六頁，共32頁。ClinicaltestingonhumanbeingsPhaseIII1,000-3,000patientvolunteersGoalEstablishsafetyandefficacyinalargerpatientpopulationFDA/IRBinvolved第27頁/共31頁第二十七頁，共32頁。②Ⅱ期臨床試驗(yàn)：以受試藥預(yù)期應(yīng)用的患病人群樣本為對(duì)象，經(jīng)對(duì)照性臨床試驗(yàn)確定受藥對(duì)其適應(yīng)癥的療效并選定合理的治療方案，同時(shí)對(duì)受試藥物的不良反應(yīng)及危險(xiǎn)性作出評(píng)價(jià)。第一階段：隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)對(duì)新藥的有效性及安全性作出初步評(píng)價(jià)。第二階段：擴(kuò)大的多中心臨床試驗(yàn)進(jìn)一步評(píng)價(jià)新藥的有效性和安全性。病例≥300例；對(duì)照應(yīng)符合統(tǒng)計(jì)學(xué)要求≥10