藥理學作用于血液及造血器官藥物課件

血液系統(tǒng)：凝血-----抗凝纖溶-----抗纖溶出血性疾病、血栓栓塞、血管內(nèi)凝血第1頁/共67頁第一頁，共68頁。出血——促凝血藥血栓——抗凝血藥貧血——抗貧血藥失血——血容量擴充藥第2頁/共67頁第二頁，共68頁。主要內(nèi)容：一、影響凝血過程的藥物

㈠促凝血藥：維生素K等㈡抗凝血藥二、抗貧血藥三、血容量擴充劑四、促進白細胞增生藥第3頁/共67頁第三頁，共68頁?？鼓?/p>

anticoagulants定義：指能通過干擾機體生理性凝血過程的某些環(huán)節(jié)而阻止血液凝固的藥物

分類：抗凝血過程藥：肝素、香豆素類抗血小板藥：阿司匹林等纖維蛋白溶解藥：鏈激酶、尿激酶等

第4頁/共67頁第四頁，共68頁。內(nèi)源性凝血途徑外源性凝血途徑

VIIaII凝血過程共同途徑HMWKXII組織因子IIIVII凝血酶原XIII纖維蛋白穩(wěn)定因子IIXIXIXXIIIaIIaXaIXaXIIaXIaXI第5頁/共67頁第五頁，共68頁?？鼓到y(tǒng)

抗凝血酶Ⅲ（ATⅢ）：主要由肝細胞合成，是絲氨酸蛋白酶的抑制劑，能與以絲氨酸為活性中心的凝血因子形成1:1復合物，從而使上述凝血因子失活，產(chǎn)生抗凝作用

蛋白質(zhì)C第6頁/共67頁第六頁，共68頁。肝素（heparin）豬腸粘膜和豬、牛肺臟提取粘多糖硫酸酯一、結(jié)構(gòu)特點：

1.帶大量負電荷

2.強酸性第7頁/共67頁第七頁，共68頁。體內(nèi)過程口服無效常注射給藥80％與血漿蛋白結(jié)合單核－巨噬細胞系統(tǒng)破壞不通過胸膜、腹膜、胎盤屏障、不經(jīng)乳汁分泌，也不透過透析膜第8頁/共67頁第八頁，共68頁。二、藥理作用

1.抗凝作用:

a.作用機制：依賴于抗凝血酶III（AT-III）第9頁/共67頁第九頁，共68頁。精氨酸反應中心賴氨酸肝素IIaIXaXaXIaXIIa絲氨酸活性中心肝素的藥理作用機制

AT-III第10頁/共67頁第十頁，共68頁。AT-IIIIXa/IIa肝素肝素AT-IIIXaLMWHAT-IIIXa肝素、LMWH和AT-III及凝血因子的作用第11頁/共67頁第十一頁，共68頁。b、抗凝作用特點1.體內(nèi)、體外均有強大抗凝作用2.可逆結(jié)合，反復利用3.口服無效：極性大，靜脈注射第12頁/共67頁第十二頁，共68頁。2.抑制血小板聚集3.抗動脈粥樣硬化

降脂：促進脂蛋白脂肪酶釋放水解乳糜微粒和VLDL

保護動脈內(nèi)皮作用

抗血管內(nèi)膜增生4.其他作用：抗補體、降低血液粘稠度、抗炎第13頁/共67頁第十三頁，共68頁。三、臨床應用1.血栓栓塞性疾?。悍乐窝ㄐ纬珊退ㄈ?，對已形成的血栓療效欠佳2.彌散性血管內(nèi)凝血（DIC），早期應用3.體外抗凝：心血管手術(shù)、心導管及血液透析等，防止血栓形成第14頁/共67頁第十四頁，共68頁。四、不良反應1.自發(fā)性出血：監(jiān)測凝血時間或PTT

搶救：緩慢靜脈注射硫酸魚精蛋白<50mg2.血小板減少癥：監(jiān)測血小板計數(shù)3.過敏反應4.早產(chǎn)及胎兒死亡5.骨質(zhì)疏松和骨折第15頁/共67頁第十五頁，共68頁。禁忌癥

具有出血素質(zhì)、血友病、潰瘍病、惡性高血壓、腦出血病史、近期外傷或手術(shù)注意：不能與堿性藥物合用不能與阿司匹林、雙嘧達莫合用

第16頁/共67頁第十六頁，共68頁。低分子量肝素（LMWH)與普通肝素相比，具有一下特點：1.選擇性抗凝血因子Xa的活性2.抗凝作用增強，較少受PF4抑制，不易誘導血小板減少癥3.生物利用度高，半衰期長4.所引起的出血并發(fā)癥少，一般無需監(jiān)測凝血酶時間，需監(jiān)測凝血因子Xa的活性第17頁/共67頁第十七頁，共68頁。常用制劑：

依諾肝素、替地肝素臨床應用

用于預防骨外科手術(shù)后深靜脈血栓形成、急性心肌梗死、不穩(wěn)定型心絞痛和血液透析、體外循環(huán)第18頁/共67頁第十八頁，共68頁。香豆素類（口服抗凝藥）一、抗凝作用特點1.體外無抗凝作用2.可口服，VitK拮抗劑3.緩慢、持久雙香豆素、華法林、醋硝香豆素第19頁/共67頁第十九頁，共68頁。二、抗凝作用機制

VitK拮抗劑，抑制VitK由環(huán)氧型向氫醌型轉(zhuǎn)化，阻礙VitK再利用，從而抑制肝臟合成凝血因子II、VII、IX、X（含Glu）活化，對已合成的凝血因子無抑制作用，起效慢第20頁/共67頁第二十頁，共68頁。KH2KOCO2,O2羧化酶香豆素類的作用機制COOHCH2CH2CHCOOHH2NCOOHCH2CH2CHH2NCOOH香豆素類GluHOOC環(huán)氧化物氫醌型II、VII、IX、X第21頁/共67頁第二十一頁，共68頁。三、體內(nèi)過程可口服，血漿蛋結(jié)合率90%～99%，可通過胎盤屏障，經(jīng)肝代謝，半衰期40～50小時維持2～5天第22頁/共67頁第二十二頁，共68頁。四、臨床應用1.防治血栓栓塞性疾病，防止血栓形成與發(fā)展2.預防術(shù)后深靜脈血栓形成3.心梗輔助藥多采用序貫療法，與抗血小板藥合用可減少術(shù)后靜脈血栓發(fā)生率第23頁/共67頁第二十三頁，共68頁。五、不良反應1.自發(fā)性出血

解救：輸新鮮血漿或全血靜脈注射VitK1(植物甲萘醌)對抗2.胎兒出血和畸胎生成3.皮膚壞死、過敏等第24頁/共67頁第二十四頁，共68頁。六、藥物相互作用A.增強抗凝作用的藥物－減量1.VitK缺乏：廣譜抗生素2.血漿蛋白結(jié)合率高藥和肝藥酶抑制藥：水合氯醛、羥基保泰松、甲磺丁脲、奎尼丁等，水楊酸鹽、甲硝唑、西咪替丁3.合用阿司匹林、水楊酸類等抗血小板藥物第25頁/共67頁第二十五頁，共68頁。B.減弱口服抗凝藥抗凝作用的藥物1.肝藥酶誘導劑：巴比妥類、利福平、灰黃霉素等2.增加凝血因子合成：VitK第26頁/共67頁第二十六頁，共68頁。(三)、體外抗凝藥

枸櫞酸鈉(sodiumcitrate)抗凝作用特點：1.與鈣絡合成難解離的絡合物,產(chǎn)生抗凝作用2.僅用于體外抗凝：主要用于貯存和輸血時的抗凝，是血庫保養(yǎng)液的主要成分之一每100ml全血中加入2.5%枸櫞酸鈉10ml，可使血液不凝固第27頁/共67頁第二十七頁，共68頁。第二節(jié)纖維蛋白溶解藥

fibrinolyticdrugs纖溶系統(tǒng):纖維蛋白溶解酶原(纖溶酶原)纖溶酶纖溶酶原的激活物或抑制物第28頁/共67頁第二十八頁，共68頁。纖維蛋白溶解藥

定義：能夠直接或間接激活纖溶酶原，溶解纖維蛋白，使已形成的血栓溶解，治療血栓性疾病的藥物（又稱溶栓藥）第29頁/共67頁第二十九頁，共68頁。鏈激酶(Streptokinase,SK)

丙組溶血性鏈球菌產(chǎn)生的蛋白質(zhì)（多采用靜脈給藥），現(xiàn)已用基因工程制備溶解血栓機制間接使纖溶酶原形成纖溶酶

+纖溶酶原構(gòu)型改變SK纖溶酶復合物纖維蛋白表面的纖溶酶原第30頁/共67頁第三十頁，共68頁。特點：1.選擇性差，呈現(xiàn)全身纖溶狀態(tài)2.血栓栓塞性疾病的治療：對各種原因引起的血管內(nèi)新形成的血栓均有溶解作用早期應用2～4h內(nèi)，24小時后無效3.對曾感染溶血性鏈球菌的患者，少量失活4.易引起自發(fā)性出血，用氨甲苯酸對抗第31頁/共67頁第三十一頁，共68頁。尿激酶urokinase,UK人腎細胞合成，尿中分離，無抗原性溶解血栓機制1.直接激活凝血塊表面纖溶酶原斷裂成纖溶酶，產(chǎn)生溶解血栓作用2.選擇性差，不具有抗原性第32頁/共67頁第三十二頁，共68頁。組織型纖溶酶原激活劑（t－PA）特點：1.選擇性作用于血栓中纖維蛋白，并激活于纖維蛋白結(jié)合的纖維蛋白溶酶原變?yōu)槔w溶酶，溶解血栓2.溶栓作用強，作用出現(xiàn)迅速，再灌注率高，出血副作用少第33頁/共67頁第三十三頁，共68頁。前尿激酶尿激酶組織型纖溶酶原激活物t-PA纖維蛋白纖溶酶原纖溶酶PIg+SK阿尼普酶

APSACPIg鏈激酶纖溶藥的作用選擇性強，作用迅速，再灌注率高第34頁/共67頁第三十四頁，共68頁。抗纖維蛋白溶解劑氨甲苯酸（P-aminomethylbenzoicacid,PAMBA）氨甲環(huán)酸（tranexamicacid,AMCHA）主要用于纖溶亢進所致出血第35頁/共67頁第三十五頁，共68頁。氨甲苯酸

(對羧基芐胺PAMBA)【藥理作用】纖維蛋白溶解抑制劑競爭性抑制纖溶酶原激活因子纖溶酶原不能轉(zhuǎn)為纖溶酶纖維蛋白降解止血第36頁/共67頁第三十六頁，共68頁?！緫谩?/p>

1主要用于纖維蛋白溶解癥所致的出血如產(chǎn)后出血,甲狀腺，前列腺,腎上腺，肝,胰,肺等手術(shù)所致的出血鏈激酶和尿激酶過量引起的出血2對癌癥出血，創(chuàng)傷出血及非纖維蛋白溶解引起的出血無效過量可致血栓,并能誘發(fā)心肌梗塞第37頁/共67頁第三十七頁，共68頁。第三節(jié)抗血小板藥定義：抑制血小板的黏附、聚集和釋放功能，防止血栓的形成，用于防治心臟或腦缺血性疾病、外周血管栓塞性疾病的藥物第38頁/共67頁第三十八頁，共68頁。根據(jù)作用機制分類:1.抑制血小板代謝藥物：阿司匹林2.干擾ADP介導的血小板活化藥:噻氯匹啶

3.凝血酶抑制藥水蛭素4.GPIIb/IIIa受體阻斷藥：阿昔單抗第39頁/共67頁第三十九頁，共68頁。抑制血小板代謝的藥物

阿司匹林（aspirin）一、作用機制

不可逆地抑制血小板環(huán)氧酶，減少TXA2的產(chǎn)生，阻止血小板的聚集和釋放，而對血管內(nèi)皮細胞的環(huán)氧酶作用弱

(血小板本身不能合成環(huán)氧酶)第40頁/共67頁第四十頁，共68頁。二、臨床應用1.預防血栓形成和栓塞性疾病50～75mg/d2.急性心梗、一過性腦缺血等三、不良反應消化性潰瘍及消化道出血第41頁/共67頁第四十一頁，共68頁。雙嘧達莫（潘生?。┮种屏姿岫ッ?，使cAMP增高激活血小板腺苷環(huán)化酶使cAMP濃度增高增強PGI2活性或促進PGI2生成但用作用弱，一般與口服抗凝血藥和用治療血栓栓塞性疾??；+華法林：防止心臟瓣膜置換術(shù)術(shù)后血栓形成第42頁/共67頁第四十二頁，共68頁。噻氯匹啶ticlopidine

不可逆地抑制抑制血小板聚集和黏附

合成強效抗血小板藥物主要用于預防中風、心梗及外周動脈血栓性疾病復發(fā)，療效優(yōu)于阿司匹林不良反應主要為胃腸道反應，腹瀉，最嚴重的是骨髓抑制，定期進行血常規(guī)檢查干擾ADP介導的血小板活化的藥物第43頁/共67頁第四十三頁，共68頁。第四節(jié)促凝血藥促進凝血因子活性的藥物：維生素K凝血因子制劑第44頁/共67頁第四十四頁，共68頁。維生素K

甲萘醌結(jié)構(gòu)及不同植基側(cè)鏈1.天然形式脂溶性VitK1、VitK2

（作用快，持續(xù)時間長，一般肌肉注射給藥）2.人工合成水溶性VitK3、VitK4：不需膽汁協(xié)助吸收;（可口服給藥）第45頁/共67頁第四十五頁，共68頁。

促凝血機制

作為羧化酶的輔酶參與凝血因子II、VII、IX、

X合成當VitK或環(huán)氧型維生素k受阻（香豆素類藥物作用）時，凝血因子的合成停留在無活性的前提狀態(tài)，導致凝血酶原時間延長，引起出血用于治療VitK缺乏引起的出血第46頁/共67頁第四十六頁，共68頁。KH2KOCO2,O2羧基化酶COOHCH2CH2CHCOOHH2NCOOHCH2CH2CHH2NCOOHGluHOOC環(huán)氧化物氫醌型II、VII、IX、X第47頁/共67頁第四十七頁，共68頁。

維生素K(vitaminK)【不良反應】1.一般不良反應

:面部潮紅,出汗,血壓下降及虛脫等肌肉注射2.胃腸道反應

3.溶血性貧血

:缺乏葡萄糖-6-磷酸脫氫酶的特異質(zhì)者也可誘發(fā)維生素K1不良反應最少維生素K3較多第48頁/共67頁第四十八頁，共68頁。第五節(jié)抗貧血藥貧血

循環(huán)血液中紅細胞數(shù)或血紅蛋白含量低于正常臨床常見病癥及治療藥物缺鐵性貧血鐵劑巨幼紅細胞性貧血葉酸和維生素B12再生障礙性貧血骨髓造血功能降低第49頁/共67頁第四十九頁，共68頁。鐵劑藥理作用

1.血紅蛋白、肌紅蛋白、血紅素酶、過氧化氫、金屬黃素蛋白酶的組分

2.鐵蛋白的形式構(gòu)成人體儲存鐵

15mg硫酸亞鐵枸櫞酸鐵銨右旋糖酐鐵第50頁/共67頁第五十頁，共68頁。吸收：十二指腸及空腸上段酸性環(huán)境促吸收，F(xiàn)e3+還原為Fe2+

體內(nèi)鐵的存儲影響吸收2.與轉(zhuǎn)鐵蛋白結(jié)合受體識別胞飲體內(nèi)過程第51頁/共67頁第五十一頁，共68頁。臨床應用各種原因造成的缺鐵性貧血：療效佳首選口服鐵劑：硫酸亞鐵，枸櫞酸鐵胺糖漿，一般癥狀及食欲迅速改善血液中網(wǎng)織紅細胞10～14天達到高峰，血紅蛋白4～8正常減半維持用藥2～3個月靜脈給藥：右旋糖酐鐵第52頁/共67頁第五十二頁，共68頁。不良反應1.胃腸道反應便秘+硫化氫2.急性鐵中毒：〉1g以上，即循環(huán)衰、休克和胃粘膜凝固性壞死急救措施磷酸鹽或碳酸鹽洗胃

去鐵胺灌胃或肌內(nèi)注射第53頁/共67頁第五十三頁，共68頁。葉酸folicacid水溶性B族維生素從食物中獲得，每日最低需要量50ug～100ug藥理作用四氫葉酸缺乏，DNA的合成障礙，細胞分裂與增殖巨幼紅細胞貧血第54頁/共67頁第五十四頁，共68頁。臨床應用巨幼紅細胞性貧血：營養(yǎng)性巨幼紅細胞性貧血葉酸為主+VB122.預防性給藥：妊娠3.慢性溶血性貧血：葉酸缺乏4.應用甲氨喋呤、甲氧芐啶后所致巨幼紅細胞性貧血：甲酰四氫葉酸鈣

第55頁/共67頁第五十五頁，共68頁。體內(nèi)過程1.在胃內(nèi)與內(nèi)因子結(jié)合，免受消化2.進入空腸由腸粘膜吸收3.與運鈷蛋白結(jié)合，運送到肝及其他組織第56頁/共67頁第五十六頁，共68頁。臨床應用1.巨幼紅細胞性貧血：2.惡性貧血內(nèi)因子缺乏VB12為主+葉酸3.神經(jīng)系統(tǒng)疾病、肝病的輔助治療第57頁/共67頁第五十七頁，共68頁。

第六節(jié)血容量擴充藥

右旋糖酐(dexran)

右旋糖酐70、、右旋糖酐40、右旋糖酐10藥理作用1、擴充血容量2、抑制血小板聚集3、滲透性利尿的作用第58頁/共67頁第五十八頁，共68頁。右旋糖酐40和右旋糖酐70作用比較1.前者改善微循環(huán)作用強、后者擴充血容量作用強，可維持12h2.前者可使已聚集的RBC和血小板解聚，從而降低血液黏稠度，并抑制凝血因子

II的激活，防止血栓形成，改善微循環(huán)3.前者有滲透性利尿的作用第59頁/共67頁第五十九頁，共68頁。臨床應用1、主要用于抗休克。中分子右旋糖酐擴血容量作用較持久，主要用于血容量不足性休克2、亦可用于血栓栓塞性疾病

3、防治急性腎功衰竭低第60頁/共67頁第六十頁，共68頁。肝素引起自發(fā)性出血用————解救香豆素類引起自發(fā)性出血用————解救溶栓藥引起出血用————解救由甲氨蝶啶引起的巨幼紅細胞性貧血需補充————治療問題第61頁/共67頁第六十一頁，共68頁。要點回顧1.治療血栓性疾病藥物分類2.常用抗凝血藥的特點3常用治療貧血藥有哪些？第62頁/共67頁第六十二頁，共68頁。練習題